專利名稱：含氮苯氧茚酮類衍生物及制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬化合物結構改造，主要涉及苯氧茚酮類衍生物及制備方法和在制備抑制膽堿酯酶活性藥物中的應用。
背景技術：
早老性癡呆(Alzheimer’s disease，AD)作為一種神經(jīng)退行性疾病，已經(jīng)成為當今社會中嚴重威脅老年人健康的重大疾病之一，因此AD治療藥物的研究也是目前新藥研究的熱點之一。
目前，乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)在治療AD的臨床用藥中療效最為確切、應用范圍最廣，此類藥物已上市的有他克林(Tacrine)、多奈哌齊(Donepezil)、加蘭他敏(Galanthamine)、利伐司替明(Rivastigmine)和石杉堿甲(Huprine)等，而且尚有幾十種藥物處于臨床前或正在作臨床研究。
中國專利《苯氧基茚酮類化合物及其制備方法和用途》，申請?zhí)?00410016180.9，描述了該類化合物的基本合成方法，并且對得到的化合物進行了初步的藥理學試驗，結果表明該類化合物都具有明顯的抑制乙酰膽堿酯酶活性，是有前景的乙酰膽堿酯酶抑制劑，為AD治療藥物的研究提供了新的思路。

發(fā)明內容
在上述中國專利《苯氧基茚酮類化合物及其制備方法和用途》的基礎上，本專利對其中的取代雜環(huán)進行進一步結構優(yōu)化，分別用吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺等替代原先的飽和雜環(huán)胺，并對合成的化合物進行抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶(BChE)活性測試，結果顯示，與原先的苯氧茚酮類化合物相比，經(jīng)過改造后的苯氧茚酮類衍生物不僅抑制AChE活性明顯強于前者，多個化合物IC50達到0.1μmol/L，而且對AChE具有優(yōu)良的選擇性，IC50BChE:IC50AChE都在1000以上，因此可以顯著減少該類化合物的外周毒副作用，使它更適合于臨床研究。
本發(fā)明目的是改造苯氧基茚酮類化合物，通過結構優(yōu)化，得到活性更佳，毒副作用更低的侯選化合物，為該類化合物進入臨床研究提供物質基礎，為早老性癡呆的治療藥物研究提供物質條件。
本發(fā)明提供的含氮苯氧茚酮類衍生物具有如下結構通式 上述目標化合物V可通過以下步驟制得 上面反應式是用于制備化合物Va的反應式。其中化合物II(2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮)可按中國專利申請?zhí)?00410016180.9公開的方法由5，6-二甲氧基-1-茚酮(I)獲得；化合物III(間羥基苯甲醛或對羥基苯甲醛)可直接購買，化合物IVa[間(或對)胺甲基苯酚]可按文獻方法(Dino Nisato，US4514408)制得。
根據(jù)上述反應式，化合物III先與吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺等在質子性溶劑中縮合生成相應的亞胺，然后用金屬氫化物還原制得化合物VIa，質子性溶劑主要選用甲醇、乙醇、異丙醇等；金屬氫化物還原劑主要選用硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅等。反應溫度可以在0-30℃之間進行，通常在室溫下進行。得到產(chǎn)品通過重結晶可得純品。最后，在惰性溶劑中，堿的存在下，化合物IVa與化合物II反應生成目標化合物Va，所用的惰性溶劑主要選用四氫呋喃(THF)、乙醚、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六環(huán)、二氯甲烷、二甲亞砜(DMSO)等，所用的堿包括有機堿和無機堿，有機堿主要選用吡啶、三乙胺、哌啶等，無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等。反應通常在40-100℃之間進行。所得目標化合物Va經(jīng)過柱層析可得純產(chǎn)物。
上面反應式為制備目標化合物Vb的反應式，化合物VIb[3-(1-氯乙基)苯甲醚或4-(1-氯乙基)苯甲醚]可根據(jù)文獻方法(Helmut Schonenberger，US4094994)制得。根據(jù)反應式所示，在惰性溶劑中，在堿的存在下，化合物VIb與吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺等反應生成相應的中間體VIIb，所用的惰性溶劑主要選用苯、甲苯、THF、乙醚、乙腈、DMF、二氧六環(huán)、二氯甲烷、DMSO等，所用的堿可以為有機堿，如吡啶、三乙胺、哌啶等，反應溫度可以在40-100℃之間，通常在70-80℃之間。所得產(chǎn)物經(jīng)重結晶可得純品。然后中間體VIIb脫去甲基制得化合物IVb，脫甲基試劑可以是40％氫溴酸、濃鹽酸、三溴化硼、吡啶鹽酸鹽等。反應溫度在40-180℃之間，通常在100℃。得到產(chǎn)品通過重結晶可得純品。最后，所得的IVb在惰性溶劑中，在堿的存在下與中間體II反應生成目標化合物Vb，所用的惰性溶劑為THF、乙醚、乙腈、DMF、二氧六環(huán)、二氯甲烷、DMSO等，所用的堿可以是有機堿如吡啶、三乙胺、哌啶等，無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等。反應溫度可以在40-100℃之間，通常在60-80℃進行。所得產(chǎn)物經(jīng)過柱層析可得純產(chǎn)物。
具體實施例方式
下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
實施例13-二甲基胺甲基-苯酚2.44g(0.02mol)3-羥基苯甲醛溶于20ml甲醇中，在冰浴下滴加2.65ml(0.04mol)二甲胺和5ml甲醇的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應30分鐘；然后在1小時內分批次加入0.53g KBH4，加完后繼續(xù)反應1小時。冰浴冷卻，用2N鹽酸調節(jié)pH至2，回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，用乙醇-水重結晶，得到白色顆粒狀結晶1.98g，收率65.6％，熔點104-106℃。
實施例23-二乙基胺甲基-苯酚2.44g(0.02mol)3-羥基苯甲醛溶于20ml乙醇中，在冰浴下滴加4.13ml(0.04mol)二乙胺和5ml乙醇的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應30分鐘；然后在1小時內分批次加入0.53g KBH4，加完后繼續(xù)反應1小時。冰浴冷卻，用2N鹽酸調節(jié)pH至2，回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，柱層析后得到油狀物2.91g，收率81.3％。
實施例33-吡咯烷-1-基甲基-苯酚2.44g(0.02mol)3-羥基苯甲醛溶于20ml甲醇中，在冰浴下滴加3.33ml(0.04mol)吡咯烷和5ml甲醇的混合溶液，滴加完畢后繼續(xù)室溫反應30分鐘；然后在1小時內分批次加入0.53g KBH4，加完后繼續(xù)反應1小時。冰浴冷卻，用2N鹽酸調節(jié)pH至2，回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，用乙醇-水重結晶，得到白色顆粒狀結晶2.72g，收率76.9％，熔點101-103℃。
實施例44-二甲基胺甲基-苯酚操作過程同實施例1，只是用4-羥基苯甲醛代替3-羥基苯甲醛，得到白色結晶。熔點105-107℃。
實施例54-二乙胺基甲基-苯酚操作過程同實施例2，只是用4-羥基苯甲醛代替3-羥基苯甲醛，得到白色結晶。熔點93-94℃。
實施例64-吡咯烷-1-基甲基-苯酚操作過程同實施例3，只是用4-羥基苯甲醛代替3-羥基苯甲醛，得到白色結晶。熔點111-112℃。
實施例72-(3-二甲基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-1)將0.76g(50mmol)3-二甲基胺甲基-苯酚、10ml乙腈和0.83g(60mmol)無水碳酸鉀放入干燥反應瓶中，升溫至回流，2小時內分批次加入1.62g(60mmol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后繼續(xù)反回流3小時。減壓回收溶劑，殘留物中加入20ml 2N鹽酸和15ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，得到粗品，再經(jīng)硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶5∶1，得白色固體0.78g，收率45.7％，熔點96-98℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.24-7.28(m，2H)，7.05(s，1H)，6.95-6.97(dd，2H)，6.86(s，1H)，5.06-5.08(m，1H)，3.98(s，3H)，3.93(s，3H)，3.61-3.67(dd，1H)，3.43(m，2H)，3.03-3.09(dd，1H)，2.26(s，6H).
實施例82-(3-二乙基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-2)將0.90g(50mmol)3-二乙基胺甲基-苯酚、5ml DMF和0.25g(60mmol)氫化鈉(60％)放入干燥反應瓶中，室溫攪拌1小時，然后在2小時內分批次加入1.62g(60mmol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升溫至60℃繼續(xù)反應3小時。減壓回收溶劑，殘留物用少量冰水破壞，然后加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶5∶1，得到目標化合物1.15g，收率62.5％，熔點98-100℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.23-7.28(m，2H)，7.12(s，1H)，6.92-6.99(m，2H)，6.87(s，1H)，5.06-5.09(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99(s，3H)，3.62-3.68(dd，1H)，3.59(s，2H)，3.05-3.10(dd，1H)，2.54-2.59(q，4H)，1.05-1.09(t，6H).
實施例92-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-3)將0.88g(50mmol)3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚、20ml二氯甲烷、5mg四丁基溴化銨和0.24g(60mmol) 氫氧化鈉放入干燥反應瓶中，室溫下攪拌，2小時內分批次加入1.62g(0.012mol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升溫至40℃，繼續(xù)反應2小時。減壓回收溶劑，殘留物中加入20ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，剩余物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝25∶10∶1.5，得白色固體1.07g，收率58.5％，熔點99-101℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.28(m，2H)，7.10(s，1H)，6.95-7.00(dd，2H)，6.88(s，1H)，5.07-5.10(m，1H)，3.95(s，3H)，4.00(s，3H)，3.62-3.68(m，3H)，3.05-3.11(dd，1H)，2.56(s，4H)，1.81(s，4H).
實施例102-(4-二甲基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-4)將0.76g(50mmol)4-二甲基胺甲基-苯酚、5ml DMSO和0.25g(60mmol)氫化鈉(60％)放入干燥反應瓶中，室溫攪拌1小時，然后在2小時內分批次加入1.62g(60mmol)2-溴-5，6-二甲氧基-1-茚酮，加完后升溫至80℃繼續(xù)反應3小時。減壓回收溶劑，殘留物用少量冰水破壞，然后加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯20ml×3提取，合并有機層，飽和氯化鈉洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝25∶10∶1.5，得到白色結晶1.16g，收率68.3％。熔點112-114℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.24-7.27(m，3H)，6.99-7.01(d，2H)，6.85(s，1H)，5.01-5.04(m，1H)，3.91(s，3H)，3.98(s，3H)，3.58-3.64(dd，1H)，3.44(s，1H)，3.04-3.09(dd，1H)，2.22(s，6H).
實施例112-(4-二乙基胺甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-5)操作過程同實施例8，只是用4-二乙胺基甲基-苯酚代替3-二乙胺基甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點123-124℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.29(m，3H)，6.99-7.01(d，2H)，6.86(s，1H)，5.01-5.04(m，1H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，3.56-3.64(m，3H)，3.05-3.10(dd，1H)，2.53(q，4H)，1.05-1.09(t，6H).
實施例122-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Va-6)操作過程同實施例10，只是用4-吡咯烷-1-基甲基-苯酚代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點116-118℃。
1HNMR(δ，CDCl3)δ 7.28-7.30(d，2H)，6.98-7.00(d，2H)，6.85(s，1H)，5.00-5.02(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57-3.68(m，3H)，3.02-3.07(dd，1H)，2.59(s，4H)，1.81(s，4H).
實施例133-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚將3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、2.0ml(0.03mol)二甲胺、10ml乙腈、2.5ml三乙胺加入干燥反應瓶中，室溫反應3小時。減壓回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到中間產(chǎn)物2.62g油狀物。將該產(chǎn)物和26ml 45％HBr混合，升溫至回流，反應5小時，冷卻至室溫，加入20ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；用濃氨水調節(jié)水層pH至10，乙酸乙酯30ml×3提取，有機層用飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，乙醇-水重結晶得到白色顆粒狀結晶1.61g，收率48.7％，熔點92-93℃。
實施例143-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚將3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、3.1ml(0.03mol)二乙胺、20ml THF、3.5ml吡啶加入干燥反應瓶中，升溫至回流，反應4小時。減壓回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯40ml×3提取，合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到中間產(chǎn)物，2.86g油狀物；然后將此產(chǎn)物與29ml 45％HBr混合，升溫至回流，反應5小時，冷卻，加入乙酸乙酯20ml×2，分去有機層，水層用濃氨水調節(jié)pH至10后，乙酸乙酯30ml×3提取，有機層用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到粗品，丙酮重結晶得到白色結晶1.64g，收率42.5％，熔點73-75℃。
實施例153-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚的制備將3.41g(0.02mol)3-(1-氯乙基)苯甲醚、2.5ml(0.03mol)吡咯烷、20ml二氧六環(huán)和2.5ml三乙胺加入干燥反應瓶中，升溫至回流，反應4小時。減壓回收溶劑，殘留物中加入30ml 2N鹽酸和20ml乙酸乙酯，分出有機層，棄去；水層用濃氨水調節(jié)pH至10，乙酸乙酯40ml×3提取，合并有機層，飽和NaCl洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到中間產(chǎn)物，2.76g油狀物；然后將此產(chǎn)物與28ml 45％HBr混合，升溫至回流，反應5小時，冷卻，加入乙酸乙酯20ml×2，分去有機層，水層用濃氨水調節(jié)pH至10后，乙酸乙酯30ml×3提取，有機層用飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，回收溶劑得到1.91g無色油狀物，收率50.2％。
實施例164-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚操作過程同實施例13，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚，得到白色結晶。熔點106-108℃。
實施例174-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚操作過程同實施例14，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚。得到無色油狀物。
實施例184-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚操作過程同實施例15，只是用4-(1-氯乙基)苯甲醚代替3-(1-氯乙基)苯甲醚。得到白色結晶。，熔點95-97℃。
實施例192-[3-(1-二甲基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-1)操作過程同實施例7，只是用3-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚代替3-二甲基胺甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點92-94℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.22-7.26(m，2H)，7.02(s，1H)，6.91-6.94(m，2H)，6.85(s，1H)，5.04-5.07(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59-3.65(dd，1H)，3.21-3.24(m，1H)，3.03-3.08(dd，1H)，2.20(s，6H)，1.34-1.37(m，3H).
實施例202-[3-(1-二乙基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-2)操作過程同實施例8，只是用3-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚代替3-二乙基胺甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點94-96℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.21-7.26(m，2H)，7.10(s，1H)，6.98-7.00(d，1H)，6.88-6.91(dd，1H)，6.86(s，1H)，5.04-5.07(dd，1H)，3.98(s，3H)，3.92(s，3H)，3.74-3.79(m，1H)，3.59-3.65(dd，1H)，3.04-3.09(dd，1H)，2.47-2.60(m，4H)，1.31-1.33(m，3H)，0.97-1.01(t，6H).
實施例212-[3-(1-吡咯烷-1基-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-3)操作過程同實施例9，只是用3-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點105-107℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.20-7.26(m，2H)，7.06(s，1H)，6.96-6.98(d，1H)，6.89-6.91(dd，1H)，6.85(s，1H)，5.04-5.07(m，1H)，3.97(s，3H)，3.92(s，3H)，3.59-3.65(m，1H)，3.15-3.18(m，1H)，3.04-3.07(dd，1H)，2.54-2.55(m，2H)，2.38-2.40(m，2H)，1.75(m，4H)，1.37-1.40(m，3H).
實施例222-[4-(1-二甲基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-4)操作過程同實施例7，只是用4-(1-二甲基胺-乙基)-苯酚代替3-二甲基胺甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點107-109℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.28(m，3H)，7.01-7.03(d，2H)，6.88(s，1H)，5.03-5.06(dd，1H)，4.00(s，3H)，3.95(s，3H)，3.60-3.66(dd，1H)，3.31-3.33(m，1H)，3.08-3.13(dd，1H)，2.23(s，6H)，1.40(d，3H).
實施例232-[4-(1-二乙基胺-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-5)操作過程同實施例8，只是用4-(1-二乙基胺-乙基)-苯酚代替3-二乙基胺甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點100-102℃。
1HNMR(δ，CDCl3)7.25-7.32(m，3H)，6.98-7.01(d，2H)，6.86(s，1H)，5.01-5.04(m，1H)，3.93(s，3H)，3.98(s，3H)，3.58-3.64(dd，1H)，3.30-3.32(m，1H)，3.06-3.11(dd，1H)，2.52-2.65(m，4H)，1.37-1.39(d，3H)，1.01-1.04(t，6H).
實施例242-[4-(1-吡咯烷-1基-乙基)-苯氧基]-5，6-二甲氧基-1-茚酮(Vb-6)操作過程同實施例9，只是用4-(1-吡咯烷-1-基-乙基)-苯酚代替3-吡咯烷-1-基甲基-苯酚，得到白色結晶，熔點106-108℃。
1HNMR(δ，CDCl3)δ7.24-7.27(d，2H)，6.97-6.99(d，2H)，6.85(s，1H)，5.00-5.02(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.91(s，3H)，3.57-3.63(m，3H)，3.16-3.17(m，1H)，3.04-3.09(dd，1H)，2.53-2.56(m，2H)，2.35-2.37(m，2H)，1.74-1.77(m，4H)，1.38-1.40(m，3H).
實施例25藥理活性試驗體外抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性的測定乙酰膽堿酯酶酶源采用小鼠皮層，丁酰膽堿酯酶酶源采用大鼠血清，以石杉堿甲為陽性對照。實驗方法采用Ellman方法(Ellman，G.L.Courtney，K.D.Andres，V.Featherstone，R.M.A new and rapid colormetric determination ofacetylcholinesterase activity.Biochem Pharmacol.1961，7，88-95.)結果參見表1。
表1 苯氧茚酮類化合物的抑制膽堿酯酶活性數(shù)據(jù)

<p>表1，續(xù)

權利要求
1.含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是經(jīng)過結構改造的含氮苯氧基茚酮類衍生物V結構通式為
2.根據(jù)權利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當R3＝H，芐基碳在氧原子的間位取代時，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
3.根據(jù)權利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當R3＝H，芐基碳在氧原子的對位取代時，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
4.根據(jù)權利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當R3＝CH3，芐基碳在氧原子的間位取代時，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
5.根據(jù)權利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是當R3＝CH3，芐基碳在氧原子的對位取代時，N(R1R2)為二甲胺基，二乙胺基，吡咯烷基和甲乙胺基。
6.根據(jù)權利要求1所述的含氮苯氧茚酮類衍生物的制備方法，其特征是(1)化合物I(5，6-二甲氧基-1-茚酮)進行溴代反應制得化合物II(2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮)；(2)化合物IIIa(間羥基苯甲醛或對羥基苯甲醛)與吡咯烷、二甲基胺、二乙基胺、甲基乙基胺在質子性溶劑中發(fā)生縮合反應，然后用金屬氫化物還原制得中間體IVa；(3)化合物VIb[3-(1-氯乙基)苯甲醚或4-(1-氯乙基)苯甲醚]在堿的存在下與與二甲胺、二乙胺、吡咯烷、甲基乙基胺發(fā)生取代反應，得到中間體VIIb，然后在酸性條件下脫去甲基，得到相應的中間體IVb；(4)在堿性試劑的作用下，將中間體IVa和IVb分別與化合物II(2-溴代-5，6-二甲氧基-1-茚酮)反應制得含氮苯氧茚酮類目標化合物Va和Vb。
7.根據(jù)權利要求1-6所述任一含氮苯氧茚酮類衍生物，在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
8.根據(jù)權利要求1-6所述任一含氮苯氧茚酮類衍生物，其特征是其生理可接受的鹽在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供含氮苯氧茚酮類衍生物，是對苯氧茚酮類化合物進行結構優(yōu)化，優(yōu)化后的苯氧茚酮類衍生物經(jīng)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性測試表明，不僅抑制乙酰膽堿酯酶活性明顯增強，而且對乙酰膽堿酯酶具有優(yōu)良的選擇性，更加適合于早老性癡呆疾病治療，本發(fā)明提供含氮苯氧茚酮類衍生物及其生理可接受的鹽可在制備治療早老性癡呆疾病藥物中的應用。本發(fā)明提供的含氮苯氧基茚酮類化合物具有如上結構通式。
文檔編號A61P25/00GK1680279SQ20051004927
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月28日 優(yōu)先權日2005年1月28日
發(fā)明者盛榮, 胡永洲, 李靜雅, 林肖 申請人:浙江大學, 國家新藥篩選中心