專利名稱：乙酰胺的制作方法
技術領域：
本發明涉及式I的新的乙酰胺及其生理可接受的鹽 其中Q是is R1-CB(CH2z)-NA-， 或 R是H、A或Ar，X和Y各自獨立地是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—O—、-CH2—NH—或—CH2—NA—，R1是A或Ar，A是具有1—6個碳原子的烷基，B是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—、—N—COA—、—N—COOA—或一個鍵，C是3—5個碳原子的稠環，其中一個碳原子可以任意地被S、N或O置換，并且可以被F、Cl、Br、I、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NH—COA、NA—COA或NH—CONH2一次或兩次取代，Z是1—吡咯烷基或3—羥基—1—吡咯烷基，Ar是未取代的或者被A、OA或Hal一次或兩次取代的苯基，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是1或2。
DE—A—4215213中公開了相似的化合物。
本發明的目的是發現具有有價值性質的新化合物，特別是那些可用于制備藥物的化合物。
已經發現式I化合物及其生理相容鹽具有有價值的藥學性質。它們具有止痛作用，特別是抗炎癥引起的痛覺過敏。因此，該化合物在小鼠和大鼠的蠕動試驗中是有效的(參見Siegmund等人的方法，Proc.Soc.Exp.Biol.95，(1957)，729—731)。在小鼠和大鼠尾拍打試驗(參見d’Amour和Smith的J.Pharmacol.Exp.Ther.72，(1941)，74—79)和熱板試驗(參見Schmauss和Yaksh的J.Phar-macol.Exp.Ther.228，(1984)，1—12以及其中引用的參考文獻)中也證實了這種止痛作用。在角叉菜膠引起的痛覺過敏大鼠模型中尤其觀察到有效的作用(參見Bartoszyk和Wild的NeuroscienceLetters101(1989)95)。在這些試驗中，這些化合物很少或沒有引起藥物依賴性。此外，通過常用于此的方法也證明了抗炎、止喘、利尿、抗驚厥、神經保護和/或鎮咳作用。這些化合物對于對卡巴受體的結合行為顯示了高度親和性，并且可以用作L—DOPA拮抗劑。此外，它們還適用于防止和治療腦水腫以及中樞神經系統供應缺乏、特別是缺氧，以及治療局部缺血。
因此該化合物可用作人用藥或獸用藥的藥物活性成分。它們還適于用作制備其他具有有價值性質的化合的的中間體。
本發明涉及式I化合物及基鹽。
A是1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，特別是甲基或乙基，也可以是丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。因此，基團OA優選甲氧基或乙氧基，也可以是丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，而—NA—優選為N—甲基、—NHA—是甲氨基，—NA2是N，N—二甲氨基。
因此，下面所示基團優選具有如下特定的含義—NH—CO—A乙酰氨基、丙酰氨基；—NA—CO—AN—甲基乙酰氨基、N—甲基丙酰氨基；Ar優選未取代的苯基，還優選鄰—、間—或對—甲基苯基，此外，還優選鄰—、間—或對—甲氧基苯基、鄰—、間—或對氟苯基或鄰—、間—或對氯苯基。在取代的苯基中，優選那些對位和間位取代的。
優選的R基團是H或A，特別是甲基。
R1特別優選未取代的苯基，以及對氟苯基或對氯苯基，以及甲基、乙基、丙基或異丙基。
X和Y可以彼此相同或不同。當其彼此相同時，優選為—NH—或—NA—。如果它們彼此不同，則其中一個基團優選為—NH—或—NA—，而另一個優選為—O—或—O—CH2—。
基團Q優選具有下列含義N—甲基—N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基；N—甲基—N—〔1—苯基—2—(3—羥基吡咯烷子基)—乙基〕氨基；N—甲基—N—〔1—(對氯苯基)—2—吡咯烷子基乙基〕氨基；N—甲基—N—〔1—(對甲氧基苯基)—2—吡咯烷子基乙基〕氨基；N—甲基—N—〔1—(對甲氧基苯基)—2—(3—羥基吡咯烷子基)乙基〕氨基；N—甲基—N—(1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基)氨基；N—甲基—N—〔1—(3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕氨基；2—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉—1—基；或2—(3—羥基吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氯異喹啉—1—基。
Z是吡咯烷子基，該吡咯烷子基優選未取代的或在3位被OH取代。
因此，本發明尤其涉及那些其中至少一個所述基團具有一個上述優選含義的式I化合物。優選的各組化合物以下列式Ia至式Ie表示，它們與式I相對應，其中的基團并非與式I中定義的含義恰好相同，但是其中式Ia中R是H，X是—O—CH2—，Y是—NH—；式Ib中R是H，X＝Y，它們是—NH—或—NA—；式Ic中R是H，X是—O—，Y是—NH—；式Id中R是H，X是—NH—，Y是—NA—；式Ie中R是H，X是—NA—，Y是—NH—。
進一步優選的化合物是式I′和式Ia′至Ie′的化合物，它們分別與式I和式Ia至式Ie相對應，但是其中Q另外是(a)N—甲基—N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基；(b)N—甲基—N〔1—苯基—2—(3—羥基吡咯烷子基)—乙基〕氨基；(c)N—甲基—N—(1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基)氨基；(d)N—甲基—N—〔1—(3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕氨基；(e)N—(1—苯基—2—吡咯烷子基乙基)氨基；(f)2—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉—1—基；(g)2—(3—羥基吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉—1—基。
本發明還涉及權利要求1的式I乙酰胺及其鹽的制備方法，其特征在于將式II化合物與式III化合物反應。
Q—HII其中Q的含義如權利要求1中所述， 其中L是Cl、Br、OH、OA、NH2、N3、酰氧基、含7—11個碳原子的芳烷氧基或含6—10個碳原子的芳酰氧基或者其他活性酯化OH基團并且R、X和Y定義同前，或者其特征在于將權利要求1的式I化合物中的Q、R、X和/或Y轉化為另一個基團Q、R、X和/或Y，或者其特征在于用溶劑分解試劑處理那些與式I相應的、但是其中含有一個或多個可溶劑分解基團而替換一個或多個氫原子的化合物，和/或其特征在于用酸處理堿性式I化合物，將其轉化為其一種鹽。
式I化合物通常按文獻所述的本身已知的方法，即在已知的和適合于所述反應的反應條件下制備(例如采用標準技術，如Houben—Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methodsof Organic Chemistry)，Georg—thieme—Verlag，Stuttgart或J.March，Adv.Org.Chem.3rd Ed.，J.Wiley & Sons(1985))。還可以使用本文沒有進一步詳述的已知方法的變化方法。
原料通常是已知的，或者可以按照本身已知的制備已知物質的類似方法制備。如果需要，它們也可以就地生成，這樣就可以不將其從反應混合物中分離，而直接進行下一步反應，得到式I化合物。另一方面，該反應可以分多步進行，這樣就可以分離其他中間體。
下面將詳細說明各種變化的方法。
優選通過式II化合物與式III的羧酸或其官能衍生物反應制備式I化合物。式III化合物的合適官能衍生物特別是相應的酯，尤其是甲酯或乙酯，以及鹵化物、酸酐或疊氮化物；優選氯化物。
式II化合物可以通過下列反應得到例如1—(氯甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉與吡咯烷或3—羥基吡咯烷反應，或者1—氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷與碘甲烷反應，或者1—N—甲基氨基—1—苯基—2—鹵代乙烷(鹵素優選Cl或Br)與吡咯烷或3—羥基吡咯烷反應，或者1—鹵代—2—N—甲基氨基—4—甲基戊烷與吡咯烷或其或3—羥基衍生物反應。
此外，式II化合物可以通過哌嗪或哌啶的2—鹵代甲基衍生物與吡咯烷或3—羥基吡咯烷反應得到。
典型的式III化合物的實例是乙酸或苯乙酸衍生物，例如氯化物、溴化物、疊氮化物、甲基或乙基酯或酸酐，它在2位還連有式IIIa基團 其中X和Y的含義如前。
式III化合物可以例如如下制備即使3—、4—、5—或6—鹵代甲基—2—氨基苯酚或相應的3—、4—、5—或6—鹵代甲基—鄰苯二胺衍生物與光氣或其他活性碳酸衍生物在本身已知的條件下反應，然后將鹵素基團轉化為羧基或可由其制備的衍生物，例如酰氯。此外，式I化合物還可以通過3—氨基—4—羥基苯基乙酸或3，4—二氨基苯基乙酸與1，1′—羧基—二咪唑反應成功地制備。
II與III或III的衍生物的反應優選在下列條件下進行即在惰性溶劑(例如鹵化烴如二氯甲烷、氯仿或三氯乙烷，醇如甲醇、乙醇或丁醇，醚如四氫呋喃(THF)或二噁烷，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)，亞砜如二甲基亞砜(DMSO)存在或不存在條件下，和/或在縮合劑(例如堿)存在或不存在條件下，在—20℃至200℃(優選0—100℃)進行。合適堿的實例是堿金屬氫氧化物如NaOH或KOH，堿金屬碳酸鹽如Na2CO3或K2CO3，叔胺如三乙胺或吡啶。特別優選的溶劑是二氯甲烷，特別優選的堿是三乙胺。
此外，還可以將式I化合物的一個或多個Q、R、X和/或Y基團轉化為一個或多個其他的Q、R、X和/或Y基團。
因此，例如在如甲苯、THF或DMSO中通過用二甲硫/三溴化硼復合物處理，或者在約150—250℃通過與吡啶氫鹵化物或苯胺氫鹵化物(優選吡啶氫鹵化物)稠合，或者在甲苯中在約0—110℃用二異丁基氫化鋁處理，可以將醚基(例如OA基)或酯基裂解為OH基。
此外，可以如下醚化或酯化OH基例如，首先制備相應的堿金屬(例如Na或鉀)醇鹽、酚鹽或鹽，將后者與合適的鹵化合物(例如氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，氯代乙酰胺或溴代乙酰胺)反應，最好是在上述一種溶劑存在下、在0—100℃溫度下進行。
優選在上述條件下，例如在大氣壓下、在15—40℃、于甲醇或乙醇中用阮內鎳催化氫化，可以將硝基還原成氨基。
優選在惰性溶劑例如二氯甲烷中、在15—40，例如用酰鹵如乙酰氯或甲磺酰氯或者草酰氯一酯或琥珀酰氯一酯可以將氨基?；?。
此外，可以通過本身已知的方法將氨基烷基化。
另外，可以將那些與式I化合物相應、但是含有一個或多個可溶劑分解基團替代一個或多個H原子的化合物溶劑分解(特別是水解)成式I化合物。
于是，在例如酸性、或更好是中性或堿性介質中，在0—200℃溫度下，特別是可以將3—酰基苯并噁唑衍生物(與式I相應，但是在苯并噁唑的3位含有?；?，優選具有最多10個碳原子的鏈烷?；?、烷磺?；蚍蓟酋；?，如甲磺酰基、苯磺?；驅妆交酋；?水解成其苯并噁唑環3位未被取代的相應苯并噁唑。優選使用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣，碳酸鈉或碳酸鉀或銨。優選的溶劑是水；低級醇如甲醇、乙醇；醚如THF，二噁烷；砜如四亞甲基砜；或其混合物，特別是含水混合物。還可以簡單地單獨用水(例如在沸點)處理進行水解。
此外，式I的堿可以用酸轉化為相應的酸加成鹽。適用于該反應的酸是那些可以形成生理可接受鹽的酸。因此，可以使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，還可以使用有機酸，特別是脂族、脂環族、芳脂族、芳族或雜環一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2—或3—苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2—羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸和月桂基硫酸。與生理不可接受的酸的鹽例如苦味酸鹽，可以用于純化式I化合物。
如果需要，通過用強堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，可以從其鹽中釋出式I的游離堿。
本發明還涉及用式I化合物及其生理可接受的鹽制備藥物制劑的用途，特別是通過非化學途徑。當用于該目的時，可將其與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑物質，以及如果需要與一種或多種其他活性成分結合，制成合適的劑型。
本發明還涉及組合物，特別是藥物組合物，它含有至少一種式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽。
這些制劑可用作人用或獸用藥物。合適的賦形劑是適用于腸道(例如口服)、非腸道或局部給藥并且不與該新化合物反應的有機或無機物質，例如水、植物油、芐醇、鏈烷二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。對于口服使用，特別是可以使用片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、粒劑、糖漿、糖汁或滴劑，對于直腸給藥可以使用栓劑，對于非腸道給藥，可以使用溶液，優選油溶液或水溶液，以及懸浮液、乳液或植入物，對于局部應用，可以使用軟膏、霜劑或粉末。還可以將該新化合物凍干，并將所得到的凍干物用于例如制備注射制劑。所述制劑可以是無菌的和/或含有助劑物質，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑和/或濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質、著色劑、調味劑和/或芳香物質。如果需要，它們還可以含有一種或多種其他活性成分，例如一種或多種維生素。
式I化合物及其生理可接受的鹽可以控制疾病，特別是疼痛，還可用于減少局部缺血(特別是腦缺血)后的二次損傷。
在本文中，本發明物質的服用與已知抗心率失常藥(例如茚滿丙二胺)類似，優選的劑量是每劑量單位約1—500mg，特別是5—100mg。日劑量優選為每公斤體重約0.02—10mg。但是對于每一患者的具體劑量取決于很多因素，例如取決于所用具體化合物的效用、接受治療者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、用藥時間和途徑、排泄速度、結合使用的藥物和具體疾病的嚴重程度。優選口服給藥。
在上、下文中，所有的溫度都是℃。一些化合物受熱會分解，這樣就不能測出明顯的熔點。因此，在這些情況下，作為替代方法，盡可能給出相應的Rf值(薄層色譜)。在下列實施例中，“常規操作”是指如果需要，加入水或稀氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷萃取該混合物，分離有機相，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發，殘余物在硅膠上經色譜純化和/或通過結晶純化。實施例1將1.6g硫酰氯加至3.9g 2—(2，3—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)乙酸〔通過3—氨基—4—羥基苯基乙酸甲酯與1，1′—羰基二咪唑反應，然后水解得到〕在40ml甲苯中的懸浮液中，將該混合物攪拌煮沸1小時。加入1ml DMF，再加熱該混合物15分鐘。除去溶劑后，將殘余物溶于25ml THF中，并滴加至4g三乙胺和4.4g(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—(3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷〔由(1S)—1—氨基—1—苯基—2—氯乙烷與(3S)—3—羥基吡咯烷反應，然后用碘甲烷甲基化得到〕在40ml THF中的溶液中。攪拌2小時后，除去溶劑，并進行常規操作。得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—(3S)—3—羥基吡咯烷子基)—乙基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并惡唑—5—基)—乙酰胺，熔點為207—208℃。
通過下列原料與2—(2，3—二氫—2—氫代苯并惡唑—5—基)—乙酸反應相似地得到下列化合物與(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—喲咯烷子基—乙基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺；與(1S)—1—N—甲基氨基—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并惡唑—5—基)—乙酰胺；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2，3—二氫—2—氧代苯并惡唑—5—基)—乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(2，3—二氫—2—氧代苯并惡唑—5—基)—乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉，熔點為130—135℃(分解)；與3—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(2，3，—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙?；场?—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〔—1，2，3，4—四氫異喹啉，熔點為179℃；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2，3—二氫—2—氧代苯并惡唑—5—基)—乙酰基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉；與3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(2，3—二氫—2—氧代苯并惡唑—5—基)—乙?；场?—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉；與N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并惡唑—5—基)—乙酰胺；與N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺(油狀)，Rf0.45(硅膠/CH2C12/CH3OH91；1％NH3)。實施例2按照與實施例1相似的方法，通過下列原料與2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酸反應，得到下列化合物與(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并噁嗪—6—基)乙酰胺鹽酸鹽，熔點為237—239℃；與(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酰胺；與(1S)—1—N—甲基氨基—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酰胺；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并噁嗪—6—基)乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—〔(3S)—羥基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并噁嗪—6—基)乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與3—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酰基〕—3—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙?；场?—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉；與N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酰胺；與N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酰胺。實施例3按照與實施例1相似的方法，通過下列原料與2—(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酸反應，得到下列化合物與(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺鹽酸鹽，溶點為161℃；與(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺，深點為190℃，與(1S)—1—N—甲基氨基—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉；與1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與3—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙?；场?—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉；與3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰基〕—3—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉；與N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；與N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺。實施例4按照與實施例1相似的方法，通過下列原料與2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酸反應，得到下列化合物與(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺，熔點為220℃；與(1S)—1—N—甲基氨基—1—苯基—2—吡咯烷子基乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺，熔點為278℃；與(1S)—1—N—甲基氨基—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷反應，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(對甲氧基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與3—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙?；场?—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉；與1—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉反應，得到1—(吡咯烷子基甲基)—2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙?；场?，2，3，4—四氫異喹啉；與3—(吡咯烷子基甲基)—1；2，3，4—四氫異喹啉反應，得到2—〔(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙?；场?—(吡咯烷子基甲基)—1，2，3，4—四氫異喹啉；與N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—吡咯烷子基—3—甲基—2—丁基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺；與N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕胺反應，得到N—甲基—N—〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(1—甲基—2—氧代—2，3—二氫—苯并咪唑—5—基)乙酰胺。實施例5將3.1g 2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酰肼〔例如，通過與肼反應由相應的乙基酯得到〕溶于200ml極稀的鹽酸中，于0℃攪拌的同時，滴加2.0g NaNO2在40ml水中的溶液，攪拌該混合物30分鐘，用二氯甲烷萃取所形成的疊氮化物。用MgSO4干燥并濃縮至50ml后，將由此得到的試劑滴加至(1S)—1—N—甲基氨基—1—(2，4—二氯苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙烷和4ml三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫攪拌該混合物2小時，進行常規操作，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(2，4—二氯苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(3—氧代—3，4—二氫—2H—1，4—苯并惡嗪—6—基)乙酰胺。實施例6在20℃和1巴壓力下，將1g N—甲基—N—〔(1S)—1—(對芐氧基苯基)—2—((3S)—3—芐氧基吡咯烷子基)—乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫苯并咪唑—5—基)—乙酰胺在25ml乙酸乙酯中的溶液于0.5g 5％Pd—C上氫化，直到氫氣停止吸收，過濾該混合物，蒸發濾液，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—(對羥基苯基)—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫苯并咪唑—5—基)乙酰胺。實施例7將3.2g N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2—氧代—2，3—二氫苯并咪唑—5—基)乙酰胺溶于150ml二氯甲烷中，在攪拌的同時，滴加溶于20ml二氯甲烷中的3當量碘甲烷，將該溶液濃縮，進行常規操作，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(1，3—二甲基—2—氧代—2，3—二氫苯并咪唑—5—基)乙酰胺。實施例8將0.9g N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代—苯并惡唑—5—基)乙酰胺溶于50ml HCl的乙醇溶液中，在室溫攪拌6小時。除去溶劑并用少量乙醇洗滌后，干燥，得到N—甲基—N—〔(1S)—1—1苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代—苯并惡唑—5—基)乙酰胺鹽酸鹽，熔點為263℃。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶用2N鹽酸將100g活性式I化合物和5g磷酸氫二鈉在3升雙蒸水中的溶液調至pH6.5，過濾滅菌并裝入注射小瓶中；然后將小瓶中的溶液在無菌條件下凍干，并將小瓶無菌密封。每一注射小瓶含5mg活性化合物。實施例B栓劑將20g活性式I化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物一起熔融，并將該混合物倒入模中使其冷卻。每一栓劑含20mg活性化合物。實施例C溶液制備由在940ml雙蒸水中的1g活性式I化合物、9.38gNaH2PO42H2O、28.48g Na2HPO412H2)和0.1g氯化芐烷胺組成的溶液。將該溶液的pH調至6.8，配成1升，并且照射滅菌。該溶液可以以例如滴眼劑的形式使用。實施例D軟膏將500mg活性式I化合物與99.5g凡士林在無菌條件下混合。實施例E片劑按照常規方式，將1公斤活性式I化合物、4公斤乳糖、1.2公斤土豆淀粉、0.2公斤滑石粉和0.1公斤硬脂酸鎂壓成片，每片含10mg活性化合物。實施例F包衣片劑按照與實施例E類似的方法壓片，然后按常規方法用下列包衣材料將該片劑包衣，包衣材料由蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃蓍膠和著色劑組成。實施例G膠囊按常規方式，將2公斤活性式I化合物裝入硬明膠囊中，每一膠囊含有20mg活性化合物。實施例H安瓿將在60升雙蒸水中的1公斤活性式I化合物過濾滅菌，并裝入安瓿中；在無菌條件下將安瓿中的溶液凍干，并將安瓿無菌密封。每一安瓿會10mg活性化合物。
權利要求
1.式I的乙酰胺及其生理可接受的鹽 其中Q是is R1-CH(CH2z)-NA-， 或 R是H、A或Ar，X和Y各自獨立地是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—O—、-CH2—NH—或—CH2—NA—，R1是A或Ar，A是具有1—6個碳原子的烷基，B是—O—、—NH—、—NA—、—CH2—、—N—COA—、—N—COOA—或一個鍵，C是3—5個碳原子的稠環，其中一個碳原子可以任意地被S、N或O置換，并且可以被F、Cl、Br、I、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NH-COA、NA—COA或NH—CONH2一次或兩次取代，Z是1—吡咯烷基或3—羥基—1—吡咯烷基，Ar是未取代的或者被A、OA或Hal一次或兩次取代的苯基，Hal是F、Cl、Br或I，以及n是1或2。
2.(a)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—乙基)—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺(b)N—甲基—N〔(2S)—1—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)—3—甲基—2—丁基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰胺；(c)2—〔(2，3—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙酰基〕—1—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基〕—1，2，3，4—四氫異喹啉；(d)2—〔(2，3—二氫—2—氧代苯并噁唑—5—基)—乙?；场?—〔(3S)—3—羥基吡咯烷子基甲基—1，2，3，4—四氫異喹啉；(e)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氫—2—氧代苯并咪唑—5—基)乙酰胺；(f)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—((3S)—3—羥基吡咯烷子基)乙基〕—2—(2，3—二氫—1—甲基—2—氧代苯并咪唑—5—基)乙酰胺；(g)N—甲基—N—〔(1S)—1—苯基—2—吡咯烷子基乙基〕—2—(2，3—二氫—1—甲基—2—氧代苯并咪唑—5—基)乙酰胺。
3.式I的乙酰胺及其鹽的制備方法，其特征在于將式II化合物與式III化合物反應，Q—HII其中Q具有權利要求1中所述的意義 其中L是Cl、Br、OH、OA、NH2、N3、酰氧基、含7—11個碳原子的芳基烷氧基或含6—10個碳原子的芳酰氧基或者其他活性酯化OH基團并且R、X和Y定義同前，或者其特征在于將權利要求1的式I化合物中的Q、R、X和/或Y轉化為另一個基團Q、R、X和/或Y，或者其特征在于用溶劑分解試劑處理那些與式I相應的、但是其中含有一個或多個可溶劑分解基團而替換一個或多個氫原子的化合物，和/或其特征在于用酸處理堿性式1化合的，將其轉化為其一種鹽。
4.制備藥物制劑的方法，其特征在于將權利要求1的式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽與至少一種固體、液體和/或半液全載體物質或助劑物質制成合適的劑型。
5.藥物制劑，其特征在于它含有至少一種權利要求1的通式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽。
6.權利要求1的式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽用于控制疾病的用途。
7.權利要求1的式I化合物和/或一種其生理可接受的鹽用于制備藥物的用途。
全文摘要
新的式I乙酰胺，其中Q、R、X和Y的含義如權利要求1所定義，它們具有止痛和神經保護性質，并且對于對卡巴受體具有高度親和性。
文檔編號A61P43/00GK1121072SQ95100028
公開日1996年4月24日 申請日期1995年3月1日 優先權日1994年3月3日
發明者R·戈特沙里奇, K·A·阿克曼, C·賽佛里德, A·巴伯, G·巴托斯科, H·格雷納 申請人:默克專利股份有限公司