專利名稱：非甾體抗炎藥物的可注射藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及非甾體抗炎藥物的新的治療性的無強烈外觀變化的能與水混合的可注射鎮痛藥物組合物及其制備方法。在哺乳動物特別是人的急性疼痛疾病(如手術后外傷、與癌癥有關的疼痛、運動損傷、偏頭痛、神經痛、與坐骨神經和脊椎炎有關的疼痛)治療中，可注射的鎮痛組合物是非常有用的，對于這些適應癥，也可有某些改進的給藥途徑。
非甾體抗炎藥物如環氧化酶(cyclo-oxygenase)-2抑制劑類在藥物(包括尼美舒利)是高度疏水的化合物并且甚至在少量水存在時都容易產生沉淀。
所以，配制屬于環氧化酶抑制劑的非甾體抗炎藥物的肌內或靜脈內使用的注射劑是非常困難的。
過去，已進行了努力來制備尼美舒利的可注射組合物。
在現有技術的PCT專利號WO95/34533中已報道了尼美舒利可注射制劑，其中使用尼美舒利與L-賴氨酸的鹽的形式，然后進一步與環糊精復合形成可溶于水的物質而獲得可注射制劑。報告稱該可注射的組合物所達到的最大溶解度為2.4mg/ml，這樣的溶解度不足以用于肌內給藥，因為需要非常大的體積來給予治療劑量。而且，制備尼美舒利的鹽的形式并與環糊精結合不僅使方法煩瑣而且也增加了制劑的成本。
另一文獻(Daffonchio.L等Inflammatory Research 45259-264；1995)中，是將尼美舒利溶于鹽水并在動物實驗研究中用于靜脈給藥，其中也僅僅描述了非常稀的不能在人體中釋放治療劑量的溶液。
本發明的發明人在美國專利5688829(相應于南朝鮮專利申請號96-48013、澳大利亞申請號67993/96和日本專利申請號8-290585，均為懸而未決的)描述的發明克服了WO95/34533中的缺陷和與之相關的問題。
本發明利用增溶技術達到足夠高的尼美舒利濃度以適于合適的小體積釋放治療劑量，其中使用實質上為油性的基質而沒有使用水性的也沒有使用尼美舒利的任何鹽形式或復合物。
本發明包含一種組合物，其中基質的所有組分均為親水性的。這種親水性基質具有與體液更好的混合性、更快的藥物分布和與組織環境更好的相容性的優點。
本發明的一個目的是提供一種非甾體抗炎藥物的可注射的鎮痛的親水性組合物，該組合物沒有強烈的外觀變化并具有與體液較好的混合性。本文所描述的這種親水性組合物除通過肌內給藥外，還可通過靜脈內途徑給藥。
本發明的另一目的是提供一種新的制備NSAID(非甾體抗炎藥物)非胃腸道的可注射的親水性組合物的方法。
本發明包括一種環氧化酶-2抑制劑如尼美舒利的新的能與水混合的可注射組合物，它包括1、環氧化酶抑制劑2、烷基酰胺/烷基亞砜或吡咯烷酮3、二元醇4、0-20％的水。
屬于NSAID類的環氧化酶-2抑制劑選自尼美舒利、萘丁美酮、Tapoxalin和flosulide及其衍生物。
本發明的烷基酰胺/烷基亞砜或吡咯烷酮選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮。
本發明的二元醇選自分子量為200-6000的聚乙二醇、丙二醇、己二醇、丁二醇和二元醇衍生物如硬脂酸聚乙二醇660羥基酯(商業上可購得Solutrol HS15)。
除此之外，組合物也可包含下列合適的附加組分表面活性劑、親水性聚合物、增溶劑，即甘油、各種級別的聚環氧乙烷、β-環糊精如硫代丁基醚-β-環糊精、Transcutol和四氫呋喃聚乙二醇醚(Glycofurol)、張力調節劑、局麻藥、pH調節劑和緩沖劑。
優選地，屬于環氧化酶-2抑制劑類的非甾體抗炎藥物是尼美舒利及其衍生物并以占組合物的0.1-10％w/v的含量存在。
更優選地，尼美舒利以0.5-8％w/v的含量存在。
特別優選的是尼美舒利以1.2-4.8％w/v的含量存在。
優選地，本發明組合物含有2.0％-95％w/v的烷基酰胺/烷基亞砜或吡咯烷酮。
更優選地，組合物含有5％-90％的烷基酰胺/烷基亞砜或吡咯烷酮。
特別優選的是烷基酰胺/烷基亞砜或吡咯烷酮以10％-20％w/v存在。
優選地，二元醇以組合物的0.1％-95％w/v存在。
在本發明優選的實施方案中，描述一種尼美舒利的可注射的能與水混合的無強烈外觀變化的鎮痛藥物組合物，它含有尼美舒利0.1-10％w/v二甲基乙酰胺2.0-90％w/v聚乙二醇0.1-95％w/v水0-20％w/v在優選的實施方案中，將藥物溶于油相并在使用包括卵磷脂的表面活性劑的水相中乳化而產生適于靜脈內使用的微乳劑或乳劑。
本發明也描述一種新的制備NSAID的可注射的可與水混合的鎮痛藥物組合物的方法。
所述方法包括a)將尼美舒利溶于二甲基乙酰胺中，然后加到新蒸餾苯甲醇中并攪拌。隨后將聚乙二醇400溶液加到上述溶液中并混合。攪拌下，將所得溶液緩慢地加到鹽酸溶液中并加到丙二醇中使體積達到最終實際體積的95％。
該溶液pH介于2.0-3.0之間。若pH不能在此范圍內，則需要用氫氧化鈉(10％w/v)溶液或鹽酸溶液調節，再用聚乙二醇調至最終的體積。
b)使用6微米的玻璃纖維預-濾器將所得溶液自0.45微米的尼龍膜濾器過濾。將過濾的溶液收集在清潔的無纖維的容器中。將溶液填充在無纖維的無菌2毫升琥珀色USP1型玻璃安瓿中，在填充前后都用氮氣沖洗。
c)經熱壓器處理滅菌安瓿。光學檢查所有安瓿并經質量控制部門棄去不合格的產品后，標記合格的產品。
現通過下列NSAID可注射鎮痛組合物的實施例來描述本發明。實施例1
實施例2
實施例3
實施例4
>該類型的組合物在用前必需使用合適的稀釋劑進行稀釋。實施例5
以Balb/C小鼠通過腹腔途徑來研究對急性毒性的影響時，發現小鼠的LD50為160mg/kg，ED50＝3mg/kg，治療指數＝53.3。表明本發明的高安全性。在初步的動物實驗和臨床前期實驗中，表明本發明可注射鎮痛組合物具有明顯的鎮痛活性。而且，已經發現甚至在相同部位反復使用也沒有毒性。
沒有觀察到發生組織壞死或任何其它副作用。鎮痛劑量范圍為0.1mg/kg-8.4mg/kg。
因為在不脫離本發明的主旨和范圍的情況下，本發明可有許多明顯不同的實施方案，無論如何本發明都將說明書僅僅解釋為說明性的而不使其以任何方式限制本發明的范圍。
權利要求
1.一種屬于環氧化酶-2抑制劑類的非甾體抗炎藥物的非胃腸道的可與水混合的無強烈外觀變化的可注射組合物，該組合物包括a)至少一種NSAIDb)烷基酰胺/烷基亞砜或吡咯烷酮c)二元醇及其衍生物d)0-20％的水。
2.權利要求1的可注射組合物，其中所述的屬于環氧化酶-2抑制劑類的NSAID選自尼美舒利、Tapoxalin和flosulide及其衍生物。
3.權利要求2的可注射組合物，其中所述的NSAID為尼美舒利并且在組合物中以0.1-10％w/v的含量存在。
4.權利要求1的可注射組合物，其中所述的烷基亞砜/烷基酰胺或吡咯烷酮選自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或N-甲基吡咯烷酮。
5.權利要求1的可注射組合物，其中所述的烷基亞砜/烷基酰胺或吡咯烷酮是二甲基乙酰胺并且在組合物中以2-90％的含量存在。
6.權利要求1的可注射組合物，其中所述二元醇選自分子量為200-6000的聚乙二醇、聚丙二醇、己二醇、丁二醇和作為二元醇衍生物的硬脂酸聚乙二醇660羥基酯。
7.權利要求6的可注射組合物，其中所述的二元醇為聚乙二醇300并且在組合物中以0.1-95％的含量存在。
8.一種NSAID的非胃腸道的能與水混合的無強烈外觀變化的可注射組合物，它含有尼美舒利0.1-10％w/v二甲基乙酰胺2.0-90％w/v聚乙二醇3000.1-95％w/v水0-20％w/v
9.一種制備NSAID的非胃腸道的可與水混合的無強烈外觀變化的可注射組合物的方法，所述方法包括a)將尼美舒利溶于二甲基乙酰胺中，然后加到新蒸餾的苯甲醇中并攪拌，b)將聚乙二醇400加到上述溶液中并混合，c)將鹽酸溶液緩慢地加到所得溶液中并加到丙二醇中使體積達到最終實際體積的95％，d)將氫氧化鈉/鹽酸加到所得溶液中以調節pH并加入丙二醇以使體積達到最終體積e)過濾該溶液并將該可注射的溶液填充到合適的容器中并將此已填充容器進行最后的滅菌。
10.一種可注射組合物，它含有以常規藥物試劑盒使用的多劑量藥物試劑盒形式的NSAID、烷基酰胺/烷基亞砜，使用前用本領域已知的合適的稀釋劑稀釋。
11.一種副作用較低或基本上無副作用的通過靜脈途徑并以較低劑量來治療非甾體抗炎藥物適應的疾病或癥狀的方法，所述方法包括給予有效量的屬于環氧化酶-2抑制劑類的非甾體抗炎藥物的非胃腸道的能與水混合的無強烈外觀變化的可注射組合物，它包括a)至少一種NSAIDb)烷基酰胺/烷基亞砜或吡咯烷酮c)二元醇及其衍生物d)0-20％的水。
全文摘要
本發明公開了一種非甾體抗炎藥物的非胃腸道的能與水混合的無強烈外觀變化的可注射組合物。本發明包括利用增溶技術來達到足夠高的尼美舒利濃度以合適的小體積釋放治療劑量,其中使用實質上為油性的基質而沒有使用水性的也沒有使用尼美舒利的任何鹽形式或復合物。
文檔編號A61K31/18GK1240646SQ98103300
公開日2000年1月12日 申請日期1998年7月7日 優先權日1998年1月12日
發明者阿馬吉特辛格, 拉吉斯杰恩 申請人:靈藥生物技術有限公司