專利名稱：燈盞花素滴丸及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉一種能治療心腦血管疾病的燈盞花素藥物滴丸及其制備方法。
本發明的背景技術由于生活水平的提高，好多疾病也隨之而來威脅著人類的健康，例如心腦血管疾病具有發病急、來勢兇猛的特點，每年都有大量患者死于心腦血管疾病，有的患者致殘，甚至失去生活能力，嚴重影響了人類生活質量，給家庭和社會帶來嚴重的負擔，，特別是我國人口老齡化進程的加快，心腦血管疾病的危害性亦必然日益突出，有效防治心腦血管疾病已成為醫藥衛生工作者的一項重要課題，越來越引起國內外醫學界的重視。
燈盞花素是菊科植物短葶飛蓬中提取的黃酮類成分，藥理研究表明，燈盞花素具有改善腦循環、對腦缺血再灌注損傷有保護作用、可顯著改善急性心肌缺血后血小板聚集功能、可降低血流變學指標等作用，所以在臨床上得到了大量的應用，對心腦血管疾病的治療起到了積極的作用。
為了更好發揮燈盞花素的臨床療效，醫藥工作者對其制劑進行了大量的研究。目前，以燈盞花素為主要原料制成的藥品有燈盞花素片、燈盞花素注射液。由于心腦血管疾病具有發病急、來勢兇猛的特點，所以一般的常用劑型如片劑不能達到迅速起效的作用，而注射劑雖然起效迅速，但使用不方便，且會給患者帶來一定的痛苦，所以需要提供一種能迅速起效且使用方便、耐受性好的制劑來解決上述問題。滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣。我們對現有劑型進行了改革，以利于更好地發揮燈盞花素的療效，并使其更適用于工業化生產。
本發明的發明內容(一)劑型選擇依據目前，以燈盞花素為主要原料制成的藥品有燈盞花素片、燈盞花素注射劑，主要是用于心腦血管疾病的治療。心腦血管疾病有時發病急，來勢猛，一般的常用劑型如片劑不能達到迅速起效的作用，而注射劑雖然起效迅速，但使用不方便，且會給患者帶來一定的痛苦，所迅速起效的作用，而注射劑雖然起效迅速，但使用不方便，且會給患者帶來一定的痛苦，所以需要提供一種能迅速起效且使用方便、耐受性好的制劑來解決上述問題.，滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣.滴丸劑作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，適用于類似心腦血管疾病病等急癥的治療。
滴丸劑可以含服，不僅方便了用藥，藥物也可以通過口腔粘膜直接吸收，提高療效。
(二)質量標準制定除按《中國藥典》2000年版一部滴丸劑項下所規定的重量差異限度，溶散時限等項目外，制定了藥物滴丸的薄層色譜鑒別。同時新增了HPLC測定樣品中燈盞花乙素的含量。
(三)初步穩定性研究從2002年5月開始留樣觀察，并按臨床用質量標準和衛生學標準檢驗，結果表明，該制劑在室溫自然條件下質量穩定。
(四)藥效學研究燈盞花素具有廣泛的生理活性，近年來應用燈盞化素治療腦血管、心血管疾病的藥理研究(1)燈盞花素對腦循環有影響，取家兔10只，雌雄不拘，分對照組和燈盞化素組，每組5只，由兔靜脈注射碘標記血清蛋白10微居里，使其瞬即進入，經右心轉入循環后至腦血池.體外閃爍計數器記錄放射性進入腦血池的時間。正常對照組5.1秒，燈盞化素組4.2秒。可見燈盞化素有改善腦循環作用。(2)燈盞花素對腦血流量有影響，取家兔9只，分為三組，每組4只。分別為乙酰膽堿組、燈盞化素組和生理鹽水組。測定用藥前后腦血流量的變化，取其平均值，乙酰膽堿組10mg/kg，腦血流量增加63％，燈盞花素10mg/kg，腦血流量增加13％，生理鹽水組腦血流量無明顯變化。燈盞化素組與生理鹽水對照組相比，腦血流量有顯著變化。(3)燈盞花素在擴張血管、改善腦循環的同時，還可通過提高腦組織SOD、GSH-PX和CAT活性，減輕腦組織的脂質過氧化反應，抑制腦水腫形成，并保護腦組織Na+，K+-ATP酶活性，對腦缺血再灌注損傷產生保護作用。(4)藥物滴丸可改善急性心肌缺血后血小板聚集功能。(5)靜點燈盞花素可降低血流變學指標。
(五)急性毒性試驗研究預試驗結果表明，藥物滴丸原料的LD50值測不出，只能做其最大給藥量試驗。實驗采用昆明種小鼠20只，體重18-20g，雌雄各半。以最大給藥體積0.8ml/20g體重，最大給藥濃度(0.6mg/ml)一次灌胃給予小鼠藥物滴丸原料248.4mg/kg，相當于臨床70kg人每公斤體重日用量的414倍以上，連續觀察一周，未見任何毒性反應癥狀和死亡情況，表明藥物滴丸毒性甚小、安全。
(六)長期毒性試驗研究對大鼠的長期毒性試驗分高(42mg燈盞花素滴丸/kg)，中(21mg燈盞花素滴丸/kg)、低(9mg燈盞花素滴丸/kg)三個劑量組，分別相當于70kg人臨床日用藥量的70倍、35倍及15倍。空白對照組給藥等體積輔料(含PEG4000、PEG6000)蒸餾水灌胃，每天給藥一次，連續給藥90天，給藥期間注意觀察動物活動、毛色糞便、進食、體重變化等情況。給藥90天后，禁食不禁水12小時，進行血液學、血液生化學、病理組織學檢查，給藥高、中、低劑量組與空白對照組比較均未見顯著性差異，經過45天的恢復期觀察，重復上述檢查，亦未發現明顯的后遺和繼發毒副作用。表明藥物滴丸毒性甚小，臨床應用安全可靠。
(七)制備工藝研究在現有技術中可以用各種方法制備滴丸，考察了各種賦形劑如明膠、PEG等對崩解的影響，考察了冷凝劑對成型的影響，最后選定用PEG4000、PEG6000作為賦形劑，用液體石蠟作為冷凝劑，發現采用PEG4000、PEG6000就能達到所預期的目標。經考察，最優選的制備方法如下(但本發明并不僅限于該最優選的制備方法)將PEG4000、PEG6000至于80-85℃的水浴中加熱至熔融，加入燈盞花乙素藥物藥粉，混合均勻，將其溫度維持在75℃，滴嘴與液面保持4-8cm，優選6cm的距離，以18-22d/min的速度，優選20d/min的速度將該混合物滴入到液體石蠟中(0-5℃)，干燥，即得。
其中使用的滴丸機的滴嘴內徑為2-3mm，優選2.5mm。制得的滴丸的丸重在30～50mg之間，每丸中的藥物含量為組合物總重量的13～16％，滴丸中的PEG4000的含量為滴丸總重量的52～37％。滴丸中的PEG6000的含量為滴丸總重量的35～47％。
用本法制得的滴丸圓整光滑，丸重差異小，并且崩解時間短，起效快。
現用如下的實施例來對本發明進行說明，但本發明并不僅限于該實施例。
本發明的


圖1是燈盞花素滴丸的制備工藝流程圖。
實施例實施例1配方燈盞花素 6gPEG4000 20gPEG6000 14g制成1000粒[制法]將燈盞花素粉成細粉，備用。基質PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
每丸含燈盞花素6mg。口服，一次7丸，一日3次。該制劑能活血化瘀，通絡止痛。用于中風后遺癥，冠心病，心絞痛。
實施例2配方燈盞花素 7gPEG4000 24gPEG6000 19g制成1000粒制法同上。
實施例3配方燈盞花素 5gPEG4000 14gPEG6000 11g
制成1000粒制法同上。
實施例4配方燈盞花素 6gPEG4000 18gPEG6000 16g制成1000粒制法同上。
實施例5配方燈盞花素 7gPEG4000 23gPEG6000 20g制成1000粒制法同上。
權利要求
1.一種燈盞花素藥物滴丸，其特征在于該滴丸是由燈盞花素、PEG4000和PEG6000所制成的滴丸。
2.一種如權利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸的丸重為30～50mg。
3.一種如權利要求1或2所述的藥物滴丸，其特征在于在所說的滴丸中包含的燈盞花素的量為組合物總重量的13-16％，包含的PEG4000的含量為滴丸總重量的52～37％，包含的PEG6000的含量為滴丸總重量的35～47％。
4.一種如權利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸是用如下的方法進行制備的將燈盞花素粉成細粉，基質PEG4000、PEG6000置80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以18-22d/min的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
5.如權利要求4所述的滴丸，其中所說的滴速為20d/min，滴距為6cm。
6.如前面任意一項權利要求所述的滴丸，其特征在于該滴丸是口服，一次7丸，一日三次。
7.一種制備如權利要求1所述滴丸的方法，該方法包括將燈盞花素粉成細粉，基質PEG4000、PEG6000置于80-85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75℃，以一定的速度滴入溫度維持在0-5℃的液體石蠟中，保持4-8cm的滴距，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
8.一種如權利要求7所述的方法，其特征在于燈盞花素細粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以18-22d/min的速度滴入液體石蠟中的。
9.一種如權利要求8所述的方法，其特征在于燈盞花素細粉與熔融的PEG4000、PEG6000的混合物是以20d/min的速度滴入液體石蠟中的。
10.一種如權利要求7至9中任意一項所述的方法，其特征在于所說的滴距為6cm。
全文摘要
一種燈盞花素滴丸和一種制備該滴丸的方法，該滴丸包含燈盞花素和PEG4000、PEG6000。所說的方法是將燈盞花素粉成細粉，基質PEG4000、PEG6000置80－85℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，保持溫度在75℃，以18－22d/min的速度滴入液體石蠟中(0－5℃)，保持滴距4－8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
文檔編號A61P9/10GK1531929SQ0312090
公開日2004年9月29日 申請日期2003年3月25日 優先權日2003年3月25日
發明者成彥武, 王龍虎 申請人:北京華邈中藥工程技術開發中心