專利名稱：2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物及其制法和醫療應用的制作方法
技術領域：
本發明的目的是2-氨基嘧啶-4-甲酰胺衍生物，其制法及其在醫療方面的應用。
本發明的化合物相應于通式(Ⅰ)
其中x代表由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的一個或幾個取代基，n代表2或3，m代表1，在此情況下p為1，或者m代表0，在此情況下p為2，q代表0或1，和R1代表氫原子。
本發明化合物可以呈堿或與酸的加成鹽的形式，以及呈純的對映體或對映體的混合物形式，例如外消旋體。
按照本發明，根據由下邊反應式1和反應式2所述的兩種方法中的一種可以制備通式(Ⅰ)的化合物。
反應式1只是涉及通式(Ⅰ)中m＝p＝1和q＝0的化合物，這相應于通式(Ⅰ′)。
根據此反應式，在2-丁酮中，在無機堿例如碳酸鉀的存在下，于80℃，使式(Ⅱ′)的取代哌啶和通式(Ⅲ)的苯氧烷基鹵反應，在通式Ⅲ中，x和n定義如前述，Y表示氯原子或溴原子。然后，得到的縮醛經水解例如用鹽酸轉化成通式(Ⅳ′)的酮。
當所有取代基X均不是鹵素原子時，可以在氫氣氛中，在脂肪醇如甲醇中，在10%的鈀/炭存在下，通過與氨反應，將通式(Ⅳ′)的酮轉化成通式(Ⅴ′)的胺。
當一個取代基X是鹵素原子時，可以在含水乙醇中使通式(Ⅳ′)的酮和甲氧基胺反應，然后用堿金屬氫化物如氫化鋰鋁，在醚溶劑如四氫呋喃中還原得到的肟，制得通式(Ⅴ′)的胺。
在非質子傳遞溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在無機堿如碳酸鉀存在下，于20～40℃下，使式(Ⅴ′)的胺和式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應，得到通式(Ⅰ′)的2-氨基嘧啶-4-甲酰胺。
式(Ⅱ′)的取代哌啶，或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在商業上有售。
通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵可以按照類似于J.Pharm.Sci.，1984，73/9，1241～1244或者Synthesis，1990，1069～1071中所述的方法制備。
式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以由2-氯嘧啶-4-甲腈出發在甲酸中用HCl氣體處理來制備，所述的腈本身按照J.Het.Chem.，1964，1，130～133中所述的方法制備。
根據下述反應式2，首先在非質子傳遞溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿如無機堿如碳酸鉀的存在下，于40～100℃，使通式(Ⅱ)的胺(其中m、p、q和R1均如前面所定義，R代表胺的保護基，例如芐氧羰基或叔丁氧羰基)和通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵(其中X和n均如前面所定義，Y代表氯或溴原子)進行反應。
得到通式(Ⅳ)的二胺，然后根據保護基R的性質，用類似于文獻中所述的方法將其脫保護，例如在鈀炭存在下加氫(在芐氧羰基的情況下)，或者在二氯甲烷中與三氟乙酸反應(在叔丁氧羰基的情況下)。
得到通式(Ⅴ)的二胺，最后在非質子傳遞溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，在堿如無機堿如碳酸鉀的存在下，于20～60℃使二胺與式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應。
其中q代表1的通式(Ⅱ)的被保護二胺可以用與在專利DE-2831431.EP-410278和EP-417698中所述的合成哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯(q＝0)類似的方法制備。
通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵和通式(Ⅵ)的2-氯嘧啶-4-甲酰胺可以按反應式1所述方法制備。
下邊諸實施例詳細說明制備按本發明的一些化合物的方法。元素微量分析及紅外和核磁共振光譜證實了得到產物的結構。在標題中括號內的編號相應于后面給出的表中的編號。
實施例1(化合物1)2-[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽1.1.8-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在一個1升的園底燒瓶中，加入32.2克(0.139摩爾)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基溴、19.95克(0.139摩爾)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、28.8克(0.208摩爾)碳酸鉀和322毫升2-丁酮。加熱并攪拌混合物至溶劑回流7小時。冷卻該混合物，經過濾除去不溶物并在減壓下濃縮濾液，得到40.8克油狀物。
1.2.1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-酮將40.8克(0.139摩爾)8-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷溶解在408毫升醋酸和40.8毫升濃鹽酸中。將反應混合物升溫至回流溫度30分鐘。在減壓下濃縮該混合物然后再用一點水和二氯甲烷處理殘余物。用濃氨水堿化該溶液，用二氯甲烷抽提，然后用硫酸鎂干燥有機相，并在減壓下蒸發溶劑。在異丙醇中將得到的固體重結晶，得到25.4克產物。
熔點73～75℃。
1.3.1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-胺鹽酸鹽。
在一個500毫升Parr裝置的燒瓶中，加入5.4克(0.0216摩爾)1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-酮和200毫升甲醇。用冰浴將混合物冷卻并用氨將溶液飽和，然后加入0.5克10%的鈀炭。在常壓和氫氣氛下攪拌該混合物5小時，然后過濾和在減壓下濃縮濾液。
制備化合物的鹽酸鹽，在異丙醇/醋酸乙酯混合物中重結晶。得到2.2克化合物。
熔點128～131℃。
1.4.2-[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽在一個100毫升園底燒瓶中，加入2.1克(0.0073摩爾)1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-4-胺，1.15克(0.0073摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺和3克(0.0219摩爾)碳酸鉀在42毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。
在室溫下，將混合物攪拌48小時，將其倒入水中，然后用醋酸乙酯抽提3次。用水洗有機相1次，將其用硫酸鈉干燥，將其過濾并在減壓下濃縮濾液。在異丙醇中重結晶，得到0.7克堿。
在二氯甲烷和異丙醇的混合物中的該堿溶液中加入19毫升0.1N在異丙醇中的鹽酸溶液。在減壓下蒸發溶劑并在異丙醇中將鹽酸鹽重結晶，得到0.26克化合物。
熔點194～196℃。
實施例2(化合物2)2-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽2.1.8-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在250毫升2-丁酮中加入21.91克(0.1摩爾)2-(4-氟苯氧基)乙基溴，14.32克(0.1摩爾)1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷和20.73克(0.15摩爾)碳酸鉀，并加熱混合物沸騰7小時。
將混合物冷卻至室溫，過濾，用200毫升乙醚洗不溶物，并在減壓下蒸發溶劑。得到29克黃色油狀物，直接用于下一步中。
2.2.1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-酮在28.13克(0.1摩爾)8-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷在300毫升醋酸中的溶液中，加入30毫升濃鹽酸。加熱混合物沸騰1小時，在減壓下將其蒸發，向殘余物中加入150毫升1N的氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。用硫酸鎂干燥有機相，過濾和在減壓下蒸發溶劑。得到24.9克產物，直接用于下邊步驟中。
2.3.1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-胺將20.15克(0.085摩爾)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-酮，10.65克(0.1275摩爾)甲氧基胺鹽酸鹽和11.51克(0.140摩爾)醋酸鈉加入300毫升乙醇和80毫升水中，并加熱混合物2小時。
蒸發乙醇，加入100毫升水并用二氯甲烷抽提。用硫酸鎂干燥有機相，過濾和在減壓下蒸發。使4.84克(0.127摩爾)氫化鋰鋁懸浮在150毫升四氫呋喃中，然后滴加前邊得到的粗產物。加熱該混合物回流18小時。
用5毫升氫氧化鈉溶液水解過量的氫化物，在硫酸鎂上過濾并在減壓下蒸發溶劑。再用水處理殘余物，加入100毫升2N氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并蒸發溶劑。得到堿形式的化合物。
加入在800毫升0.1N異丙醇中的鹽酸溶液制備鹽酸鹽。得到9.93克化合物。
熔點159～162℃。
2.4.2-[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺鹽酸鹽在氬氣下，將5.5克(0.02摩爾)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-胺，3.15克(0.02摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，6.91克(0.05摩爾)碳酸鉀和0.4碘化鈉懸浮在40毫升的N，N-二甲基甲酰胺中。
在室溫下攪拌該混合物17小時，然后在40～45℃下攪拌8小時。將該混合物冷卻至室溫，將其倒入150毫升的水中并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機相，用硫酸鎂將其干燥，過濾并在減壓下蒸發溶劑。在硅膠柱上用色譜法層析(洗脫劑二氯甲烷/甲醇97.5/2.5～90/10)之后，得到4.95克堿。
通過與0.1N在異丙醇中的鹽酸溶液反應制備鹽酸鹽。在乙醇中重結晶之后，得到4.1克化合物。
熔點202～205℃。
實施例3(化合物8)2-[[[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽。
3.1.[[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個250毫升的三頸園底燒瓶中，加入6.8克(0.031摩爾)2-(4-氟苯氧基)乙基溴，6.0克(0.028摩爾)[(哌啶-4-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，5.8克碳酸鉀和60毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氣氛和90～100℃下加熱混合物8小時。
將該混合物冷卻至室溫，將其倒入250毫升水中，并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機相，將其用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發溶劑。
在硅膠柱上用色譜法層析純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2～92/8)之后，分離出9克油狀產物，直接用于以后步驟中。
3.2.1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-甲胺在一個500毫升的三頸園底燒瓶中，加入8.8克(0.025摩爾)[[1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，90毫升二氯甲烷和90毫升三氟乙酸，并在40℃加熱混合物4.5小時。
在減壓下將該混合物濃縮，在粗殘余物中加入200毫升1N氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。
用水洗有機相，將其用硫酸鎂干燥，將其過濾并在減壓下蒸發溶劑。
得到6.2克黃色油狀物直接用于以后步驟中。
3.3.2-[[[1-(2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛下，制得3.1克(0.0123摩爾)1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]哌啶-4-甲胺，2.0克(0.0127摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克(0.0185摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，并在60℃加熱7.5小時。
將其冷卻至室溫，將其倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機相，用硫酸鎂將其干燥，過濾并在減壓下蒸發溶劑。再用乙醚處理殘余物，得到3.5克堿。
將1.07克(0.009摩爾)富馬酸在100毫升乙醇中的溶液加入3.45克(0.009摩爾)堿在200毫升乙醇中的溶液中制備富馬酸鹽。在減壓下蒸發溶劑并在異丙醇中重結晶殘余物。
最后得到2.9酸式富馬酸鹽。
熔點167～169.5℃。
實施例4(化合物10)2-[[[1-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽4.1.[[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]-氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個150毫升Keller燒瓶中，加入4.62克(0.02摩爾)2-(2-甲氧基苯氧基)乙基溴，4.29克(0.02摩爾)[(哌啶-3-基)甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，3.32克(0.024摩爾)碳酸鉀和40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氛中和80～90℃之間將混合物加熱6小時。將其冷卻至室溫，倒入500毫升水中，并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機相，過濾并在減壓下蒸發溶劑。
用石油醚處理殘余物，得到6.8克固體，直接用于以后的步驟中。
熔點78～79℃。
4.2.1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-甲胺在一個250毫升園底燒瓶中，加入6.8克(0.0186摩爾)[[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，55毫升二氯甲烷和55毫升三氟乙酸，并在40℃加熱混合物4.5小時。
在減壓下濃縮該混合物，在粗殘余物中加入200毫升1N氫氧化鈉溶液，并用二氯甲烷抽提。
用水洗有機相，用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發溶劑。
得到4.76克淺黃色油狀物，直接用于以后步驟中。
4.3.2-[[[1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-基]甲基]氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛中，制備4.76克(0.018摩爾)1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌啶-3-甲胺，2.84克(0.018摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，3克(0.0216摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和36毫升N，N-二甲基甲酰胺懸浮液，在室溫下攪拌混合物24小時。
將該混合物倒入500毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機相，用硫酸鎂將其干燥，過濾并在減壓下蒸發溶劑。
在硅膠柱上用色譜法純化殘余物之后(洗脫劑二氯甲烷/甲醇98/2～90/10)，最后分離出4.4克堿。
將1.33克(0.0114摩爾)富馬酸在100毫升乙醇中的溶液加入4.4克(0.0114摩爾)堿在100毫升乙醇中的溶液中制備富馬酸鹽。在減壓下蒸發溶劑并在異丙醇和乙醇混合物中重結晶殘余物。
最后得到2.65克酸式富馬酸鹽。
熔點154～156℃實施例5(化合物4)2-[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽5.1.[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個250毫升的三頸園底燒瓶中，加入5.48克(0.0231摩爾)2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]-乙基溴，3.87克(0.0193摩爾)(哌啶-4-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，4.0克(0.029摩爾)碳酸鉀和40毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氛中將混合物在90～100℃之間加熱8小時。
將混合物冷卻至室溫，將其倒入200毫升水中并用醋酸乙酯抽提。用水洗有機相，將其用硫酸鎂干燥，將有機相過濾并在減壓下蒸發溶劑。在硅膠柱上用色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(98/2～95/5)混合物進行洗脫。得到7.1克無定形固體，直接用于以后的步驟中。
5.2.1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-胺在一個250毫升的三頸園底燒瓶中，加入7.0克(0.0186摩爾)的[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，70毫升二氯甲烷和70毫升三氟乙酸，并在40℃加熱混合物4小時。
用150毫升二氯甲烷稀釋該混合物，將其冷卻至0℃，并向里邊通氨氣流。經過濾除去不溶物，在減壓下蒸發溶劑，再用二氯甲烷處理殘余物，用硫酸鎂干燥此溶液，將其過濾并在減壓下蒸發。
得到5.05克桔黃色油狀物，直接用于以后步驟中。
5.3.2-[1-[2-[5-甲基-2-(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛下，制備3.4克(0.0123摩爾)1-[2-[5-甲基-2(1-甲基乙基)苯氧基]乙基]哌啶-4-胺，2.0克(0.0127摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克(0.0185摩爾)碳酸鉀，0.3克碘化鈉和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，將其在60℃加熱7.5小時。
將混合物冷卻至室溫，將其倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機相，將其用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發溶劑。用乙醚處理殘余物，得到3.4克堿，在甲苯中重結晶，得到2.6克白色固體。
熔點157.5～160℃為了制備富馬酸鹽，將其溶解于150毫升乙醇中，加入0.76克(0.0064摩爾)富馬酸在100毫升乙醇中的溶液，在減壓下蒸發溶劑，并在甲醇中重結晶殘余物。
最后得到3.6克酸式富馬酸鹽。
熔點241-244℃。
實施例6(化合物5)
2-[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽6.1.[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在一個250毫升三頸園底燒瓶中，加入6.35克(0.0241摩爾)3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基溴，4.37克(0.0218摩爾)(哌啶-4-基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，4.5克碳酸鉀和45毫升N，N-二甲基甲酰胺，在氬氣氛下，將混合物在90～100℃加熱8.5小時。
將混合物冷卻至室溫，倒入250毫升水中，用醋酸乙酯抽提。用水洗有機相，用硫酸鎂干燥，將其過濾并在減壓下蒸發。在硅膠柱上經色譜法純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(97/3～92/8)混合物洗脫。得到7.3克無定形固體，直接用于以后步驟中。
6.2.1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)苯基]哌啶-4-胺在一個250毫升的三頸園底燒瓶中，加入5.7克(0.0149摩爾)[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基]氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，60毫升二氯甲烷和60毫升三氟乙酸，在40℃加熱混合物4小時。
用200毫升二氯甲烷將該混合物稀釋，將其冷卻至0℃，并向里邊通入氨氣。經過濾除去不溶物，在減壓下蒸發溶劑，用二氯甲烷處理殘余物，用硫酸鎂干燥溶液，過濾并在減壓下蒸發溶劑。
得到4.1克桔黃色油狀物，直接用于下邊步驟中。
6.3.2-[1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-基氨基]嘧啶-4-甲酰胺富馬酸鹽在氬氣氛下，制備3.5克(0.0123摩爾)1-[3-(5-氟-2-甲氧基苯氧基)丙基]哌啶-4-胺，2.0克(0.0127摩爾)2-氯嘧啶-4-甲酰胺，2.55克(0.0158摩爾)碳酸鉀，0.3碘化鈉和65毫升N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液，并將其在60℃加熱7小時。
將混合物冷卻至室溫，倒入150毫升水中，用醋酸乙酯抽提，用水洗有機相，用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下蒸發溶劑。用乙醚處理殘余物，得到3.3克堿，在甲苯中重結晶，得到2.55克固體。
將后者溶解在150毫升乙醇中，加入0.74克(0.00632摩爾)富馬酸在80毫升乙醇中的溶液，在減壓下蒸發溶劑并在甲醇中重結晶殘余物。
最終得到2.5克酸式富馬酸鹽。
熔點244.5～247℃。
下表說明根據本發明的一些化合物的化學結構和物理性質。
注在X欄內，“iC3H7”表示1-甲基乙基;在“鹽”欄內，“HCl”表示鹽酸鹽，“fum.”表示富馬酸鹽(每1摩爾二酸1摩爾堿)和“2/3fum.”表示由2摩爾堿和3摩爾二酸組成的富馬酸鹽。
對本發明的化合物已進行了有關其作為下泌尿器α1-腎上腺素能受體拮抗劑的活性研究。
用離體的免尿道對本發明化合物的體外活性進行了研究。
按照Ueda等人在Eur.J.Pharmacol.，(1984)，103，249～254中所述方法，制得成年兔尿道環形體，然后，在對去甲腎上腺素致敏之后，在有和沒有要研究的化合物的存在下，測苯福林的濃度-響應曲線。
通過計算pA2，評價各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，pA2表示拮抗劑摩爾濃度的反對數，在該濃度下，興奮劑濃度加倍才能產生和在沒有拮抗劑的存在下的同樣的作用。
本發明化合物的pA2約為5.5～9。
對本發明化合物的體內活性的研究是用被麻醉的貓進行的，研究了它們對刺激下腹部交感神經纖維所引起的尿道高度緊張的作用。
用戊巴比妥鈉將成年雄貓麻醉，按Theobald，J.Auton.Pharmac.，(1983)，3，235～239的方法準備，目的是通過刺激下腹神經的交感神經纖維而造成尿道高度緊張。在靜脈注入要研究的化合物之前和之后(累積劑量為1～1000微克/千克)記下尿道對電刺激下腹神經的收縮響應。
通過計算ID50值，評價各種化合物對α1-腎上腺素能的拮抗能力，ID50為抑制50%尿道的高度緊張的劑量。
本發明化合物的ID50值約為0.01～1毫克/千克。
試驗結果表明，本發明化合物在體外對受α1-腎上腺素能興奮劑(苯福林)刺激的下泌尿器(尿道)平滑肌的α1-腎上腺素能受體具有拮抗活性。
在體內，它們抑制由于刺激交感神經而引起的尿道高度緊張。
因此，本發明的化合物可以用于在下泌尿器與α1-腎上腺素能系統作用過強有關的疾病和感染的癥狀治療，特別是治療前列腺良性肥大，排尿困難和尿頻。
為此，它們可以以適于經腸道或不經腸道給藥的、與藥物賦形劑結合在一起的任何形式給藥，如片劑、糖衣丸、膠囊劑、囊劑、口服或注射用溶液或懸浮液、或栓劑，這些劑型允許日劑量為0.5～500毫克活性物質。
權利要求
1.呈純對映體或對映體混合物形式，相應于通式(I)的化合物，
其中X代表一個或幾個由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的取代基，n代表2或3，m代表1，在此情況下，p為1，或者m代表0，在此情況下，p為2，q代表0或1，和R1代表氫原子，該化合物呈堿或與酸的加成鹽的形式。
2.制備權利要求1的化合物的方法，其特征在于，首先在非質子傳遞溶劑中，在堿存在下，將通式(Ⅱ)的胺與通式(Ⅲ)的苯氧基烷基鹵反應，以制得通式(Ⅳ)的二胺，
其中m、p、q和R1均如上所定義，R代表胺的保護基，
其中X和n如上所定義和Y代表氯或溴原子，
然后將其脫保護，以得到通式(Ⅴ)的二胺
最后在非質子傳遞溶劑中，在堿存在下，使之與2-氯嘧啶-4-甲酰胺反應。
3.一種藥物，其特征在于由權利要求1的化合物組成。
4.一種藥物組合物，其特征在于含有權利要求1的化合物和任何適當的賦形劑相結合。
全文摘要
呈純對映體或對映體的混合物形式，相應于通式(I)的化合物及其在醫療方面的應用。通式(I)中，X代表由氫、氟和氯原子和甲基、1-甲基乙基和甲氧基中選擇的一個或幾個取代基，n代表2或3，m代表1，在此情況下p為1，或者m代表0，在此情況下p為2，q代表0或1，R
文檔編號A61P13/08GK1067887SQ9210507
公開日1993年1月13日 申請日期1992年6月26日 優先權日1991年6月27日
發明者P·喬治, C·馬盧瓦塞爾, B·馬拉布特, J·-P·默里 申請人:合成實驗室公司