專利名稱：一種注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種注射用維生素和脂肪乳的藥物組合物，具體涉及一種注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液的組合應用包裝，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
維生素是人和動物為維持正常的生理功能而必需的一類微量有機物質，在人體生長、代謝、發育過程中發揮著重要的作用，人和動物缺乏維生素時不能正常生長，并發生特異性病變，即所謂維生素缺乏癥。維生素又名維他命，通俗來講，即維持生命的物質，是維持人體生命活動必須的一類有機物質，也是保持人體健康的重要活性物質。維生素在體內的含量很少，但不可或缺。各種維生素的化學結構以及性質雖然不同，但它們卻有著以下共同點:①維生素均以維生素原(維生素前體)的形式存在于食物中。②維生素不是構成機體組織和細胞的組成成分，它也不會產生能量，它的作用主要是參與機體代謝的調節。③大多數的維生素，機體不能合成或合成量不足，不能滿足機體的需要，必須經常通過食物中獲得。④人體對維生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(μ g)計算，但一旦缺乏就會引發相應的維生素缺乏癥，對人體健康造成損害。維生素與碳水化合物、脂肪和蛋白質3大物質不同，在天然食物中僅占極少比例，但又為人體所必需。有些維生素如B6和K等能由動物腸道內的細菌合成，合成量可滿足動物的需要。動物細胞可將色氨酸轉變成煙酸(一種B族維生素)，但生成量不敷需要；維生素C除靈長類(包括人類)及豚鼠以外，其他動物都可以自身合成。植物和多數微生物都能自己合成維生素，不必由體外供給。許多維生素是輔基或輔酶的組成部分。維生素是人和動物營養、生長所必需的某些少量有機化合物，對機體的新陳代謝、生長、發育、健康有極重要作用。如果長期缺乏某種維生素，就會引起生理機能障礙而發生某種疾病。維生素是人體代謝中必不可少的有機化合物。人體猶如一座極為復雜的化工廠，不斷地進行著各種生化反應。其反應與酶的催化作用有密切關系。酶要產生活性，必須有輔酶參加。已知許多維生素是酶的輔酶或者是輔酶的組成分子。因此，維生素是維持和調節機體正常代謝的重要物質。可以認為，最好的維生素是以“生物活性物質”的形式，存在于人體組織中。維生素的發現是20世紀的偉大發現之一。1897年，艾克曼(Christian Eijkman)在爪哇發現只吃精磨的白米即可患腳氣病，未經碾磨的糙米能治療這種病。并發現可治腳氣病的物質能用水或酒精提取，當時稱這種物質為“水溶性B”。1906年證明食物中含有除蛋白質、脂類、碳水化合物、無機鹽和水以外的“輔助因素”，其量很小，但為動物生長所必需。1911年卡西米爾 馮克(Kazi mierzFunk)鑒定出在糙米中能對抗腳氣病的物質是胺類(一類含氮的化合物)，它是維持生命所必需的，所以建議命名為“Vitamine”。即Vital (生命的)amine (胺)，中文意思為“生命胺”。以后陸續發現許多維生素，它們的化學性質不同，生理功能不同，也發現許多維生素根本不含胺，不含氮，但豐克的命名延續使用下來了，只是將最后字母“e”去掉。最初發現的維生素B后來證實為維生素B復合體，經提純分離發現，是幾種物質，只是性質和在食品中的分布類似，且多數為輔酶。有的供給量須彼此平衡，如維生素B1、B2和PP，否則可影響生理作用。維生素B復合體包括:泛酸、煙酸、生物素、葉酸、維生素BI (硫胺素)、維生素B2 (核黃素)、吡哆醇(維生素B6)和氰鈷胺(維生素B12)。有人也將膽堿、肌醇、對氨基苯酸(對氨基苯甲酸)、肉毒堿、硫辛酸包括在B復合體內。維生素是一個大家族，目前已知就有二十多種，人們按其溶解性的不同，把維生素分為水溶性維生素和脂溶性維生素兩大類。脂溶性維生素包括A、D、E、K四種，水溶性維生素包括B族維生素(B1、B2、B6、B12等)及維生素C。由于維生素種類較多、性質各異，因此目前國內生產的維生素制劑以單獨成分的居多，復合維生素制劑較少，且劑型以片劑和膠囊的口服制劑為主。

目前，維生素類藥物的制劑種類很多，但是以口服為多，可供注射的制劑少。其中可供靜脈注射的復合維生素有復方脂溶性維生素制劑，如脂肪乳劑和復方水溶性維生素制齊U。但是單純的脂溶性或水溶性注射液在治療維生素缺乏和腸外營養給藥的患者時，混合使用的過程當中容易出現渾濁、生成混懸物或沉淀等現象。因此，對復合維生素注射劑進行研究非常必要。現有技術中CN200910061812.6公開了一種注射用復合維生素凍干粉針，它由脂溶性維生素、水溶性維生素、增溶劑和增塑劑配制而成。CN200810138322.7公開了一種含脂溶性維生素和水溶性維生素的穩定水溶液制劑。CN200710190669.1公開了本發明公開了一種13種復合維生素注射劑的制備方法及生產工藝，該注射劑采用雙支劑型。上述混合制齊U，實際上并未很好地解決維生素穩定性的技術難題，而且還導致維生素的療效降低。脂溶性維生素是人體必需的營養素，在臨床上危重病人急需補充。脂溶性維生素包括A、D、E、Kl四種，在食物中與脂類共同存在，在腸道吸收時也與脂類吸收有關，排泄效率低。目前已經上市的脂溶性維生素制劑為上述四種脂溶性維生素的注射液，見衛生部藥品標準(二部)，第五冊，第85-89頁。此制劑在臨床上使用時必須將其加入到脂肪乳輸液瓶中應用，患者順應性較差，且其在臨床上常與水溶性維生素注射液共用，而水溶性維生素注射液為無菌水溶液，與脂溶性維生素配伍時，需加入脂肪乳后進行靜滴，臨床使用不便。而且上述的脂溶性維生素的注射液的儲存條件為2-10度，加上安瓶易碎，使得藥品的儲存及運輸不方便。為此需要更方便患者使用的制劑。脂肪乳是一種由精制大豆油和精制卵磷脂所組成的既均勻又穩定的脂肪乳劑，它治療的重要性在于非腸道給養下提供高能量和必需的脂肪酸，用于胃腸外營養補充能量及必需脂肪酸，預防和治療人體必需脂肪酸缺乏癥，也為經口服途徑不能維持和恢復正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸。脂肪乳注射液是靜脈滴注用的乳劑，含有精制卵磷脂乳化的大豆油，其中大約60%的脂肪酸是必需脂肪酸，其粒子大小和生物物質與天然乳糜微粒相似。脂肪乳進入血液后與血中載脂蛋白C結合，在載脂蛋白酶的作用下，甘油三酯分解成為游離脂肪酸，提供機體能量和必需脂肪酸，游離脂肪酸亦可與血漿中白蛋白結合，或經肝臟氧化，或轉化為極低密度脂蛋白，再進入血流。
現有技術的說明書中提到注射用水溶性維生素可以用脂溶性維生素注射液溶解，然后加入脂肪乳注射液中，再經靜脈輸注。可是臨床使用中需要分別購買聯合應用，并沒有注射用水溶性維生素和脂溶性維生素注射液、脂肪乳注射液的組合包裝出現在市場上合醫療機構內。申請人:將本發明的注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液以組合包裝的形式提供給醫療機構和市場，不僅大大提高了醫療機構的使用方便性和用藥安全性，而且將多種維生素同時應用，治療效果更好，制劑的穩定性也更好。

發明內容
為了克服現有技術中存在的一系列問題，本發明人創造性地發現了采用注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液配伍聯合應用，即將獨立包裝的注射用水溶性維生素的無菌粉針劑，用脂溶性維生素注射液(即脂溶性維生素的無菌乳液)溶解后，再加入到脂肪乳注射液中，再經靜脈輸注體內，不僅能全面的補充人體的維生素缺乏，還可為機體提供能量和必需脂肪酸，用于胃腸外補充能量及必需脂肪酸，預防和治療人體必需脂肪酸缺乏癥，也為經口服途徑不能維持和恢復正常必需脂肪酸水平的病人提供必需脂肪酸；更為重要地，申請人出人預料地發現采用無菌粉針劑的水溶性維生素較水溶性維生素注射液，加入本發明的組合物中，具有更好的療效和穩定性。本發明的目的之一，提供了一種注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液的藥物組合物，其中，脂溶性維生素注射液為無菌乳液，包括脂溶性維生素注射液(I)和脂溶性維生素注射液(II)，注射用水溶性維生素為無菌粉針劑，脂肪乳注射液為無菌乳液。本發明的目的之一，提供了一種注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液的藥物組合應用包裝，其中，脂溶性維生素注射液為無菌乳液，包括脂溶性維生素注射液(I)和脂溶性維生素注射液(II)，注射用水溶性維生素為無菌粉針劑，脂肪乳注射液為無菌乳液。 本發明提供的組合應用包裝，用法為先用脂溶性維生素注射液的乳液溶解注射用水溶性維生素的無菌粉針劑，再加入到脂肪乳注射液中靜脈輸注。本發明的組合應用包裝中，脂溶性維生素注射液包括脂溶性維生素注射液(I)和脂溶性維生素注射液(II)，其中，脂溶性維生素注射液(I)每單位劑量主要由維生素A0.69mg、維生素D2IOy g、維生素E6.4mg、維生素K10.2mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂
0.12g、甘油0.22g，氫氧化鈉適量，注射用水加至IOml制成；脂溶性維生素注射液(II)每單位劑量主要由維生素A0.99mg、維生素D25 μ g、維生素E9.lmg、維生素K10.15mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g，氫氧化鈉適量，注射用水加至IOml制成。本發明的組合應用包裝中，注射用水溶性維生素每單位劑量主要由維生素B1S.lmg、維生素Β24.9mg、煙酰胺40mg、維生素Β64.9mg、泛酸鈉16.5mg、維生素C鈉113mg、生物素60 μ g、葉酸0.4mg、維生素Β125 μ g、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二鈉0.5mg、對輕基苯甲酸甲酯0.5mg制成。本發明的組合應用包裝中，脂肪乳注射液由注射用大豆油100_300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，注射用水加至IOOOml制成。系由注射用大豆油經注射用卵磷脂乳化并加注射用甘油制成的滅菌乳狀液體。作為具體的實施方案之一，以注射用大豆油的重量體積比計算,包括10%、20%和30%三種濃度，具體組分及用量如下:
權利要求
1.一種包含注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液的藥物組合物，其特征在于注射用水溶性維生素為無菌粉針劑，脂溶性維生素注射液為無菌注射液，包括脂溶性維生素注射液(I)和脂溶性維生素注射液(II)，脂肪乳注射液為無菌注射液；其中， 注射用水溶性維生素每單位劑量由維生素BJ.lmg、維生素B24.9mg、煙酰胺40mg、維生素B64.9mg、泛酸鈉16.5mg、維生素C鈉113mg、生物素60 μ g、葉酸0.4mg、維生素Β125 μ g、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二鈉0.5mg、對輕基苯甲酸甲酯0.5mg制成； 脂溶性維生素注射液(I)每單位劑量主要由維生素A0.69mg、維生素D2IO μ g、維生素E6.4mg、維生素K10.2mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g,氫氧化鈉適量,注射用水加至IOml制成； 脂溶性維生素注射液(II)每單位劑量由維生素A0.99mg、維生素D25 μ g、維生素E9.lmg、維生素K10.15mg、注射用大豆油lg、注射用卵磷脂0.12g、甘油0.22g,氫氧化鈉適量,注射用水加至IOml制成； 脂肪乳注射液由注射用大豆油100-300g、注射用卵磷脂6-12g和注射用甘油16.7-22g，注射用水加至IOOOml制成。
2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物可以為組合應用包裝。`
全文摘要
本發明涉及一種注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液的藥物組合物，尤其是組合應用包裝，包括注射用水溶性維生素、脂溶性維生素注射液和脂肪乳注射液三種。使用時為先用脂溶性維生素注射液溶解注射用水溶性維生素，再加入脂肪乳注射液中靜脈輸注。本發明的組合應用包裝對人體所需要的維生素和必需脂肪酸進行了全方面的補充，避免了使用單一維生素和脂肪酸造成的缺陷，大大提高了治療效果。
文檔編號A61K9/107GK103169756SQ201310044348
公開日2013年6月26日 申請日期2013年2月4日 優先權日2013年2月4日
發明者王平 申請人:海南百思特醫藥科技有限公司