專利名稱：4-取代-4-(n-丙?；?苯胺哌啶類化合物、制備方法及用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種具有全身麻醉與鎮痛效應的化合物，特別是4-取代-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶類化合物，以及該化合物的制備方法和藥學用途。
背景技術：
在臨床手術及術后監護的醫療活動中，鎮痛、鎮靜以及麻醉藥物的聯合使用確保了病人的手術順應性。目前的臨床麻醉都是在醫生控制下的監控麻醉，麻醉師需要隨時注意病人的生命體征以及對病人的疼痛感受進行針對性的處理，而實現這些處理主要依靠使用各種鎮痛鎮靜藥物。目前常用的鎮痛藥物為阿片類激動劑，如芬太尼，瑞芬太尼等。瑞芬太尼(Remifentanil，3 [4 (甲氧羰基)_4_ (N-苯基丙酰胺基)1_哌啶]丙酸甲酯)，結構如式(II a)所示。與之配伍的常用藥物有咪唑安定、丙泊酚等。丙泊酚(Propofol，2，6-二異丙基苯酚)，結構如式(III)所示。瑞芬太尼與丙泊酚都具有起效時間迅速，代謝迅速的特點，此兩種藥物形成的藥物組合能產生很好的鎮痛鎮靜效應，并且停藥后病人能快速恢復。但由于其代謝都很迅速，在手術過程中，麻醉醫生需要隨時調節兩種藥物的給藥劑量，保持有效的藥物濃度，增加了操作的復雜程度，因而臨床上許多醫生更傾向于使用鎮痛和鎮靜時間較長的阿芬太尼和咪唑安定等，結果會使病人手術后的恢復較慢，延長了在手術室的停留時間，一定程度上導致了醫療資源的浪費。在病人的術后監護中，因還需繼續使用鎮痛鎮靜藥物，目前由病人自控的鎮痛泵已廣泛使用，病人可以由簡單的觸碰按鈕而按照其意愿，由相應設備將鎮痛藥劑輸注到病人體內，產生鎮痛效應，從而減少了過度給藥或給藥不足的情況。但是，雖然丙泊酚在低于麻醉濃度時能產生較好的鎮靜效果，但因其水溶性低，使得目前都是以乳劑的形式使用，而大量的脂肪乳不適合對術后病人的長時間給藥。
Q0
權利要求
1.4-取代-4-(N-丙?；?苯胺哌啶類化合物，結構如式(I )形式的游離堿或其鹽酸鹽(1，)
2.如權利要求I所述的化合物，其特征是為式(I )鹽酸鹽，式中R1為
3.如權利要求I所述的化合物，其特征是為式(I)游離堿，式中R1為
4.如權利要求I所述的化合物，其特征是式(I)鹽酸鹽，式中R1為
5.如權利要求I所述的化合物，其特征是式(I)游離堿，式中R1為
6.權利要求I所述化合物的制備方法，其特征是由丙泊酚(III)與4-甲酸-4-(N-苯基丙酰胺基)-N-取代哌啶化合物(II )，經回流脫水的酯化反應后得到式(I )產物，進一步通AHCl氣體成鹽后，得到式(I ’ )的鹽酸鹽產物，反應過程如下，式中R2選自3-丙酸甲酯基或芐基
7.如權利要求6所述的制備方法，其特征是先以R2為芐基的化合物(II)制備得到R2為芐基的產物(I )，氫化脫除R2后，在去酸劑存在下與丙烯酸酯反應，得到R2為3-丙酸甲酯基的式(I )產物，進一步通入HCl氣體成鹽后，得到R2為3-丙酸甲酯基的式(I ’)的鹽酸鹽產物。
8.如權利要求I中所述化合物的制備方法，其特征是在去酸劑存在下，由鹵代乙酰鹵與丙泊酚(III)在<0°C下制備得到相應的丙泊酚鹵代酯中間體后，再與式(II)化合物反應，得到式(I )產物，進一步通入HCl氣體成鹽后，得到式(I ’)的鹽酸鹽產物，反應過程如下
9.如權利要求I中所述化合物的制備方法，其特征是由丙泊酚的鹵代甲酸酯與鹵乙醇或鹵乙胺反應得到相應的酯或酰胺后，再與式(II)化合物在去酸劑存在下反應，得到式(I )產物，進一步通入HCl氣體成鹽后，得到式(I ’ )的鹽酸鹽產物，反應過程如下
10.權利要求I至5之一所述化合物在制備具有鎮靜催眠和/或麻醉及鎮痛作用藥物中的應用。
全文摘要
4-取代-4-(N-丙酰基)苯胺哌啶類化合物、制備方法及用途。該化合物的結構如式(Ⅰ)或其鹽酸鹽，式中R1為帶有丙泊酚母核結構的取代基，R2選自3-丙酸甲酯基或芐基。該化合物可溶于水，能同時具有鎮痛和鎮靜效果，適合對術后監護的病人進行鎮痛鎮靜，特別是有利于實現病人對自控給藥系統的操作，并可以減少麻醉醫生的操作。該化合物的基本制備方法，是由丙泊酚(Ⅲ)與4-甲酸-4-(N-苯基丙酰胺基)-N-取代哌啶化合物(Ⅱ)縮合而成。
文檔編號A61P23/00GK102617449SQ20121006506
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月13日 優先權日2012年3月13日
發明者劉進, 張文勝, 楊俊 申請人:四川大學華西醫院