專利名稱：消炎、溶石排石液及其生產方法
技術領域：
本發明涉及治療結石病的消炎、溶石排石液及其制備方法。
結石病是一種常見病，如膽結石、腎結石，傳統治療方法有手術和口服藥物兩種，由于手術的不便，患者通常選擇口服藥，現有的口服藥，制備工藝復雜，成本高，一個療程往往幾千元，普通患者很難承受，而且其治療效果不佳。
本發明的目的是為了克服現有藥瓶的缺點，提供一種組方合理、提取工藝先進，療效高、毒副作用小、藥源廣、價格低廉的消炎、溶石排石液。
為實現上述目的，本發明采用以下技術方案一種消炎、溶石排石液，其配方組成為大黃素、松節油。
該消炎、溶石排石液的制備方法，具體工藝步驟為(一)大黃提取(1)大黃飲片用2％硝酸鉀70％乙醇5倍量，浸泡24小時后，低溫50℃回流提取，每次10-15分鐘；連續浸泡同法提取3次，合并3次提取液，回收乙醇，低溫減壓濃縮成膏；(2)再加入70％乙醇3倍量，搗均，靜置12-14小時沉淀雜質，抽取上清液過濾；沉淀液用45％乙醇洗滌2-3次，將沉淀中可溶性成份洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷確成膏。
(二)松節油提取工藝將普通醫用松節油再沉淀過濾，濾液盛入瓶中，將瓶密封保存。
(三)消炎、溶石排石液制劑工藝大黃素80mg/kg／日，松節油0.4ml/kg／日，混合加入防腐劑吐溫80、甜味素、分裝兩個10ml口服液有色玻璃瓶內，密封保存。
本發明具有如下的特點和效果一、消炎溶石排石液的藥物特點1、本藥具有創新性、組方合理由大黃、松節油組成具有高效低毒、毒副作用小的特點；本方以消炎解痙止痛、溶石、排石、增加膽汁分泌、利膽增加膽囊內壓，擴張奧迪氏括約肌而排出膽結石。消炎解痙止痛、溶石、排石，增加尿液流量而排出腎、輸尿管、膀胱結石。(1)高效共治膽系結石236例，治愈169例占71.61％；顯效42例，占17.80％；有效21例，占8.90％；無效4例，占1.70％；總有效率98.30％。(2)速效服藥2天后，出現排石121人占51.27％。(3)無毒對心、肝、腎、腦均無毒性損害。(4)副作用部分病人有腹瀉、輕度膽絞痛、輸尿管絞痛是排石反應。
2、本方提取工藝先進大黃用2％硝酸鉀、5倍量70％乙醇，浸泡24小時后，低溫回流提取、回收率達42％，純度高，而療效比同類藥提高46％，血清鉀增高，增加了神經應激性，增加膽汁分泌，硝酸鉀本身就有溶石緩瀉作用，鉀又解除大黃番瀉甙類對心肌的抑制和損害。
3、該方有很強溶石作用，松節油對膽固醇結石、膽紅素結石等，均有很強溶石作用。特別對色素性結石在60小時內100％溶解。大黃提取溶液中硝酸鉀鹽緩瀉劑，也有很強溶石排石作用。降低膽汁中膽固醇飽和度效應，使膽汁中膽固醇處于溶解狀態不易析出結晶，膽固醇結石溶解。調整膽汁中正常脂質代謝，防治膽固醇結石形成。減少膽固醇從腸道中吸收、降低肝細胞中HMG-COA還原酶活性，因而抑制膽固醇的合成和從膽汁中排出。增加膽汁酸及卵磷脂的分泌，防治膽固醇結石形成。
4、利膽排石作用促進膽汁分泌，增加膽囊內壓，使膽紅素和膽汁酸含量增加，膽汁流量明顯增加，奧迪氏括約肌擴張，有利于利膽排石。
5、消炎解痙止痛、利尿排石作用溶解泌尿系結石(草酸鈣結石、磷酸鈣結石、磷酸鎂銨結石等)，殺滅泌尿細菌感染、消除炎癥、解除輸尿管疼攣，增加尿流量，達到利尿排石。共治泌尿系結石257例。其中輸尿管結石176例，腎結石27例，多發性結石18例，膀胱結石12例，尿道結石2例，部位不明4例。治愈排石和結石影消失186例占72.37％；顯效38例，占14.79％占；有效25例9.73％；無效8例占3.11％，總有效率96.89％。
6、有很強抗菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生蟲作用清除膽囊內粘液塊、細菌、脫落上皮細胞、炎癥滲出物，寄生蟲、異物等防止結石形成。
7、有很強的抗炎止痛作用消除細菌、病毒、病原微生物對膽囊、輸膽管粘膜引起潰瘍充血、水腫炎癥反應，和肉芽組織增生，有抑制充血水腫炎癥反應和組織修復作用。
8、保肝作用排除肝膽管結石，對肝損傷有保護作用。
9、抗膽道腫瘤和泌尿系腫瘤作用，免疫雙向調節作用。
10、止血、活血作用防治膽系和泌尿系出血、溶血栓作用。擴張血管和降壓作用。
11、促進胰液分泌防止胰蛋白酶或酒精誘發的急性水腫型或急性出血壞死型胰腺炎的發生與發展；并對胰蛋白酶、胰脂肪酶、胰淀粉酶活性有明顯抑制作用。抑制三種酶是治療胰腺炎的基礎，而對胃蛋白酶活性無影響。有利于膽道系炎癥消除，結石排出，組織的盡快修復。
二、消炎、溶石、排石液的藥理作用大黃藥理作用(1)利膽作用大黃可促進狗的膽汁分泌，并使膽紅素和膽汁酸的含量增加。大鼠實驗證明大黃水、醇提取物、大黃煎劑均使有膽汁流量明顯增加，其高峰在給藥30分鐘內。用B超觀察發現服用生、制大黃后0.5和1小時膽囊明顯大于服大黃前，也能促進實驗急性化膿性膽囊炎膽汁的分泌，提示大黃有明顯增加膽汁分泌的成份也有其抑制成份，這為大黃的制劑研究和臨床應用提供了一定的線索。
(2)瀉下作用大黃有瀉下作用，用于治療大便燥結、熱結便秘，一般在用藥后6-19小時可排出稀便。番瀉甙類是大黃致瀉的有效成分，大黃具有興奮和抑制胃腸的雙重作用，這種作用的物質基礎就是番瀉甙類和鞣質類。
(3)對胃及十二指腸潰瘍的影響生大黃能治療和預防應激性胃潰瘍的出血，表現為出血程度明顯減輕，出血灶、出血灶面職明顯減少，其作用與甲腈咪胍相似。
(4)對腸管電活動和收縮活動的影響大黃對整個結腸的電活動有明顯的興奮作用，特點為群集性放電，峰電頻率明顯增快，幅度明顯增高，這說明大黃通過興奮腸電活動妨礙結腸內水分吸收，加快結腸內容物的排出而發揮其瀉下作用，小劑量使結腸電活動抑制，大劑量使腸電活動興奮，有時則出現先興奮后抑制現象。通過作用于腸管中的M受體而發揮其瀉下作用。
(5)對肝臟的影響大黃對實驗性肝損傷有明顯的保護作用。大黃能顯著逆轉CCL4引起的肝組織中出現的脂滴及纖維化、微粒體腫脹、嵴明顯下降、粗面內質網破壞、核糖體顯著脫落等。大黃對CCL4引起的肝損傷確有預防和治療作用。
(6)促進胰腺分泌作用實驗證明大黃能防止胰蛋白酶或酒精誘發的急性水腫型或急性出血壞死型胰腺炎的發生和發展。組織超微結構證實其對D-二硫氨酸引起的大鼠胰腺炎也有明顯的治療作用。大黃煎劑和制劑在給藥后30分鐘內，胰液均明顯增加，劑量加大，作用加強，維持時間更久。生大黃煎劑在試管內及模擬近胃腸道環境下，對胰蛋白酶、胰脂肪酶和胰淀粉酶的活性具有明顯的抑制作用，而對胃蛋白酶的活性沒有影響。
大黃及其提取物有顯著的促進胰腺分泌作用，可能與大黃松弛奧迪氏括約肌張力有關，大黃對胰腺分泌的三種消化酶的影響可能是大黃治療胰腺炎的基礎。
2、對病原微生物的影響(1)抗菌作用實驗證明大黃對葡萄球菌、溶血性鏈球菌、白喉桿菌、枯草桿菌、草分枝桿菌、布魯氏桿菌、鼠疫桿菌、傷寒、副傷寒桿菌、痢疾桿菌、覃狀桿菌、包皮垢桿菌、淋病雙球菌等均具有不同程度的抑制作用，尤以葡萄球菌、淋病雙球菌最敏感。3-羧基大黃酸、羥基蘆薈大黃素、羥基大黃素三者抗菌作用最強。大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素對葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌、枯草桿菌、炭疽桿菌、傷寒桿菌等的抑制濃度為1.5-25mcg/ml。大黃素、蘆薈大黃素對金黃色葡萄球菌209P、大腸桿菌、福氏痢疾桿菌在體外的最低抑菌濃度分別為15mg／l、480mg/l、120mg/l和7.5mg/l、600mg／l、60mg／l。對臨床分離的119株金黃色葡萄球菌最低抑菌濃度，大黃素為20-160mg／l，蘆薈大黃素為10-80mg/l。經誘導耐藥試驗后，蘆薈大黃素產生耐藥性，而大黃素不產生耐藥性。大黃抗菌作用機制主要是對細菌細胞核酸和蛋白質合成以及糖代謝的抑制作用。
(2)抗真菌作用大黃煎劑及水、醇、醚的浸出物在試管內對一些常見的致病性真菌有抑制作用，敏感的菌種有許蘭氏黃癬菌及其蒙古變種、同心性毛癬菌、堇色毛癬菌、星形奴卡氏菌、足跖毛癬菌、絮狀表皮癬菌、石膏樣毛癬菌、趾間毛癬菌、申克氏孢子絲菌等。
(3)抗病毒作用大黃煎劑對流感病毒有較強的抑制作用。
(4)抗寄生蟲作用大黃浸出液在15000和11000的濃度能分別殺死溶組織變形原蟲，1∶5000可殺死人毛滴蟲，而對腸滴蟲及萬氏唇形鞭蟲的抑制較弱。大黃素對小鼠感染血吸蟲有40％的抑制率。野大黃1％的濃度可使尾蚴在90分鐘內死亡。5％的大黃浸出液在48小時內可使淡色庫蚊幼蟲死亡50％。
3、對心血管系統的影響(1)對心臟的影響大黃素小劑量使離體心臟收縮力加強，大劑量則抑制。大黃能使心臟的MAP振幅增高，上升速率增快，心肌收縮力明顯增強，證明大黃具有較明顯的強心作用。增加細胞外液中K+濃度可減弱大劑量大黃對心臟的毒性作用，大黃的強心作用可能與抑制細胞膜上的Na+，K+-ATP酶有關。大黃多糖可使正常大鼠血壓下降，心率減慢，使正常和衰竭離體蟾蜍心臟收縮力和心輸出量增加，提示強心作用可能是通過抑制心肌Na+，K+-ATP酶而實現的。
(2)對血管的影響大黃浸劑、酊劑以及大黃素皆有降低血壓的作用。大黃酊劑可使兔耳血管擴張。
(3)止血和活血作用大黃的止血有效成分α-兒茶素和沒食子酸能降低抗凝血酶Ⅱ(ATⅡ)的活性，升高α2-MG(α2巨球蛋白)的含量，競爭性地抑制纖溶酶及纖溶酶原活化素的活力，使纖溶活力下降，并增加血小板的粘附性和聚集能力，從而加速止血。
(4)降血脂和減肥作用大黃多糖可使蛋黃及高脂飼料誘導的高血脂癥小鼠血清和肝臟總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)明顯降低，可能與厭食和緩瀉有關。大黃的醇提部位有明顯的降低血清總膽固醇的作用。生、熟大黃具有明顯的減肥作用，其降血脂和減肥成分可能是蒽醌類、兒茶素類化合物，多糖也具有這些作用。
4、抗腫瘤作用5mg/kg的大黃酸及大黃素對小鼠黑色素瘤的抑制率分別為76％及73％。大黃素對酪氨酶有顯著的競爭性抑制作用，這種抑制作用可能是大黃抗黑色素瘤的作用機制之一。
5、對免疫功能的影響大黃素和蘆薈大黃素腹腔注射70mg/kg·7d對正常小鼠免疫系統有不同程度的抑制作用，如減輕免疫器官的重量，減少抗體的產生，抑制碳粒廓清功能和腹腔巨噬細胞吞噬功能，降低白細胞數，抑制2，4二硝基氨苯(DNCB)所致的遲發型超敏反應。
6、對腎臟的影響大黃有明顯的降低血中非蛋白氮的作用，這種作用可能是由于減少了腸道對氨基氮(合成尿素的原料)的吸收，并使血中必需氨基酸濃度升高，利用體內氨基酸的分解產物-氨合成蛋白質，從而使肝、腎組織合成尿素減少；大黃還抑制體蛋白的分解，以減少血中尿素氮和肌酐的含量，并促進尿素和肌酐的排泄。
7、抗炎作用大黃對多種動物實驗性炎癥有明顯的抑制作用，口服煎劑能顯著抑制巴豆油致小鼠耳部炎性水腫，大鼠甲醛性、蛋清性足跖腫脹，小鼠和大鼠的棉球肉芽腫增生。河套大黃浸膏對大鼠蛋清性和甲醛性足跖腫脹及小鼠實驗性腹膜炎均有顯著的抑制作用。
8、解熱降溫作用給正常和肺炎雙球菌感染發熱的家兔灌服大黃水煎劑后，觀察到病理性發熱家兔體溫(肛溫)明顯下降，同時可見第三腦室灌流液中PGE含量明顯降低。大黃可能通過影響PGE而發揮降溫作用。
9、抗衰老作用波葉大黃中提取的波葉大黃多糖能明顯延長果蠅的平均壽命和最高壽命。波葉大黃多糖還可增加2-3月齡小鼠的游泳時間和耐缺氧能力，表明波葉大黃多糖具有強壯等多種作用。
10、對糖尿病的影響大黃可使鏈脲霉素引起的Ⅰ型糖尿病大鼠對胰島素耐藥性消失，紅細胞胰島素受體最大結合力升高，血清胰島素水平降低。大黃對四氧嘧啶糖尿病大鼠有相似的作用。大黃可提高胰島素受體結合力，改善糖、脂代謝障礙及高胰島素血癥。說明受體結合力降低及信息傳導障礙是胰島素耐藥性的基礎，表明大黃是在受體水平治療NIDDM，是預防糖尿病動脈粥樣硬化的理想藥物。
11、雌激素樣作用大黃素具有雌激素樣作用，可使去勢雌性大鼠迅速恢復性周期，臨床試用也有卵泡激素樣的功效。
12、利尿作用大黃生藥及大黃酸、大黃素均有利尿作用。
13、體內過程(1)吸收采用同位素標記法研究大黃素的吸收，單劑量口服大黃素，外周血流中放射性迅速增加，2小時達最大值，24小時則降到最大值的30％，以后則緩慢下降。(2)分布大黃蒽醌衍生物吸收后，在體內以肝、腎、膽囊為最多，同位素標記法證明，大黃素主要分布在腎、腸系膜和脂肪中，肌肉、腦、小腸和結腸中很少。(3)排泄大黃蒽醌衍生物由糞和尿排出，分別占攝入量的23.4％及22.8％，經尿排出以2-4小時為最多，8小時排出約61％。
14、毒副作用(1)急性毒性大黃醚提物小鼠腹腔注射，劑量達40g(生藥)/kg，觀察72小時，未見死亡和異常。大黃制劑小鼠皮下注射LD50為4.052g/kg和2g/kg。用四周齡CPC系小鼠每組6只腹腔注射，錦紋大黃、唐古特大黃、二等唐古特大黃的稀乙醇浸膏的LD50均為0.25-0.5g/kg；唐古特大黃飲片、等外大黃的LD50約0.25g/kg；大黃口服毒性較注射小。大黃蒽醌類衍生物小鼠灌胃的LD50，大黃素為0.56g/kg、大黃素甲醚為1.15g/kg，大黃酚為10g/kg。
(2)長期毒性①對胃腸道的影響用200％大黃煎液灌胃大鼠，每日3-4.5ml，4、5天后掃描電鏡觀察到其胃和大腸有程度不同的刺激性炎癥，認為這是引起納呆、腹瀉的原因。②對免疫功能抑制作用有報告大黃灌胃所致“虛證”大鼠，胸腺、脾、腸系膜淋巴結等免疫器官變小、減輕，在小鼠、金黃地鼠亦引起胸腺明顯萎縮。③對生殖系統的影響大黃灌胃大鼠7.5g/kg 14天，可見雌鼠性成熟期明顯延緩，子宮、卵巢重量減輕。
松節油藥理作用(一)松節油性狀作用及用法為無色或淡黃色澄明液體。臭特異，貯存日久或露在空氣中臭氣增強、溶于酒精、能與冰醋酸任意混合，皮膚刺激作用、消毒、引赤作用、配制松節油搽劑，用于肌肉疼痛、風濕性關節炎、周圍神經炎、扭傷、結節性紅斑、過敏性紫癜等對膽色素型結石60小時溶石率100％。
(二)松節油溶石作用體外實驗證實，松節油乳劑能使取自膽石癥患者的膽結石溶解，使膽色素型結石在乳劑加入后60小時全部溶解，因此松節油乳劑有良好的溶石效果。
(三)抗菌抗病毒作用1、抗菌作用紅松的氨水提取物對小鼠腹腔或靜脈給藥，對大腸桿菌、肺炎桿菌、金黃色葡萄球菌引起的動物死亡有明顯的對抗作用，不同堿性提取物對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿假單胞菌、肺炎桿菌、白色念珠菌引起的小鼠感染也有顯著的抗菌活性?？咕钚晕锔骨唤o藥能誘導分化誘導因子(DIF)的產生，給藥后1-2小時，達到高峰，并能使多形核細胞(PMN)積累同時使腹膜滲出細胞及粘附細胞超氧化物的產生增加，PMN的激活在松樹提取物抗菌作用中有重要作用。
2、抗AIDS病毒作用Pimus parviflora Sieb et Zucc的提取物PC6經體外實驗，能抑制HIV的復制，使病毒繁殖受到抑制，達到80％抑制效果的最小濃度為3mg/ml，對U937人淋巴癌細胞中的HIV-1也顯示明顯抑制作用，PC6能抑制CEM細胞中HIV-1蛋白的表達，PC6能夠抑制HIV-1在CEM細胞中的轉錄和翻譯，在轉錄水平對LTR引導DNA基因表達也有抑制作用。PC6能誘導T細胞(CEM)產生一種對胃蛋白酶敏感的可溶性物質，該物質是PC6產生抑制HIV-1復制作用的原因，這種PC6誘導的HIV-1抑制因子作用與已知的粒細胞/巨噬細胞激活因子(GM-CSF)，細胞介素3(IL-3)，β-轉化因子(TNF-β)與α腫瘤壞死因子(TNF-α)的作用無關，因此PC6誘導的這種抗HIV-1物質可能是一種新的免疫活性物質。
3、抗流感病毒及其它作用抗菌活性成分木質素類也同樣具有抗流感病毒的作用。能明顯抑制流感病毒的生長，使MDCK細胞中流感病毒所致的空斑減少，能顯著抑制感染細胞中病毒蛋白的合成，降低病毒RNA依賴的RNA多聚酶的活性。
(四)抗腫瘤作用其抗腫瘤活性大小與酸性強弱有關，其中NaOH提取物的酸多糖，抗腫瘤活性最強，能明顯抑制肉瘤細胞的生長，甚至引起腫瘤的退化和壞死。
(五)對免疫系統作用多糖類物質能夠激活小鼠巨噬細胞，熱水提取物能夠提高Fc受體活性，酸性提取物能顯著刺激小鼠和大鼠離體脾細胞DNA的合成，此酸性提取物有免疫促進作用。
(六)毒副作用偃松葉揮發油小鼠LD50為0.577±0.056ml/kg；Pinus pinea的果實口服有致系統性變態反應的報道。
以下結合實施例對本發明做進一步詳述。
該消炎、溶石排石液的配方組成為大黃素、松節油。
其制備方法按照以下工藝步驟實現(一)大黃提取工藝(1)大黃飲片用2％硝酸鉀 70％乙醇5倍量，浸泡24小時后，低溫50℃回流提取，每次10-15分鐘；連續浸泡同法提取3次，合并3次提取液，回收乙醇，低溫減壓濃縮成膏?；厥章蔬_42％。(2)為了純度更高，再加入70％乙醇3倍量，搗均，靜置12-14小時沉淀雜質，抽取上清液過濾；沉淀液用45％乙醇洗滌2-3次，將沉淀中可溶性成份洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷確成膏。
(二)松節油提取工藝將市售醫用松節油再沉淀過濾，濾液裝入瓶中，將瓶密封保存以防止防氧化。
(三)消炎溶石排石液制劑工藝根據臨床反復試驗和驗證應用，選用最佳安全用量大黃素80mg/kg/日，松節油0.4ml/kg/日，混合加入防腐劑吐溫80、甜味素、分裝兩個10ml口服液有色玻璃瓶內，密封保存。
權利要求
1．一種消炎、溶石排石液，其配方組成為大黃素、松節油。
2．一種消炎、溶石排石液的制備方法，具體工藝步驟為(一)大黃提取(1)大黃飲片用2％硝酸鉀70％乙醇5倍量，浸泡24小時后，低溫50℃回流提取，每次10-15分鐘；連續浸泡同法提取3次，合并3次提取液，回收乙醇，低溫減壓濃縮成膏；(2)再加入70％乙醇3倍量，搗均，靜置12-14小時沉淀雜質，抽取上清液過濾；沉淀液用45％乙醇洗滌2-3次，將沉淀中可溶性成份洗出，濾液和洗液合并，回收乙醇，減壓濃縮冷確成膏；(二)松節油提取工藝將普通醫用松節油再沉淀過濾，濾液盛入瓶中，將瓶密封保存；(三)消炎、溶石排石液制劑工藝大黃素80mg/kg／日，松節油0.4ml/kg/日，混合加入防腐劑吐溫80、甜味素、分裝兩個10ml口服液有色玻璃瓶內，密封保存。
全文摘要
本發明提供一種消炎、溶石排石液,解決了傳統藥物制備工藝復雜,成本高,普通患者很難承受的缺點,采用大黃素、松節油為配方組成,具有組方合理,提取工藝先進,療效高,毒副作用小,藥源廣,價格低廉的優點。
文檔編號A61P1/16GK1286981SQ0011775
公開日2001年3月14日 申請日期2000年6月1日 優先權日2000年6月1日
發明者辛耀祿 申請人:辛耀祿