專利名稱：一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末及制備方法
技術領域：
本發明屬可再分散納米藥物粉末的制造方法，涉及難溶性藥物西羅莫司納米粒混懸液的干燥組合物篩選及制造方法。
背景技術：
納米科技的迅速發展，極大地促進生物技術、信息技術等領域的重大發現和技術革命，引發了納米生物技術及其相關醫藥產業的跨越式發展。以“藥物及治療基因納米制劑”為核心的納米藥物制劑理論與技術，正面臨歷史性的發展機遇。
采用納米技術，可極大地增加水不溶性藥物的比表面積，提高藥物在體液中的溶出度，從而顯著提高藥物的生物利用度，減少個體差異，降低毒副作用。“Elan Inc.”公司采用了一種被稱為納米晶體技術(NanoCrystal技術)的技術平臺，用一種特別的打磨技術將藥物的粒徑降低到極端小的范圍(直徑≤400nm)。“Elan Inc.”公司采用此技術生產的西羅莫司納米片，于2001年獲得美國FDA的批準并上市銷售，成為美國FDA有史以來第一個獲批準的“納米制劑”。
納米藥物粉末是后續納米固體制劑制造的基礎。通過合適的處方和工藝技術，將藥物納米粒混懸液制造成具備再分散性的納米藥物粉末，是納米藥物真正實現產業化的基礎。
冷凍干燥和噴霧干燥技術，是液體或者半固體形態藥物分散體制造成為固體形態藥物常用方法。在藥物納米粒混懸液向納米藥物粉末的物態轉換過程中，其核心是制備得到的納米藥物粉末，再分散后的藥物粒徑，必須與干燥前藥物粒徑相似或接近。只有這樣，才能實現納米制劑產品的工業化生產，保證臨床應用時的安全有效。
然而，在再分散性的納米藥物粉末制造技術領域，一直缺乏系統有效的探索與研究，也缺乏相應的理論指導。納米藥物粉末的再分散性，目前已經成為制約納米藥物產業化的一個重要問題。隨著納米制劑技術的發展，解決該技術問題愈顯迫切。
“一種難溶性藥物納米粒及其制備方法”(專利申請號200510061371.1)描述了難溶性藥物西羅莫司納米粒混懸液的制備，以“溶劑擴散-高壓乳勻”技術，選擇合適的納米粒保護劑，其藥物納米粒粒徑控制在500nm以內。
基于上述方法制備得到的納米粒子，僅依靠納米粒表面修飾劑(表面活性劑)，很難實現藥物納米粒的穩定性。采用通常的冷凍干燥或噴霧干燥方法，可伴隨粒子結晶之間的粘連和生長，導致快速再分散性的缺失。本發明描述了采用冷凍干燥或噴霧干燥技術，在制造能夠保持藥物納米粒原有粒徑，以及實現快速再分散特性等方面的應用。

發明內容
本發明的一個目的是提供一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，由西羅莫司納米粒與冷凍干燥或噴霧干燥保護劑泊洛沙姆188、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮K30組成，西羅莫司納米粒的重量百分含量為0.6％～100％，保護劑泊洛沙姆188 0％～99.3％，甘露醇0％～93.8％，聚乙烯吡咯烷酮K30 0％～40.9％。
本發明提供的藥物納米粒粉末，遇水再分散后，其平均粒徑小于1000nm，或遇水再分散后，其平均粒徑小于500nm。
冷凍干燥保護劑選用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一種或多種的混合物，其用量為總固體量的0％～99.3％(w/w)。
噴霧干燥保護劑選用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一種或多種的混合物，其用量為總固體量的0～96.4％(w/w)。
冷凍干燥保護劑組成為泊洛沙姆188 0％～99.3％(w/w)，甘露醇0％～90.0％(w/w)，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～40.9％(w/w)。
噴霧干燥保護劑組成為泊洛沙姆188 0％～43.0％(w/w)，甘露醇0％～93.8％(w/w)，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～27.9％(w/w)。
本發明的第二個目的是提供再分散性納米化藥物固體粉末的制備方法，通過以下技術方案實現(1)冷凍干燥法制備取根據申請號200510061371.1公開的方法獲得的藥物納米粒混懸液，加入冷凍干燥保護劑溶解后，置于凍干盤中，液面高度為2～3cm，置冷凍干燥機制品室板層上，-45℃預凍約6～7小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后開啟真空泵，當真空度讀數降至10帕以下時，逐漸升高制品室溫度至-5℃，保溫約24～30小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至約35℃并保溫3小時，共冷凍干燥約34小時，得到納米藥物粉末。經冷凍干燥法制備得到的藥物納米粒粉末，可在蒸餾水中再分散形成藥物納米粒。
(2)噴霧干燥法制備取根據申請號200510061371.1公開的方法獲得的藥物納米粒混懸液，分別加入噴霧干燥保護劑溶解，控制噴霧干燥的進風溫度130℃，出風溫度85℃，物料流速5ml/min，氣流速度600L/min，收集得到納米藥物粉末。經噴霧干燥法制備得到的藥物納米粒粉末，可在蒸餾水中再分散形成藥物納米粒。
本發明提供的可再分散藥物納米粒粉末可制備納米藥物固體制劑，制劑形式為片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
本發明提供的這種藥物納米粒及可再分散藥物納米粒粉末，組成簡單、方法實用可靠。所選取的主要輔料泊洛沙姆188、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮K30等，均為常用藥用輔料。藥物納米粒制造方法采用溶劑擴散-高壓乳勻，可工業化生產。再分散藥物納米粒粉末的制造方法采用冷凍干燥和噴霧干燥，具備產業化生產前景。
本發明提供的是一種新的難溶性藥物納米粒混懸液冷凍干燥或噴霧干燥組成，包括提供了納米粒粒子的冷凍干燥或噴霧干燥保護劑組成，可以減少納米粒在凍干或噴干過程中的凝聚。本發明同時提供了使用這些保護劑的具體方法。
具體實施例方式
本發明結合實施例作進一步的說明。
實施例一藥物納米粒粉末的冷凍干燥法制備取根據申請號200510061371.1公開的方法獲得的藥物納米粒混懸液，用蒸餾水稀釋或不經稀釋，加入泊洛沙姆188溶解，置于凍干盤中，液面高度為2～3cm，置冷凍干燥機制品室板層上，-45℃預凍約6～7小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后開啟真空泵，當真空度讀數降至10帕以下時，逐漸升高制品室溫度至-5℃，保溫約24～30小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至約35℃并保溫3小時，共冷凍干燥約34小時，得到納米藥物粉末。
納米藥物粉末加蒸餾水稀釋至凍干前相同藥物濃度，手搖振蕩1min再分散，再分散后的藥物納米粒混懸液，繼續用蒸餾水稀釋20倍或不經稀釋，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑及表面電位(參見表1)。
研究結果表明，藥物納米粒混懸液直接冷凍干燥，凍干粉末再分散后的粒徑顯著增加。當藥物納米粒混懸液中加入保護劑泊洛沙姆，隨著混懸液中藥物濃度的下降，凍干粉末再分散后藥物納米粒的粒徑逐漸減小。因此，在冷凍干燥時，需要加入適量冷凍干燥保護劑泊洛沙姆，混懸液中藥物的濃度控制在5mg/ml及以下。
表1 不同藥物濃度納米粒混懸液冷凍干燥前后粒徑比較(g/100ml)

實施例二藥物納米粒粉末的冷凍干燥法制備取根據申請號200510061371.1公開的方法獲得的藥物納米粒混懸液，加蒸餾水稀釋至藥物濃度為5mg/mL，分別加入處方量甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮K30作為凍干保護劑(參見表2)溶解，置于凍干盤中，液面高度為2～3cm。置冷凍干燥機制品室板層上，-45℃預凍約6～7小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后開啟真空泵，當真空度讀數降至10帕以下時，逐漸升高制品室溫度至-5℃，保溫約24～30小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至約35℃并保溫3小時，共冷凍干燥約34小時，得到納米藥物粉末。
納米藥物粉末加蒸餾水稀釋至凍干前相同藥物濃度，手搖振蕩1min再分散。再分散后的藥物納米粒混懸液，繼續用蒸餾水稀釋20倍，以Zetasizer3000HS分析儀測定粒徑及表面電位(參見表2)。
表2 藥物濃度5mg/mL納米粒混懸液冷凍干燥前后粒徑比較

研究結果表明，在高藥物濃度條件下，采用處方量甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮k30作為凍干保護劑，凍干粉末凍干后再分散的藥物納米粒粒徑有明顯增加。
實施例三藥物納米粒粉末的冷凍干燥法制備取根據申請號200510061371.1公開的方法獲得的藥物納米粒混懸液，用蒸餾水稀釋至藥物濃度2mg/mL，分別加入處方量泊洛沙姆188、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮k30作為凍干保護劑(參見表3)溶解，置于凍干盤中，液面高度為2～3cm，置冷凍干燥機制品室板層上，-45℃預凍約6～7小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后開啟真空泵，當真空度讀數降至10帕以下時，逐漸升高制品室溫度至-5℃，保溫約24～30小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至約35℃并保溫3小時，共冷凍干燥約34小時，得到納米藥物粉末。
納米藥物粉末加蒸餾水稀釋至凍干前相同藥物濃度，手搖振蕩1min再分散。再分散后的藥物納米粒混懸液，繼續用蒸餾水稀釋20倍，以Zetasizer3000HS分析儀測定粒徑(參見表3)。
研究結果顯示，在降低藥物濃度條件下，采用合適的冷凍干燥保護劑，可明顯改善凍干粉末再分散后的粒徑。
表3 藥物濃度2mg/mL納米粒混懸液冷凍干燥前后粒徑比較

實施例四藥物納米粒粉末的噴霧干燥法制備取根據申請號200510061371.1公開的方法獲得的藥物納米粒混懸液，用蒸餾水稀釋或不經稀釋，加入甘露醇，溶解，控制噴霧干燥的進風溫度130℃，出風溫度85℃，物料流速5ml/min，氣流速度600L/min，收集得到納米藥物粉末。
納米藥物粉末加蒸餾水稀釋至噴干前相同藥物濃度，手搖振蕩1min再分散，再分散后的藥物納米粒混懸液，繼續用蒸餾水稀釋20倍或不經稀釋，以Zetasizer 3000HS分析儀測定粒徑(參見表4)。
研究結果表明，藥物納米粒混懸液直接噴霧干燥，納米粒再分散后的粒徑顯著增加。當藥物納米粒混懸液中加入保護劑甘露醇，隨著混懸液中藥物濃度的下降，凍干粉末再分散后納米粒的粒徑逐漸減小。當藥物納米粒混懸液中藥物的濃度控制在5mg/ml及以下，加入適量的保護劑后噴霧干燥，可得到再分散粒徑＜500nm的藥物納米粒粉末。
表4 不同藥物濃度納米粒混懸液噴霧干燥前后粒徑比較(g/100ml)

實施例五藥物納米粒粉末的噴霧干燥法制備取根據申請號200510061371.1公開的方法獲得的藥物納米粒混懸液，加蒸餾水稀釋至藥物濃度為5mg/mL，分別加入處方量泊洛沙姆188、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮K30作為噴干保護劑(參見表5)溶解，控制噴霧干燥的進風溫度130℃，出風溫度85℃，物料流速5ml/min，氣流速度600L/min，收集得到納米藥物粉末。
納米藥物粉末加蒸餾水稀釋至噴干前相同藥物濃度，手搖振蕩1min再分散，再分散后的藥物納米粒混懸液，繼續用蒸餾水稀釋20倍，以Zetasizer3000HS分析儀測定粒徑(參見表5)。
研究結果表明，將根據專利申請號200510061371.1提供的方法制備得到難溶性藥物納米粒混懸液稀釋至藥物濃度為5mg/mL，選擇合適的噴霧干燥保護劑，可顯著改善納米粒再分散后的粒徑。
表5 不同噴霧干燥保護劑對噴干前后藥物納米粒粒徑的影響

無需進一步詳細闡述，相信采用前面所公開的內容，本領域技術人員可最大限度地應用本發明。因此，前面的實施方案應理解為僅是舉例說明，而非以任何方式限制本發明的范圍。
權利要求
1.一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是由西羅莫司納米粒與冷凍干燥保護劑或噴霧干燥保護劑組成，其重量百分含量為西羅莫司納米粒0.6％～100％，冷凍干燥保護劑0％～99.3％，噴霧干燥保護劑0～96.4％，遇水再分散后，其平均粒徑小于1000nm。
2.根據權利要求1所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是遇水再分散后，其平均粒徑小于500nm。
3.根據權利要求1所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是冷凍干燥保護劑選用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一種或多種的混合物，其用量為總固體重量的0％～99.3％。
4.根據權利要求1所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是噴霧干燥保護劑選用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一種或多種的混合物，其用量為總固體重量的0～96.4％。
5.根據權利要求1或3所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是冷凍干燥保護劑重量百分組成為泊洛沙姆188 0％～99.3％，甘露醇0％～90.0％，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～40.9％。
6.根據權利要求1或4所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是噴霧干燥保護劑組成為泊洛沙姆188 0％～43.0％(w/w)，甘露醇0％～93.8％(w/w)，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～27.9％(w/w)。
7.根據權利要求1所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末的制備方法，其特征是冷凍干燥方法制備通過以下步驟實現取藥物納米粒混懸液，按照制備要求，加入冷凍干燥保護劑，溶解，置于凍干盤中，液面高度為2～3cm，置冷凍干燥機制品室板層上，-45℃預凍約6～7小時，開啟捕水器制冷開關，于預凍保溫結束后開啟真空泵，當真空度讀數降至10帕以下時，逐漸升高制品室溫度至-5℃，保溫約24～30小時，當制品溫度與板層溫度接近時，繼續升高板層溫度至約35℃并保溫3小時，共冷凍干燥約34小時，得到納米藥物粉末。
8.根據權利要求1所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末的制備方法，其特征是噴霧干燥方法制備通過以下步驟實現取藥物納米粒混懸液，分別加入噴霧干燥保護劑溶解，控制噴霧干燥的進風溫度130℃，出風溫度85℃，物料流速5ml/min，氣流速度600L/min，收集得到納米藥物粉末。
9.根據權利要求7所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末的制備方法，其特征是經冷凍干燥法制備得到的藥物納米粒粉末，在蒸餾水中再分散形成藥物納米粒。
10.根據權利要求8所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末的制備方法，其特征是經噴霧干燥法制備得到的藥物納米粒粉末，在蒸餾水中再分散形成藥物納米粒。
11.根據權利要求1或7-8任一所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是所述藥物納米粒粉末在制備納米藥物固體制劑中應用。
12.根據權利要求11所述的一種可再分散的難溶性藥物納米粒粉末，其特征是制劑形式為片劑、膠囊劑、顆粒劑。
全文摘要
本發明提供一種可分散性難溶性藥物西羅莫司納米粒粉末，由西羅莫司納米粒和保護劑組成，其重量百分含量為西羅莫司納米粒0.6％～100％，冷凍干燥保護劑0％～ 99.3％，噴霧干燥保護劑0～96.4％，遇水再分散后，其平均粒徑小于1000nm。本發明納米粒粉末通過采用冷凍干燥法或噴霧干燥法制備得到。本發明提供的制備方法，可工業化生產，其納米粒組成簡單、方法實用可靠，選用的輔料為常用輔料，具備產業化生產前景。本發明采用的冷凍干燥或噴霧干燥方法可以減少納米粒在凍干或噴干過程中的凝聚，提供的納米粒粉末可供制備納米藥物固體制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等。
文檔編號A61K31/436GK1771911SQ200510061510
公開日2006年5月17日 申請日期2005年11月10日 優先權日2005年11月10日
發明者胡富強, 袁弘, 應曉英, 杜永忠, 游劍, 田治科 申請人:浙江大學, 浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠