專利名稱：含活性成分的鼻噴霧凝膠劑的制作方法
技術領域：
本發明屬治療鼻炎藥物領域，涉及經鼻給藥的藥物組合物及其制造方法。
背景技術：
過敏性鼻炎又叫變態反應性鼻炎，是全身過敏反應在鼻腔粘膜的局部癥狀，其病因為環境中的寒冷風襲、塵土、花粉、動物毛、食物(如魚、蝦)和藥物等諸多因素。因接觸過敏原的時間與病人機體反應不同，臨床上分為常年性過敏性鼻炎和季節性過敏性鼻炎。前者隨時間發生一般冬季易發病，常同全身其他過敏性疾病并存。后者則發生于過敏原季節，如春、秋季有花粉的時候，故又稱“花粉性鼻炎”。發病時間為數小時、數天，其癥狀為陣發性連續打噴嚏，常在晨間加劇，鼻內發癢，但全身很少有癥狀在噴嚏同時伴有鼻涕不斷等癥狀。過敏性鼻炎一般與過敏體質有關，是一種常見多發病。據流行病調查顯示，亞洲過敏性鼻炎發病率較高，成人約30％患此癥。
氣霧劑最常用于肺部吸入給藥和體表外用給藥，早已為人們所熟知。但由于氣霧劑含有拋射劑，會造成環境污染，并且氣霧劑要使用耐壓容器，生產工藝較噴霧劑復雜，目前在鼻腔給藥中應用不如噴霧劑普遍。
噴霧劑是不含拋射劑，僅通過霧化裝置借助壓縮空氣產生的動力使藥液霧化并噴出的一種劑型，由于其不含拋射劑，不使用耐壓容器，目前應用越來越廣泛，國內已有專門生產該噴霧裝置的廠商。其優點是噴出的霧滴較細，在鼻腔內分布均勻、不易流失、吸收快、生物利用度高。
凝膠劑是在藥物的溶液中加入水溶液性高分子聚合物增加溶液粘度，達到增加藥物在鼻腔的保留時間、提高生物利用度的目的。凝膠滴鼻劑粒度小而均勻，分散性好，室溫儲存穩定，有效用于過敏性鼻炎等癥的治療。
鼻噴劑與滴鼻劑相比，具有使用方便、劑量準確、療效好、副作用相對減少等優點。但是鼻噴劑如果是純化水性輔料，流動性好，易流出，容易污染衣物，且藥物作用時間和作用量都不盡如人意。
原有鼻噴霧凝膠劑透氣性差，刺激性強，作用效果不盡如人意。

發明內容
為了克服原有的鼻凝膠劑存在的不足，本發明人對現有鼻凝膠劑的輔料配方進行了根本的改進，增加了包合劑的使用，鼻腔給藥存大的最大問題是其對鼻粘膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問題，如何減輕或消除藥物及其附加劑的纖毛毒性，發現和選擇低毒高效的吸收促進劑是我們的重要任務?，F研制了一種含活性成分的劑型穩定的新型鼻噴霧凝膠劑。
本發明所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑為一種經鼻給藥的藥物組合物，它包括主藥和藥用輔料，其主藥包括糖皮質類固醇，抗組織胺類，過敏反應介質阻滯劑等類藥物中的至少一種或它們的混合物；藥用輔料包括濕潤劑和/或抗氧劑和/或成膠劑和/或防腐劑和/或溶劑和/或pH調節劑及一種包合劑β-環糊精。
上述主藥中的糖皮質類固醇選自丙酸倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德等，其藥學上可接收的鹽和它們的混合物。
上述主藥選自抗組織胺類上述主藥選自過敏反應介質阻滯劑上述藥用輔料中的濕潤劑為甘油、山梨醇、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇或其混合物成膠劑為黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、脫乙酰殼多糖、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基乙烯基聚合物、卡波末等，或它們的藥用鹽，也可使用這類成膠劑的混合物。
抗氧劑為亞硫酸氫鈉，維生素類包合劑為β-環糊精防腐劑為對羥苯甲酸酯類、苯乙基醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯胺。
pH值調節劑為酸性調節劑如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉，鹽酸，磷酸，硫酸堿性調節劑如氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉溶劑為水上述主藥用量的重量％范圍為0.01-5％上述藥用輔料用量的重量％范圍為濕潤劑0-40％，抗氧劑0-0.1％，包合劑1-5％，成膠劑0-5％，防腐劑0-1％，溶劑40-90％，pH調節劑酸性調節劑0-5％，堿性調節劑0-5％。
本發明還提供了上述鼻噴霧凝膠劑的制備方法，該方法包括以下步驟(1)容器的處理洗凈容器，備用。
(2)根據鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求，量取酸性pH調節劑，和堿性調節劑，加水至全量配制成緩沖液。
(3)根據鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求分別稱取主藥、潤濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑。
(4)取一半量的緩沖液，加入所稱取的主藥，攪拌使溶解，作為甲液；另取剩余的緩沖液，加入所稱取的潤濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻，即造成所需鼻噴霧凝膠劑。
(5)進行含量測定。
(6)分裝在各種經鼻給藥的劑型如溶液、懸浮劑、滴劑、噴劑和凝膠劑中，凝膠劑是患者首選。凝膠劑與皮膚耦合效果甚佳，能吸收組織滲出液，利于分泌物的排除，涂于皮膚后感覺舒適，無油膩感，不污染衣物，且涂展性好，易于清洗，透皮吸收更快，生物利用度更高，能充分保證患者的依從性。并且保證了其對人體的作用時間。特別是本發明人在傳統的處方上新增加了β-環糊精，起到包合主藥的作用，增加了劑型的穩定性，減少了刺激性。使用了緩沖鹽溶液，使主藥和輔料能夠充分溶解，同時也減少了對皮膚的刺激。長期保持pH穩定，制劑穩定。
本發明人進行了關于鼻噴霧凝膠和鼻噴霧劑的使用依從性和效果的調查。結果如下

使用新型的鼻噴霧凝膠的患者，病人依從率明顯比使用普通鼻噴霧劑的病人依從率高，而且顯效率比使用普通鼻噴霧劑高。
具體實施例方式現結合本發明含活性成分的鼻噴霧凝膠劑的具體組合物組分用量篩選評價實例進一步說明本發明的具體實施方式
。
含過敏反應介質阻滯劑，如色甘酸鈉的鼻噴霧凝膠各處方的組成及質量評價

各處方分析色甘酸鈉由于自身化學性質的原因，純化水溶液在酸性條件下不穩定，因此在處方設計時以溶液穩定性為指標篩選，從篩選情況看處方1中色甘酸鈉能完全溶解，放置一段時間有結晶析出，棄用處方2在處方1的基礎上，加入β-環糊精，β-環糊精與色甘酸鈉形成包合物以增加藥物的穩定性處方3在處方2的基礎上，加入亞硫酸氫鈉，放置5天，穩定性良好，無結晶析出，但溶液變黃色，棄用處方4在處方3的基礎上，考慮到色甘酸鈉在酸性條件下不穩定，用磷酸鹽緩沖溶液(pH＝6.5)使主藥的PH穩定在5.0-7.0，于40℃±2條件下放置10天，穩定性良好，PH至變化不大，說明本處方良好經綜合比較，最終選擇處方4，處方4中亞硫酸氫鈉能防止色甘酸鈉氧化分解β-環糊精與色甘酸鈉形成包合物增加藥物的穩定性，同時起到鼻粘膜吸收促進作用甘油、羧甲基纖維素鈉本身具有生物粘附活性，能增加藥物在鼻腔的滯留時間，延長藥物療效磷酸鹽緩沖液(PH＝6.5)作純化水色甘酸鈉保持在PH值5.0-7.0氯化苯甲烴胺作為防腐劑。
含糖皮質激素類的鼻噴霧凝膠各處方的組成及質量評價

各處方分析丙酸倍氯米松類糖皮質激素不溶于純化水，在處方和工藝設計時以混懸液穩定性為主要考察指標，進行篩選，從篩選情況看沉降體積比測定方法照《中國藥典≥2000年版二部附錄10項下方法測定，沉降體積比應不低于0.90。
檢驗法用具塞量筒盛本品50ml，密塞，用力振搖1分鐘，記下混懸物的開始高度Ho，靜止3小時，記下混懸物高度H，按下式計算沉降體積比＝H/Ho處方1中以乙醇為純化水，丙酸倍氯米松能完全溶解，加入1％的吐溫-80，以表面活性劑增加藥物的穩定性，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比0.78，棄用。
處方2中結合丙酸倍氯米松理化性質，用乙醇使其溶解，加大吐溫-80用量，加入環糊精，以增加其溶解度，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比0.80，棄用。
處方3在處方2的基礎上，棄用乙醇，加入羧甲基纖維素鈉，混懸液穩定性較好，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比為0.84，棄用。
處方4是在處方3的基礎上，加大β-環糊精，羧甲基纖維素鈉的用量，加入苯扎氯胺，加純化水至全量，沉降體積比為0.92，本處方較好。
經多方綜合比較，最終選擇處方4，處方4中β-環糊精起到鼻粘膜吸收促進作用吐溫-80起表面活性作用，增加藥物混懸的穩定性羧甲基纖維素鈉為凝膠基質，同時能起到助懸作用苯扎氯胺作為防腐劑。此處方制成的鼻噴霧凝膠能夠達到中國藥典2000年版噴霧劑項下的通則要求及所制定的臨床用藥標準。
環糊精用量范圍試驗成膠劑、抗氧劑、濕潤劑、防腐劑、純化水用量固定，調節環糊精的用量，測定處方的穩定性。

所以環糊精用量范圍1-5％，優選2-5％實施例實施例1色甘酸鈉20g甘油150g亞硫酸氫鈉 5.0gβ-環糊精 65g羧甲基纖維素鈉 65g磷酸二氫鉀 88.4g苯扎氯胺20g0.1％氫氧化鈉 1.0L純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量磷酸二氫鉀，量取處方量0.1mol/L氫氧化鈉加純化水至全量配制成磷酸鹽緩沖液。
3 按處方稱取色甘酸鈉、甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環糊精、苯扎氯胺。
4 取20％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的色甘酸鈉，攪拌使溶解，作為甲液；另取80％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環糊精，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進行含量測定。
6 灌裝。
實施例2布地奈德 20g甘油 300g亞硫酸氫鈉 8.0gβ-環糊精325g羧甲基纖維素鈉 325g純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量的羧甲基纖維素鈉、苯扎氯胺加入處方量的90％的純化水中，攪拌溶解，作為甲液備用3 按處方稱取布地奈德，β-環糊精置于均質機中，加入吐溫-80均制30分鐘，作為乙液備用。
4 在快速攪拌狀態下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進行含量測定。
6 灌裝。
實施例3氟替卡松20g撲爾敏 10g甘油300g亞硫酸氫鈉 8.0gβ-環糊精 325g羧甲基纖維素鈉 325g苯扎氯胺2g
純化水加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量的羧甲基纖維素鈉、苯扎氯胺加入處方量的90％的純化水中，攪拌溶解，作為甲液備用3 按處方稱取氟替卡松，撲爾敏，β-環糊精置于均質機中，加入吐溫-80均制30分鐘，作為乙液備用。
4 在快速攪拌狀態下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進行含量測定。
6 灌裝。
實施例4丙酸倍氯米松20g甘油200g亞硫酸氫鈉 8.0gβ-環糊精 400g羧甲基纖維素鈉 200g吐溫-80 400g苯乙基醇2.6g純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量的羧甲基纖維素鈉、苯扎氯胺、亞硫酸氫鈉加入處方量的90％的純化水中，攪拌溶解，作為甲液備用3 按處方稱取丙酸倍氯米松，β-環糊精置于均質機中，加入吐溫-80均制30分鐘，作為乙液備用。
4 在快速攪拌狀態下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進行含量測定。
6 灌裝。
實施例5
酮替酚 150g甘油 230g亞硫酸氫鈉 10.0g環糊精 120g羧甲基纖維素鈉 120g苯扎氯胺 5g磷酸二氫鉀 210g0.1mol/l氫氧化鈉 2.0L純化水 加至13000ml方法1 容器的處理洗凈容器，備用。
2 稱取處方量磷酸二氫鉀，量取處方量0.1mol/L氫氧化鈉加純化水至全量配制成磷酸鹽緩沖液。
3 按處方稱取酮替酚、甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環糊精。
4 取80％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的色甘酸鈉，攪拌使溶解，作為甲液；另取20％處方量的磷酸鹽緩沖液，加入處方量的甘油、羧甲基纖維素鈉、亞硫酸氫鈉、β-環糊精，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻。
5 中間體進行含量測定。
6 灌裝。
權利要求
1.活性成分的鼻噴霧凝膠劑它包括主藥和藥用輔料，其特征在于主藥包括糖皮質類固醇，抗組織胺藥和過敏反應介質阻滯劑藥物中的至少一種或它們的混合物；藥用輔料包括濕潤劑和/或抗氧劑和/或成膠劑和/或防腐劑和/或溶劑和/或pH調節劑及一種包合劑。
2.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的主藥中的糖皮質類固醇選自丙酸倍氯米松、氟尼縮松、氟替卡松、莫米松、布地奈德，其藥學上可接收的鹽和它們的混合物；或所說的主藥選自過敏反應介質阻滯劑或所說的主藥選自抗組織胺藥。
3.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的藥用輔料中的濕潤劑為甘油、山梨醇、丙二醇、吐溫-80、聚乙二醇或其混合物；成膠劑為黃原膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、脫乙酰殼多糖、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥基乙烯基聚合物、卡波末等，或它們的藥用鹽，也可使用這類成膠劑的混合物；抗氧劑為亞硫酸氫鈉，維生素類；防腐劑為對羥苯甲酸酯類、苯乙基醇、乙基汞硫代水楊酸鈉、氯代丁醇、醋酸苯汞或苯扎氯胺；pH值調節劑為酸性調節劑如磷酸二氫鉀，磷酸二氫鈉，鹽酸，磷酸，硫酸；堿性調節劑如氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉；溶劑為水。
4.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的主藥用量的重量％范圍為0.01-5％藥用輔料用量的重量％范圍為濕潤劑0-40％，抗氧劑0-0.1％，包合劑1-5％，成膠劑0-5％，防腐劑0-1％，溶劑40-90％，pH調節劑酸性調節劑0-5％，堿性調節劑0-5％。
5.如權利要求1或3所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的包合劑β-環糊精的用量的重量％范圍優選為2-5％。
6.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為色甘酸鈉1.3份-650份甘油0-2600份亞硫酸氫鈉 0-13份β-環糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉 0-650份磷酸二氫鉀0-650份苯扎氯胺 0-130份氫氧化鈉 0-650份純化水加至13000份。
7.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為布地奈德 1.3-650份甘油 0-2600份亞硫酸氫鈉0-13份β-環糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉0-650份純化水加至13000份。
8.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為氟替卡松0.65-325份撲爾敏 0.65-325份甘油0-2600份亞硫酸氫鈉 0-13份β-環糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉 0-650份苯扎氯胺0-130份純化水 加至13000份。
9.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，其特征在于所說的鼻噴霧凝膠劑藥物組合物的組分和用量的重量％為丙酸倍氯米松 1.3-650份甘油 0-1300份亞硫酸氫鈉0-13份β-環糊精 130-650份羧甲基纖維素鈉0-650份吐溫-80 0-1300份苯乙基醇0-130份純化水 加至13000ml。
10.如權利要求1所述的含活性成分的鼻噴霧凝膠劑的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)容器的處理洗凈容器，備用；(2)根據鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求，量取酸性pH調節劑，和堿性調節劑，加水至全量配制成緩沖液；(3)根據鼻噴霧凝膠劑藥物組合物各組分用量要求分別稱取主藥、潤濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑；(4)取一半量的緩沖液，加入所稱取的主藥，攪拌使溶解，作為甲液；另取剩余的緩沖液，加入所稱取的潤濕劑、成膠劑、抗氧劑、包合劑、防腐劑，攪拌使溶解，作為乙液；在快速攪拌狀態下將乙液緩緩加入甲液中，攪拌均勻，即制成所需鼻噴霧凝膠劑；(5)進行含量測定；(6)分裝。
全文摘要
本發明公開了一種含活性成分的鼻噴霧凝膠劑，它包括主藥和藥用輔料，主藥包括糖皮質類固醇，抗組織胺藥和過敏反應介質阻滯劑藥物中的至少一種或它們的混合物；藥用輔料包括濕潤劑和/或抗氧劑和/或成膠劑和/或防腐劑和/或溶劑和/或pH調節劑及一種包合劑在各種經鼻給藥的劑型如溶液、懸浮劑、滴劑、噴劑和凝膠劑中，凝膠劑是患者首選。該凝膠劑與皮膚耦合效果甚佳，能吸收組織滲出液，利于分泌物的排除，涂于皮膚后感覺舒適，無油膩感，不污染衣物，且涂展性好，易于清洗，透皮吸收更快，生物利用度更高，能充分保證患者的依從性，并且保證了其對人體的作用時間。
文檔編號A61K9/12GK1698584SQ20051004340
公開日2005年11月23日 申請日期2005年4月30日 優先權日2005年4月30日
發明者于云濤, 李鐵軍, 郭文娟 申請人:山東京衛制藥有限公司