專利名稱：一種鹽酸丙酰左卡尼汀的凍干粉針劑及制備方法
技術領域：
本發明涉及一種鹽酸丙酰左卡尼汀的凍干粉針劑及制備方法，屬于醫藥技術領域。
背景技術：
外周動脈疾病(PDA)是由肌肉的代謝和功能受損導致的一種肢部局部缺血的慢性疾病。損害過程由Fontain分為四期。I期表現為血液流量的亞臨床變化。II期以間歇性跛行為(IC)為特征，在行走等需要較高能力的運動時，出現疼痛并迫使病人停止運動。III期病人血流量嚴重減少引起靜止時疼痛。在IV期時，病人出現腿部潰瘍、壞疽等營養損害。患有IC患者的卡尼汀/酰基卡尼汀的比率異常。在工作負荷下運動時，跛行的肢體血漿和骨髓中的酰基卡尼汀濃度增加，而未患病的肢體未觀察到酰基卡尼汀含量的增加。丙酸左卡尼汀鹽酸鹽(PropionylLevocarnitine hydrochloride, PLC)是左卡尼汀(Levocarnitine, LC)的酯化物，由意大利Sigma_tau公司首先上市了 PLC鹽酸鹽的片劑和凍干針，在臨床上用于治療下肢動脈病變和慢性心功能不全。PLC為肉毒堿乙酰轉移酶刺激劑，體外實驗表明，本品可劑量依賴性狂漲微血管，而對大血管沒有影響，選擇性的保護內皮細胞不受組織缺氧或過氧化酶制劑引起的損傷。其生理活性與LC相似，能將長鏈脂肪酸從胞漿轉運如線粒體內膜，經過三羧酸循環進行β氧化產生ATP供能。PLC能夠改善IC病人的行走能力。并加速III期和IV期病人同靜脈疾病有關的營養不良病灶的恢復。同時PLC使心功能不全病人的運動耐量增加，使左心室排出量和心臟容量增加，使收縮血管阻力降低。通過保護心功能，PLC可增加患者運動能力。在歐洲和美國對1000例患者進行了外周血管疾病的III期臨床試驗和間歇性跛行試驗，包括在歐洲進行了糖尿病患者的間歇性跛行試驗。1000例雙盲實驗中，每天Hg 口服本品，連續12個月，通過行走和騎車能力測試，心血管功能顯著改善。120例動脈潰瘍患者，每天2 5g靜脈注射本品一個月，與安慰劑相比，運動能力大為提高。

發明內容
本發明的目的是提供了一種丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針制劑及制備方法，在制備過程中采用乳糖、甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖酐的一種或幾種的混合物作為支撐劑。每瓶含丙酰左卡尼汀20-500mg。PH調節劑(或稀釋劑)為檸檬酸、檸檬酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、醋酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨丁三醇、不同濃度的鹽酸中的一種或幾種。并發明所述粉針制劑產品色澤穩定、用注射用水復溶或者是稀釋劑復溶性均較好，且凍干后的藥物的穩定性良好。本發明提供的丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針，其制劑的處方(按重量計)為:主藥丙酰左卡尼汀 鹽酸鹽 I份支撐劑乳糖、甘露醇、葡萄糖I 5份低分子右旋糖酐一種或多種混合
本發明提供的丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針，優選的制劑處方組成(按重量計)為:主藥丙酰左卡尼汀鹽酸鹽I份支撐劑甘露醇I 3份本發明提供的丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針。制備方法包括含以下幾個步驟:( I)將支撐劑加入到總配液量80%的注射用水中，攪拌至完全溶解后，加入丙酰左卡尼汀鹽酸鹽，攪拌至完全溶解后，加入0.02% 0.l%(g/ml)的活性炭，60°C吸附20min，過濾除炭，補加注射用水至全量，0.22 無菌微孔濾膜過濾除菌；(2)檢測溶液澄明度，并迅速進行半成品檢驗，檢驗合格后進行灌裝；(3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥，-30 _45°C預凍2 5h，-45 0°C低溫真空干燥約8 20h，25 40°C真空干燥2 5h。(4)凍干結束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝入庫。
具體實施例方式下面通過具體實施例進一步描述本發明，但所述的實施例僅用于舉例說明本發明，而不限制本發明 。實施例11.處方組成:
W酸左K-尼IT鹽If鹽{按IAi酰左_汗計) 300 I: )() 無_丨射Ill水加免3 L
棟十只_成1000瓶2、制備方法:(I)將甘露醇加入到2100ml注射用水中，30°C攪拌至完全溶解后，加入丙酰左卡尼汀鹽酸鹽，攪拌至完全溶解后，加入0.05%(g/ml)的活性炭40°C吸附30min，過濾除炭，補加注射用水至3000ml，0.22 um無菌微孔濾膜過濾除菌；(2)檢測溶液澄明度，并迅速進行半成品檢驗，檢驗合格后進行灌裝；(3)將樣品放入凍干機，冷凍干燥。(4)
權利要求
1.一種以鹽酸丙酰左卡尼汀為活性成分的粉針制劑，其特征為含有丙酰左卡尼汀鹽酸鹽和藥理允許的注射用輔料組成。
2.如權利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述每瓶含有丙酰左卡尼汀20-500mg。
3.如權利要求1所述的粉針制劑，其特征在于，所述藥用輔料為凍干支撐劑、PH調節劑或穩定劑、稀釋劑。
4.如權利要求3所述的粉針制劑，其特征在于，凍干支撐劑為乳糖、甘露醇、葡萄糖、低分子右旋糖酐中的一種或幾種的混合物。
5.如權利要求3所述的粉針制劑，其特征在于，PH調節劑為檸檬酸、檸檬酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、冰醋酸、醋酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、氨丁三醇、不同濃度的鹽酸中的一種或幾種，優選磷酸氫二鈉、氨丁三醇。
6.如權利要求3所述的粉針制劑，其特征在于，稀釋劑為括注射用水、乳酸鈉林格溶液、等滲氯化納溶液、自制稀釋劑(Ph值一般為10左右)等。
7.如權利要求1-3所述的任一粉針制劑，其特征在于，制備的配方組分(重量計)為:主藥:丙酰左卡尼汀鹽酸鹽I份，輔料為I 5份。
8.如權利要求1-3所述的任一粉針制劑，制備方法為凍干法直接制得成品，于-30 -45°C預凍2 5h，-45 (TC低溫真空干燥約8 20h，25 40°C真空干燥2 5h，凍干結束后，樣品加塞，軋蓋，成品檢驗，包裝入庫。
9.如權利要求1所述的粉針制劑，應用時加注射用水或者是特制的稀釋劑稀釋后即可，攜帶方便，起效迅速。
10.如權利要求1所述的粉針制劑，用于制備治療外周動脈疾病和慢性充血性心衰藥物中的應用。
全文摘要
一種鹽酸丙酰左卡尼汀的凍干粉針劑及制備方法，它是以丙酰左卡尼汀鹽酸鹽與藥學上可接受的輔料作為支撐劑，通過制劑技術而制成的注射用凍干粉針劑制劑。本發明丙酰左卡尼汀鹽酸鹽凍干粉針制劑質量穩定、可控、安全有效。此制劑在臨床上主要應用于治療外周動脈疾病和慢性充血性心衰。
文檔編號A61K9/19GK103070833SQ20131000717
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月8日 優先權日2012年12月27日
發明者不公告發明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司