專利名稱：局部緩釋谷胱苷肽抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及到一種治療實體腫瘤的局部緩釋谷胱苷肽抑制劑的組方與制備工藝。
目前常用的許多治療腫瘤的措施，如化療、電療、光化學治療和放療等都和自由基生成有關。單獨應用少量自由基生成物可活化或誘導谷胱苷肽的活性及生物合成。后者除能促進腫瘤生長及轉移外，還可加強腫瘤細胞的藥物解毒功能及對其它治療的耐受能力。
本發明緩釋劑目的在于將谷胱苷肽抑制物與自由基生成物同時包裝于生物可溶性、可降解吸收的高分子多聚物中，體內放置后，藥物緩慢釋放劑可在腫瘤局部緩慢釋放自由基生成物及谷胱苷肽抑制物。局部緩釋之谷胱苷肽抑制物可降低谷胱苷肽的活性，可阻斷或破壞腫瘤細胞內谷胱苷肽的生物合成，繼而選擇性地降低和破壞腫瘤細胞的自身保護機制，因此可以廣泛而有效地應用于各種實體腫瘤的治療和輔助治療。
實驗證明，將谷胱苷肽抑制物與自由基生成物同時包裝于高分子多聚物中，除能選擇性地提高并延長局部藥物濃度，增強對腫瘤的殺傷效果外，還可降低經系統給藥所造成的全身毒性反應，較單用局部緩釋自由基生成物效果更佳。局部緩釋之谷胱苷肽抑制物與自由基生成物可直接殺死腫瘤細胞，兩者同時作用于腫瘤體具有明顯的協同作用，獲得意想不到的效果。
本發明由谷胱苷肽抑制物、自由基生成物、有機溶劑和高分子多聚物組成。
本發明中的谷胱苷肽抑制物可選用下列藥物原料藥1.谷胱苷肽還原酶抑制物，如S-亞硝基谷胱苷肽，鞣花酸、爍精等酚類化合物、偏釩酸銨、馬來酸二乙脂、1，3-二(2氯乙基)-1-亞硝基脲(BCNU)、氯乙基-1-亞硝基脲(CCNU)、鎘離子、三價有機砷、谷胱苷肽二硫化物及二硫化四甲基秋蘭姆等。
2.谷胱苷肽轉移酶抑制物，如利尿酸谷胱苷肽共軛物、利尿酸溴化產物及其它代謝產物、咖啡酸及其谷胱苷肽共軛物、雙香豆素、磺胺水楊嗪、氫過氧化枯烯、反(式)-4-苯丁烯-2-酮、α(或β)不飽和羰基化合物，如(E)-2-辛烯-2-酮和(E)-3-壬烯-2-酮等、利尿酸、姜黃素、馬勃菌酸及酚類化合物等。
3.谷胱苷肽過氧化物酶抑制物，如丁基硫堇硫肟、雙香豆素、巰基琥珀酸鹽及S-氮-N-乙酰青霉胺等。
4.谷胱苷肽競爭性抑制物，如S-己基谷胱苷肽、S-辛基谷胱苷肽、利尿酸谷胱苷肽共軛物、利尿酸溴化產物及其它代謝物、咖啡酸及其谷胱苷肽共軛物和S-亞硝基谷胱苷肽等。
5.其它，如氯化鈷、醌、氫醌、烷化劑(如敏爾發蘭等)、環磷酰胺及其衍生物(如4氫過氧環磷酰胺)及鉑類復合物(如順鉑、卡鉑)等。
本發明中的自由基生成物可選用下列藥物原料藥1.某些化療藥物，如阿霉素、道諾紅菌素、道諾霉素、爭光霉素、新治癌菌素、絲裂霉素C、放線菌素、氨茴霉素、鹽酸甲基芐胼、長春新堿、長春花堿、氨甲碟呤、環磷酰胺及其衍生物、瘤可寧、鉑類復合物、敏爾發蘭及其它蒽基化合物等。
2.醌類化合物，如泛(半)醌、大黃素及其它蒽醌衍生物、苯醌及其衍生物如苯胺基甲氨基苯醌、維生素K3及石蓯蓉萘醌、吩嗪甲硫酸鹽、苯三酚以及生物合成的氨基乙酰丙酸等。
3.某些生物氧化反應物質，如黃嘌呤(或次黃嘌呤)/黃嘌吟氧化酶、黃嘌呤脫氫酶、葡萄糖-葡萄糖氧化酶、維生素C/鐵氧化還原偶、次氯酸/髓過氧物酶、黃素氧化還原酶、輔酶I(II)氧化還原酶及醌氧化還原酶等。
4.釩類化合物，如釩酸鹽、鄰釩酸鹽以及菲咯啉釩復合物等。
5.某些自由基及脂質過氧化反應產物，如丙烯醛、α-不飽和醛及β-不飽和醛等。
6.不飽和脂肪酸，如十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亞麻酸及γ-亞麻酸等。
7.某些酶及蛋白合成抑制劑，如鳥苷酸環化酶抑制劑(苯氨基喹啉二酮)等；蛋白合成抑制劑如放線菌酮、吐根堿、茴香霉素及嘌呤霉素等。
8.自由基生成增強劑，如N-乙酰半胱氨酸、細胞色素C、細胞色素P450、鹽酸異名嗎啉代及亞硝基乙酰青霉胺等。
9.吡啶類化合物，如百草枯等。
本發明中的有機溶劑可選用二氯甲烷或二甲基甲酰胺等。
本發明中的高分子多聚物可為高分子乳酸、芝麻油及果胨等。
本發明局部緩釋谷胱苷肽抑制劑制備技術的特點在于將高分子多聚物(按照一定比例)溶解于有機溶劑中，同時或混勻后加入一定量的自由基生成物及谷胱苷肽抑制物。充分混勻之后抽氣，待混合物呈半流質狀態時加入少量乳化劑，混勻后轉入真空干燥器內干燥。干燥后立即成形并消毒分裝．含藥物的高分子多聚物可制成各種形狀。高分子多聚物中的自由基生成物及谷胱苷肽抑制物含量以5％-50％為宜，自由基生成物與谷胱苷肽抑制物的比例因不同藥物而定。可從1∶2～2∶1。
本發明的最終產物為生物可溶性、可降解吸收的固體產品，其制備技術的工藝流程如下自由基生成物—→稱重有機谷胱苷肽抑制物→稱重——→溶解混勻→干燥成形→消毒分裝→產品高分子多聚物—→稱重溶劑本發明通過以下實施例進一步加以說明。
實施例1分子量為50000的乳酸100毫克二甲基甲酰胺30毫升丁基硫堇硫肟20毫克百草枯 20毫克將之按上述流程制成局部緩釋谷胱苷肽抑制物。
實施例2分子量為80000的乳酸 80毫克二甲基甲酰胺30毫升丁基硫堇硫肟20毫克百草枯 20毫克將之按上述流程制成局部緩釋谷胱苷肽抑制物。
實施例3分子量為20000的乳酸 40毫克分子量為50000的乳酸40毫克二甲基甲酰胺 30毫升丁基硫堇硫肟 20毫克瘤可寧 20毫克將之按上述流程制成局部緩釋谷胱苷肽抑制物。
將上述含藥多聚物放置在腫瘤局部大大提高對腫瘤的治療效果，同時降低了全身毒性反應。本發明將含1毫克丁基硫堇硫肟和1毫克百草枯的多聚物放置在大白鼠腦腫瘤局部，結果發現其有效率為100％，治愈率為60％。而只含1毫克丁基硫堇硫肟或1毫克百草枯的多聚物單獨應用時，其治愈率分別為41％和29％。在治療過程中未見因藥物聯合而引起的明顯不良反應。含1毫克丁基硫堇硫肟和1毫克百草枯的多聚物治療大白鼠肝臟腫瘤，結果發現其有效率和治愈率均較單獨應用時高，而不良反應未見明顯增強。
權利要求
1.一種治療實體腫瘤新藥局部緩釋谷胱苷肽抑制劑，其特征是該制劑由一定量的谷胱苷肽抑制物、自由基生成物和高分子多聚物等配制成各種形狀如顆粒樣、球形、塊狀或模樣；谷胱苷肽抑制物與自由基生成物兩者的含量為總量的5％～50％，谷胱苷肽抑制物與自由基生成物之重量比為2∶1～1∶2。
2.根據權利要求1所述之局部緩釋谷胱苷肽抑制劑，其特征在于該制劑中谷胱苷肽抑制物可選用①谷胱苷肽還原酶抑制物，如S-亞硝基谷胱苷肽、鞣花酸、谷胱苷肽二硫化物等；②谷胱苷肽轉移酶抑制物，如利尿酸谷胱苷肽共軛物及不飽和羰基化合物等；③谷胱苷肽過氧化物酶抑制物如丁基硫堇硫肟、雙香豆素等；④谷胱苷肽競爭性抑制物，如S-己基谷胱苷肽、S-亞硝基谷胱苷肽等；⑤其他如氯化鈷、醌、氫醌、烷化劑、環磷酰胺及其衍生物及鉑類復合物等；自由基生成物可選用某些化療藥物、醌類化合物、生物氧化反應產物、釩類化合物、自由基及脂質過氧化反應產物、不飽和脂肪酸、酶及蛋白質合成抑制物以及自由基生成增強劑等；高分子多聚物為生物可溶性、可降解吸收的高分子或非高分子構成的一種多聚物或不同多聚物組成的復合多聚物。
全文摘要
局部緩釋谷胱苷肽抑制劑,由生物可溶性、可降解吸收的高分子多聚物及包于其中的自由基生成物和谷胱苷肽抑制物組成。該緩釋劑體內放置后可提高腫瘤局部自由基濃度,還可選擇性地降低腫瘤細胞內谷胱苷肽的抗氧化保護機制及系統給藥所引起的全身毒性反應。局部緩釋之藥物也可使其它療法的作用加強并更具選擇性,因此具有很大的臨床應用價值及經濟和社會效益。
文檔編號A61K31/44GK1194829SQ9710574
公開日1998年10月7日 申請日期1997年3月28日 優先權日1997年3月28日
發明者孔慶忠 申請人:孔慶忠