專利名稱：占噸硫蒽酮抗腫瘤制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及使用其治療腫瘤和惡性腫瘤的方法。
Brown等在公開于1997年3月27日的WO97/10809中公開了包含乳酸鹽緩沖劑中的占噸硫蒽酮(thioxanthenone)抗腫瘤劑以及作為穩定劑的甘露醇或蔗糖的治療哺乳動物腫瘤的重組冷凍干燥配制。作為實施例31(a)具體地公開了化合物N-[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺。
Brown等在公開于1997年4月3日的WO97/11699中公開了包含檸檬酸鹽緩沖劑中的1，2，4-苯并三嗪-3-胺1，4二氧化物的治療惡性腫瘤腫瘤的含水腸胃外的制劑。
Stevenson等在Cancer Chemother.Pharmacol.(1999)，44，pp.228-234公開了等滲的檸檬酸鹽緩沖劑(pH值5.5)中的含2.5毫克/毫升SR 233377的溶液制劑給藥后，化合物SR 233377產生的階段I的藥物動力學研究。
LoRusso等在Clinical Cancer Research，Vol.6，2000，pp.3088-3094公開了等滲的檸檬酸鹽緩沖劑(pH值5.5)中的含2.5毫克/毫升SR 233377的溶液制劑給藥后，化合物SR 233377產生的階段I的藥物動力學研究。
Miller等在公開于1995年1月10日的美國專利No.5,380,749中公開了一系列用作抗癌試劑的1-[[1-(二烷基氨基)烷基]氨基]-4-取代的占噸硫蒽-9-酮衍生物。作為實施例3l(a)具體地公開了化合物N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺。
Perni等在Journal of Medicinal Chemistry，41(19)，1998，pp.3645-3654公開了一系列4-氨基乙基占噸硫蒽酮和5-氨基乙基苯并硫代吡喃并吲唑衍生物的合成和抗癌活性。作為實施例44具體地公開了化合物N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺。
得到活性藥物組分的備用(RTU)溶液制劑，延長藥學上穩定的存儲周期，合乎治療腫瘤和惡性腫瘤的需要。不幸地，N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺不充分地溶于藥學上賦形劑如水(0.1毫克/毫升)，在酸性條件下不穩定，配制這種化合物的備用溶液制劑是困難的。相應地，本發明目的是解決這種難題，得到備用形式的穩定的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺的溶液制劑。
更具體地說，本發明涉及包含N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽；酸性緩沖試劑；藥學上可接受的載體；和可將制劑pH值調節至約3到8的足量的堿的制劑。
N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺的化學結構顯示如下 為細胞毒素化療劑，它的抗腫瘤/抗癌活性已被證明，因此，用于治療各種型式的易感的癌和腫瘤，例如，結腸癌，卵巢癌，表皮樣的惡性腫瘤，生殖細胞(例如，睪丸，縱隔，松果腺)癌，非小細胞肺癌，非Hodgkin′s淋巴瘤，淋巴肉芽腫病，乳腺癌，上呼吸道和消化道癌，胃癌，惡性黑色素瘤，肝癌，膀胱上皮癌，前列腺癌，小細胞肺癌，胰腺癌，膽囊癌，肛門癌，直腸癌，膀胱癌，小腸癌，胃癌，白血病和各種其他類型的實體腫瘤或惡性疾病。
N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽，被公開于，例如，美國專利No.5,380,749，國際專利申請No.WO97/10809，以及Journalof Medicinal Chemistry，41(19)，1998，pp.3645-3654，各作為參考編入本申請。
N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺或其藥學上可接受的酸加成鹽以約0.1毫克/毫升到約100毫克/毫升，優選約1毫克/毫升到約50毫克/毫升，更優選約5毫克/毫升到約20毫克/毫升，特別優選約10毫克/毫升的量方便地存在于本發明制劑中。
本申請使用的術語酸性緩沖試劑表示能夠溶解N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺或其藥學上可接受的酸加成鹽的任何酸。優選的酸為三羧基的酸，如檸檬酸；二羧基的酸，如酒石酸，馬來酸，琥珀酸和富馬酸；單羧基的酸，如乙酸或乳酸；或無機酸，如鹽酸和磷酸；其中三羧基的酸檸檬酸為最優選的。
緩沖劑的克分子濃度方便地為約0.01M到約0.1M，最優選約0.02M。
本發明配制中的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其可接受的酸加成鹽與緩沖劑的比方便地為約1∶1到約3∶1，最優選約2.4∶1。
本申請使用的術語藥學上可接受的載體指各種可用于制備本發明制劑的溶劑。一般說來，載體可能是水，一種或多種其他合適的溶劑，或水和一種或多種其他合適的溶劑的混合物。優選地，載體為水。使用的水優選為純水，即，滅菌注射水。其他可以被用于本發明的合適的載體(溶劑)典型的例子包括聚二醇，如聚乙二醇，聚丙二醇，聚丁二醇等及其混合物；乙醇，丙二醇；和甘油。
本發明制劑的pH值通常的范圍為約3到約8，優選約4到約6，更優選約5到約5.5，特別優選約5.2。通過加入足量堿得到本發明制劑所需的pH值。堿優選地為堿金屬氫氧化物或堿金屬檸檬酸鹽；更優選堿金屬氫氧化物，特別優選氫氧化鈉。當氫氧化鈉用作堿時，優選使用約0.01M到2.0M的氫氧化鈉溶液，特別是1.0M的氫氧化鈉溶液。
本發明配制也可非強制性地含一種張力調節劑，當使用張力調節劑時，其量方便地為約0.1％w/v到約6％w/v，優選約0.1％w/v到約0.9％w/v，特別優選約0.84％w/v。張力調節劑優選地為堿金屬鹵化物或葡萄糖，更優選堿金屬鹵化物，特別優選氯化鈉。
特別令人感興趣的制劑公開于隨后的實施例，因此定義于隨后的實施例的配制提供了本發明的進一步的特征。
特別優選的本發明制劑包含10毫克/毫升N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，作為藥學上可接受的載體的水，4.2毫克/毫升的檸檬酸，和8.4毫克/毫升的氯化鈉，用1 M氫氧化鈉將該制劑的pH值調節為5.2。
如上所述，N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學上可接受的酸加成鹽為細胞毒素化療劑，用于治療各種型式的易感的癌和腫瘤。因此，本發明也提供一種治療哺乳動物癌或腫瘤的方法，其中包括對需要這樣的治療的哺乳動物使用有效量的本發明制劑。
本發明進一步涉及使用N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽，制備本發明治療哺乳動物癌或腫瘤的制劑的方法。
本發明進-步涉及本發明制劑在藥物中的用途。
本發明進一步涉及制備本發明制劑的方法，其中包括使N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽，酸性緩沖劑，藥學上可接受的載體，足以調節該配制的pH值為約3到約8的堿，和非強制性地存在的張力調節劑混合。
本發明制劑通常通過本領域眾所周知的途徑對患者，包括但不限于，哺乳動物，如人給藥。例如該配制可以對患者口服，或胃腸外(令例如，靜脈內，腹膜下，等)給藥。該配制優選通過胃腸外給藥，更優選靜脈內給藥，特別優選靜脈內輸注。當靜脈內輸注時該配制通常在給藥前用氯化鈉或葡萄糖溶液稀釋，優選0.9％w/v氯化鈉溶液，或5％w/v葡萄糖溶液。
顯然，本領域技術人員應知本發明配制可以與醫學上不矛盾的其他治療和/或預防試劑和/或藥劑同時給藥。
活性組分，即N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽，在本發明制劑中的百分比可以變化，以便得到合適的劑量。特殊的患者的給藥劑量取決于臨床醫師的判斷，使用的標準為給藥途徑，治療持續時間，患者的大小，年齡和疾病狀態，疾病的嚴重程度，活性組分的效力和患者的反應。活性組分的有效劑量可以通過臨床醫師考慮所有標準并且利用他對患者的判斷容易地測定。一般說來，本發明制劑的活性組分對患者給藥的劑量可以為約0.01到約100毫克/千克體重。
下列實施例進一步說明發明，但是并無限制本發明。所有的溫度用攝氏溫度(℃)表示。
下文陳述的實施例1到14的制劑通過下列一般方法制備在適當的容器中加入酸性緩沖劑，張力調節劑(如果存在)，大約20％最終重量的藥學上可接受的載體以及N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
在混合容器中加入一部分藥學上可接受的載體。從容器中移出酸性緩沖試劑和張力調節劑(如果存在)，并且用少量藥學上可接受的載體沖洗容器。在該容器中混合組分。
從容器移出N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學上可接受的酸加成鹽并且用其余的藥學上可接受的載體沖洗容器。混合組分，直到所有的固體溶解，得到一個溶液，測量該溶液的pH值。
制備調整pH值的適當的堿溶液。
將約90％最終重量的另外的藥學上可接受的載體加入混合容器。混合溶液，然后測量pH值。加入足量堿性溶液調節適當的pH值。
將另外的藥學上可接受的載體產生最終重量的溶液。混合溶液，然后測量溶液最終的pH值。
在惰性氣體氣氛下將該溶液移到一個壓力容器中。容器加壓，然后通過滅菌的0.2μm過濾器(例如具有PVDF膜的Millipore Duropore47mm過濾器)，使該溶液滅菌。將濾過的溶液收集進入滅菌的玻璃儲存容器。
將該溶液填充進入合適的容器(例如管形瓶，安瓿，柔韌性的袋，注射器或瓶子)，填充前后，容器的頂部空間用惰性氣體吹掃。
用惰性氣體吹掃容器后，立即封閉容器。
顯然，雖然上述方法優選地在無惰性氣體時進行，但是本發明制劑還可以在惰性氣體，如氮氣或氬氣，優選氮氣氣氛下方便地制備。
顯然，雖然上述制劑方法優選通過過濾滅菌，但是本發明制劑還可以方便地通過在蒸氣滅菌器中加熱滅菌。
表1
*N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺表2
*N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺實施例1-14的制劑存儲至多15周，研究其穩定性，結果概括于表3。
表3
表3
ΔTCI＝制劑TCI％w/w和藥物TCI％w/w的差(實施例1-12為1.85，實施例13-14為1.57)
權利要求
1.一種包含N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽；酸性緩沖試劑；藥學上可接受的載體；和可將制劑pH值調節至約3到8的足量的堿的制劑。
2.按照權利要求1的制劑，其中N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽與緩沖劑的比為約1∶1到約3∶1。
3.按照權利要求2的制劑，其中N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽與緩沖劑的比為約2.4∶1。
4.按照權利要求2或3的制劑，其中藥學上可接受的載體為水，酸性緩沖試劑為檸檬酸。
5.按照權利要求1-4任何一項的制劑，其中堿為氫氧化鈉。
6.按照權利要求5的制劑，其中加入足夠量的氫氧化鈉，調節該制劑的pH值為約4到6。
7.按照權利要求6的制劑，其中加入足夠量的氫氧化鈉，調節該制劑的pH值為約5到5.5。
8.按照權利要求7的制劑，其中加入足夠量的氫氧化鈉，調節該制劑的pH值為約5.2。
9.按照權利要求1到8任何一項的制劑，其中包含約0.1毫克/毫升到約100毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
10.按照權利要求9的制劑，其中包含約1毫克/毫升到約50毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
11.按照權利要求10的制劑，其中包含約5毫克/毫升到約20毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
12.按照權利要求11的制劑，其中包含約10毫克/毫升的N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，或其藥學上可接受的酸加成鹽。
13.按照權利要求1-12任何一項的制劑，其中進一步包含張力調節劑。
14.按照權利要求13的制劑，其中張力調節劑為氯化鈉或葡萄糖，存在的量為約0.1％w/v到約6％w/v。
15.按照權利要求14的制劑，其中張力調節劑為氯化鈉，存在的量為約1.0％w/v到約0.9％w/v。
16.按照權利要求15的配制，其中氯化鈉的量為0.84w/v。
17.按照權利要求16的制劑，包含10毫克/毫升N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺；作為藥學上可接受的載體的水；4.2毫克/毫升的檸檬酸；和8.4毫克/毫升的氯化鈉；用氫氧化鈉將該制劑的pH值調節為5.2。
18.按照權利要求1-17任何一項的配制用于藥物。
19.N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學上可接受的酸加成鹽在制備治療癌的按照權利要求1-17任何一項的制劑中的用途。
20.N-[[1-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-7-甲氧基-9-氧代占噸硫蒽-4-基]甲基]甲酰胺，其藥學上可接受的酸加成鹽在制備治療腫瘤的按照權利要求1-17任何一項的制劑中的用途。
全文摘要
本發明涉及N－[[1－[[2－(二乙氨基)乙基]氨基]－7－甲氧基－9－氧代占噸硫蒽－4－基]甲基]甲酰胺，其藥學上可接受的酸加成鹽的制劑，和使用該制劑治療腫瘤和癌的方法。
文檔編號A61K47/00GK1520325SQ02812755
公開日2004年8月11日 申請日期2002年6月28日 優先權日2001年6月28日
發明者R·布倫德爾, E·巴克, R 布倫德爾 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司