專利名稱：抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法。
背景技術：
甲基斑蝥胺(Methyleatharidinimide)是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白兩方面都有很大的作用，對癌細胞有直接的殺滅和抑制作用；刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高血液白細胞。在兩千多年前，我國的中醫(yī)學就開始使用斑蝥蟲治療腫瘤。該藥性味辛寒，有毒， 可攻毒蝕瘡，破血散結，是作用明顯的攻逐類中藥。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉、尿痛、尿頻、血尿等。而且不能掌控藥的劑量，在臨床上難以應用。斑蝥治療腫瘤的有效成分是斑蝥素。經科學提取的斑蝥素雖然服用方便，而且藥劑量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效劑量與毒性劑量很接近。斑蝥蟲的自然資源十分匱乏，我國年產量不足10噸。野生斑蝥蟲主要生長在我國南方熱帶濕潤地區(qū)，以食豆科類植物為主，生活的自然環(huán)境保護要求很高。近幾年自然環(huán)境污染，使野生斑蝥蟲的產量大幅度的減少，人工養(yǎng)殖斑蝥蟲還沒有成功的經驗。市場上抗腫瘤的甲基斑蝥胺片雖然療效確切、服用方便，但是口服經過胃腸消化， 藥物經過分布、擴散、吸收進入血液循環(huán)，然后到達病灶處。藥物在胃腸道部分被酶水解，生成的分解物對胃腸道有刺激作用，導致胃腸道不適，特別是晚期腫瘤病人因不能進食，更會拒絕服用。藥物在轉運過程中，部分藥物分解，血藥濃度相對偏低。影響治療效果。本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有藥物制劑及其施用途徑所存在的缺陷，提供一種能充分利用斑蝥蟲資源，用靜脈注射或輸入的給藥形式，作用直接、快速，避免導致胃腸道不適， 解決晚期腫瘤病人不能口服的困難，增加藥效，降低副作用。能長期、安全使用的臨床治療腫瘤的藥物，它既無一般抗腫瘤藥物的消化道反應，又無斑蝥素所導致的泌尿系統(tǒng)反應。并且能夠更充分地利用現(xiàn)有的藥物資源。甲基斑蝥胺的藥品質量標準指出，該藥品微溶于水，按照2010版《中國藥典》二部所列的溶解度試驗方法進行測試，甲基斑蝥胺在水中的溶解度大約為0. 5%。在制備水基注射劑時，所需活性成分甲基斑蝥胺在水制劑中的濃度大約是0. 5%-2. 0%。可以預計，在制備甲基斑蝥胺注射劑時，只需加入少許增溶劑就可能使甲基斑蝥胺增溶至達到所需穩(wěn)定濃度。常規(guī)的方法是采用乙醇作為增溶劑，其缺點是乙醇的注射給藥毒性較大(小白鼠半數(shù)致死量LD5tl靜脈注射為1. 973g/kg)，在濃度超過10%時采用肌肉或者皮下注射刺激性較大，而且容易透過人體血紅細胞膜使血紅球變性或溶血(參見南京藥學院藥劑學教研組編著，《藥劑學》，人民衛(wèi)生出版社，1984年，第435頁)。另外，對乙醇過敏的人群也是一個不小的群體，這些患者不能使用含有乙醇的制劑。這些都限制了其使用范圍。

發(fā)明內容
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術的不足，提供一種不含有乙醇的甲基斑蝥胺注射劑，從而克服了使用乙醇作為增溶劑所導致的各種缺陷。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，該注射液主要由甲基斑蝥胺、增溶劑和水組成，所述的增溶劑為吐溫-80和丙二醇的混合溶液， 所述吐溫-80與丙二醇二者的質量比為1 :2(Γ10:1，二者在注射液中的質量濃度之和為 0. 2%"3. 0%。所述甲基斑蝥胺注射液中的質量濃度為5-20%。作為優(yōu)選方案，所述吐溫-80與丙二醇二者的質量比為1 :1。加入一定量的丙二醇可減少吐溫-80在注射液中的用量，其中吐溫-80在注射液中的濃度為0. 19Γ1. 0% ；所述的丙二醇為1，2-丙二醇，在注射液中的濃度為0. 19Γ2. 0%。制備時，首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后將吐溫-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再將所得溶液的PH值調節(jié)至中性，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。具體方法為取丙二醇加適量注射用水，攪拌加熱至50°C 60°C時，先加入吐溫-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，調節(jié)pH值至中性，然后再加注射用水至所需濃度，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。本發(fā)明所述的注射液同時使用吐溫-80和丙二醇作為增溶劑可在達到增溶目的的基礎上降低吐溫-80的用量，進而降低吐溫-80所致溶血的風險，增強產品的安全性。本發(fā)明所述的甲基斑蝥胺注射液可制成所需劑量的注射劑，例如，所述注射劑可以是每支含IOmg-IOOmg甲基斑蝥胺的注射劑，優(yōu)選的，所述注射劑是每支含IOmg或20mg 或50mg甲基斑蝥胺的注射劑。優(yōu)選的，本發(fā)明制備甲基斑蝥胺注射液的方法包括以下步驟
1.配制重量百分比濃度為0.19Γ2. 0%的丙二醇水溶液；
2.將吐溫-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；
3.將所得溶液的pH值調節(jié)至中性，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。甲基斑蝥胺系廣譜抗腫瘤藥物，適用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、惡心淋巴瘤、膀胱癌、婦科惡性腫瘤等多種腫瘤的治療，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。對腫瘤病人，使用本發(fā)明的注射劑后有明顯緩解癌痛作用，可改善腫瘤病人的臨床癥狀，提高病人的生活質量。本注射劑靜脈滴注后，大部分藥物從尿排出。顯著提高機體的免疫功能；與放、化療聯(lián)合使用增強療效；在腫瘤外科治療術前、術后使用，可鞏固治療效果。本發(fā)明治療腫瘤的甲基斑蝥胺注射液靜脈滴注。一日1次，每次2至10ml，以0. 9% 氯化鈉或5%至10%葡萄糖注射液適量稀釋后滴注。本發(fā)明的藥效學實驗
1.藥理本品為斑蝥素的衍生物，抑制癌細胞DNA合成，干擾細胞分裂的M期。動物實驗表明，本品為小鼠肝癌、腹水癌有一定的抑制作用。在16 18. 5mg/ml血濃度時，可延長小鼠的生存時間319Γ103%。本品對機體免疫功能有一定作用，靜脈注射甲基斑蝥胺有增強動物機體巨噬細胞的吞噬作用和抑制抗體生成的作用。2.毒理本品靜脈注射的半數(shù)致死量LD5tl為375. ^iig/kg，灌胃的半數(shù)致死量LD5tl為 813. 7mg/kg。3.藥代動力學本品在體內的吸收，分布和排泄的速度較快，半衰期(t1/2)為0. 72 小時。3H-甲基斑蝥胺進入人體后，迅速廣泛地分布到機體各組織，特別是肝與膽汁分布較多，且能與癌組織結合。藥物經代謝后，大部分呈分解產物形式有尿排出，而僅有一小部分以原形排泄。通過上述配方及制備工藝所得的甲基斑蝥胺注射液具有以下優(yōu)點
1.本發(fā)明的甲基斑蝥胺注射液采用丙二醇和吐溫-80作為增溶劑，從而提高了甲基斑蝥胺的溶解度，并可防止溶質水解，提高了制劑的穩(wěn)定性。2.本發(fā)明所述的注射液同時使用吐溫-80和丙二醇作為增溶劑可在達到增溶目的的基礎上降低吐溫-80的用量，進而降低吐溫-80所致溶血的風險。3.本發(fā)明將所制備的注射劑的PH值調節(jié)為中性，使注射液的穩(wěn)定性高于現(xiàn)有技術已有的專利或藥物。
具體實施例方式下面結合實施例對本發(fā)明用于治療腫瘤的甲基斑蝥胺注射液制劑的配方和制備工藝進行進一步的說明，但下述的實施例不以任何方式限制本發(fā)明。實施例 1 Iml 10mg、2ml 20mg、5ml 50mg、IOml IOOmg
甲基斑蝥胺注射液制備配方
甲基斑蝥胺IOg
吐溫-80 Ig
丙二醇Ig
注射用水加至IOOOml 取丙二醇Ig加適量注射用水，攪拌加熱至50°C 60°C時，先加入吐溫-80 lg，再加入甲基斑蝥胺IOg使之溶解，調節(jié)pH值至7. O左右，加注射用水至IOOOml，加活性炭，攪拌，脫碳，檢測合格后過濾至澄清，灌封，121°C滅菌8分鐘即得本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液。實施例2 lml:20mg甲基斑蝥胺注射液制備配方
甲基斑蝥胺20g
吐溫-80 2g
丙二醇2g
注射用水加至 IOOOml 取丙二醇2g加適量注射用水，攪拌加熱至50°C 60°C時，先加入吐溫-80 2g，再加入甲基斑蝥胺20g使之溶解，調節(jié)pH值至7. O左右，加注射用水至IOOOml，加活性炭，攪拌，脫碳，檢測合格后過濾至澄清，灌封，121°C滅菌8分鐘即得本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液。
實施例3 2ml: IOmg甲基斑蝥胺注射液制備配方
甲基斑蝥胺5g
吐溫-80 Ig丙二醇Ig
注射用水加至 IOOOml 取丙二醇Ig加適量注射用水，攪拌加熱至50°C飛0°C時，先加入吐溫-80共lg，再加入甲基斑蝥胺5g使之溶解，調節(jié)pH值至7. 0左右，加注射用水至1000ml，加活性炭，攪拌，脫碳，檢測合格后過濾至澄清，灌封，121°C滅菌8分鐘即得本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液。
以上已詳細描述了本發(fā)明的實施方案，對本領域技術人員來說很顯然可以做很多改進和變化而不會背離本發(fā)明的基本精神。所有這些變化和改進都在本發(fā)明的保護范圍之內。
權利要求
1.一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于所述注射液包括甲基斑蝥胺、增溶劑和水，所述的增溶劑為吐溫-80和丙二醇的混合溶液，所述吐溫-80與丙二醇二者的質量比為1 :2(Γ10 :1，二者在注射液中的質量濃度之和為0. 29Γ3. 0% ；所述甲基斑蝥胺注射液中的質量濃度為5-20%。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于 所述吐溫-80與丙二醇二者的質量比為1 :1。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于 所述的丙二醇為1，2-丙二醇，其在注射液中的濃度為0. 19Γ2. 0%。
4.根據(jù)權利要求1或2或3所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于首先配制按重量百分比配置丙二醇水溶液；然后將吐溫-80及甲基斑蝥胺溶解于上述丙二醇水溶液中；再將所得溶液的PH值調節(jié)至中性，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。
5.根據(jù)權利要求1或2或3所述的一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法，其特征在于取丙二醇加適量注射用水，攪拌加熱至50°C飛0°C時，先加入吐溫-80，再加入甲基斑蝥胺使之溶解，調節(jié)PH值至中性，然后再加注射用水至所需濃度，并按制備注射劑的常規(guī)方法，過濾、灌封、滅菌、包裝，制得甲基斑蝥胺注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥甲基斑蝥胺注射液的制備方法。其特征在于所述注射液包括甲基斑蝥胺、增溶劑和水，所述的增溶劑為吐溫-80和丙二醇的混合溶液，所述吐溫-80與丙二醇二者的質量比為120~101，二者在注射液中的質量濃度之和為0.2%~3.0%；所述甲基斑蝥胺注射液中的質量濃度為5-20%。本發(fā)明提高了甲基斑蝥胺的溶解度，并可防止溶質水解，提高了制劑的穩(wěn)定性，且進而降低吐溫-80所致溶血的風險。
文檔編號A61K9/08GK102335130SQ20111030587
公開日2012年2月1日 申請日期2011年10月11日 優(yōu)先權日2011年10月11日
發(fā)明者丁月萍, 孫國建, 徐益明, 江永紅, 沈振宇, 潘麗娟, 繆岳平, 龔海燕 申請人:江蘇四環(huán)生物股份有限公司