專利名稱：用于治療和控制多發性骨髓瘤的方法及組合物的制作方法
用于治療和控制多發性骨髓瘤的方法及組合物本發明專利申請是國際申請號為PCT/US2003/015470，國際申請日為2003年5月 16日，進入中國國家階段的申請號為03816899. 5，名稱為“使用免疫調節性化合物用于治療和控制癌癥和其它疾病的方法及組合物”的發明專利申請的分案申請。本申請要求享受分別于2002年5月17日提交的美國臨時申請60/380，842和2002 年11月6日提交的美國臨時申請60/4M，600的權利，這些申請的整體在此文中引入作為參考。
1.發明領域本發明涉及通過單獨、或與其它治療劑聯合給予一種或多種免疫調節性化合物以治療、預防和/或控制特定的癌癥、以及其它疾病包括，但不限于那些與不希望的血管生成相關的或以其為特征的疾病的方法。特別的，本發明包括藥物和其它療法(例如放射以治療這些特定的癌癥，應包括那些對常規療法有抗性的癌癥)的特定聯合、或“雞尾酒療法” 的應用。本發明還涉及藥物組合物和給藥方案。2.
背景技術：
2. 1癌癥和其它疾病的病理學癌癥疾病的基本特征是來源于給定正常組織的異常細胞在數量上發生增長、鄰近組織被這些異常細胞侵入、惡性細胞的淋巴性或血生性擴散到局部淋巴結和遠處位點(轉移)。臨床數據和分子生物學研究顯示，癌癥是一種多級進程的疾病，其一開始是在某些形成瘤的條件下發生微小的腫瘤前變化。腫瘤性損傷可以無性系地演化，也可以在其侵入、 生長、轉移和異種性的能力上發展增強，尤其是在腫瘤細胞脫離了宿主免疫監督的情況下。 Roitt, I. , Brostoff, J 禾口 Kale, D. , Immunology, 17. 1-17. 12 (3rd ed. , Mosby, St. Louis, Mo. ，1993)。在醫學文獻中詳細記載了大量的各種癌癥。癌癥的例子可包括肺癌、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。由于總體上人口老化、新癌癥產生的增加以及易患病人口(例如，感染了 AIDS和過度暴露于陽光下的人群)的增加，導致癌癥的發病率持續攀升。 因此，對可用于治療癌癥患者的新方法和組合物存在著巨大的需求。許多類型的癌癥與新生血管形成，一種稱之為血管生成的過程有關。某些涉及到腫瘤-誘導的血管生成的機理已經被闡明。這些機理最直接的原因是具有血管原性質的細胞因子由腫瘤細胞的分泌。這些細胞因子的例子包括酸性和堿性的成纖細胞生長因子(a、 b-FGF)、血管生成素、血管內皮生長因子(VEGF)、以及TNF-α。另外的，腫瘤細胞還可通過產生蛋白酶然后接著儲存著某些細胞因子(例如，b-FGF)的細胞外基質破裂而釋放出血管生成性肽。血管生成也可通過補充炎癥細胞(特別是巨噬細胞)然后它們釋放出血管原細胞因子(例如，TNF-α、bFGF)的過程而直接誘導。各種其它疾病和障礙也與人們所不希望的血管生成有關、或者以之為特征。例如， 血管生成加強或不規則涉及到許多疾病和病況，這些疾病包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、潮紅(角新生血管形成)、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎性疾病、變應性疾病、以及自身免疫性疾病。這些疾病的例子和病況包括，但不限于糖尿病性視網膜病；早產兒視網膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶狀體后纖維組織增生；以及增殖性玻璃體視網膜病變。相應的，可以控制血管生成或抑制某些細胞因子(包括TNF-α )生成的化合物可用于治療和預防各種疾病和病況。2. 2治療癌癥的方法現行癌癥療法可涉及到手術、化療、激素療法和/或放射治療以消滅患者中的癌細胞(參見，例如，Stockdale，1998，Medicine，vol. 3，Rubenstein 和 Federman，eds.，第 12 章，第IV節)。最近，癌癥療法也涉及了生物學療法或免疫療法。所有這些方法對患者而言都具有顯著的缺點。對手術而言，例如，由于患者的健康狀況，手術可能無法施行，或者可能對患者來說是不可接受的。此外，手術可能不能完全除去腫瘤組織。放射療法只有在腫瘤組織比正常組織具有更高的放射敏感性時才是有效的。放射療法也經常有可能引起嚴重的副作用。激素療法幾乎不以單一試劑的形式給予。盡管激素療法是有效的，但是它通常用在其它治療已經除去了大多數癌細胞以后，用于預防或延緩癌癥的復發。生物學療法和免疫療法在數量上受限制，并且可能會引起副作用，諸如皮疹或腫脹、流感-樣癥狀，包括發燒、 寒戰和疲勞、消化道問題或變應性反應。就化療而言，有很多化療試劑可用于治療癌癥。大部分的癌癥化療是通過抑制脫氧核糖核苷三磷酸酯前體的生物合成，以阻止DNA復制和伴隨的細胞分裂而直接或間接抑制 DNA 合成來起作用的。GiIman 等，Goodman 和 Gilman' s :The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版(McGraw Hill, New York)。盡管有大量的化療試劑存在，化療還是具有很多缺點。StockdaleJedicine，第3 卷，Rubenstein and Federman, eds.，第12章，第10節，1998。幾乎所有的化療試劑都是有毒的，并且化療可導致顯著的且通常是危險的副作用，包括重度惡心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使給予化療試劑的聯合體，很多腫瘤細胞對于化療試劑都具有耐藥性，或者能產生耐藥性。事實上，對于治療方案中特定化療試劑具有耐藥性的細胞通常被證明對于其它藥物也是具有耐藥性的，即便這些試劑和特定療法中使用的藥物是通過不同機理起作用的。這種現象被稱為多效藥物或多藥耐藥性。由于耐藥性的存在，很多癌癥被證實對與標準化療治療方案具有抵抗力。其它與不希望的血管生成相關、或以之為特征的疾病也同樣難以治療。然而，某些化合物諸如魚精蛋白、肝磷脂和留族化合物被提議可用于治療某些特定的疾病。Taylor等， Nature 297 :307(1982) ；Folkman 等，Science 221:719(1983)；以及美國專利 5，001，116 和4，994，443。沙利度胺及其某些衍生物被提議可用于治療這些疾病和病況。授予 D' Amato 的美國專利 5，593，990,5, 629，327,5, 712，291,6, 071，948 和 6，114，355。現在，人們對在減少或避免常規療法的毒性和/或副作用的同時能安全和有效的治療、預防和控制癌癥和其它疾病和病況，尤其是用于對標準療法諸如手術、放射療法、化療和激素療法具有抵抗力的疾病和病況的方法具有很強烈的需求。2. 3IMIDsa人們開展了很多以提供可安全和有效用于治療與TNF-α異常增生相關的疾病的化合物為目的的試驗。參見，例如，Marriott，J. B.，等，Expert Opin. Biol.Ther. 1 (4) :1-8(2001) ；G. W. Muller,等，Journal of Medicinal Chemistry 39(17) 3238-3240(1996)；和 G. W. Muller，等，Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 8 2669-2674(1998)。某些研究聚焦在根據有效抑制LPS刺激的PBMC產生TNF-α的能力而選擇的一組化合物上。L. G. Corral，等，Ann. Rheum. Dis. 58 (Suppl 1) 1107-1113(1999)。這些被稱作IMiDs (Celgene公司)的化合物或免疫調節性藥物，不僅顯示了對TNF-α有效的抑制能力，還顯示了對LPS誘導的單核細胞ILlii和IL12的生產的顯著的抑制能力。免疫調節性化合物還可抑制LPS誘導的IL6，雖然是部分地。同樣，這些化合物是LPS誘導的 IL10.的有效的激動劑。特定的IMiDs的例子包括，但不限于，記載于授權給G.W.Muller， 等的美國專利號6，281，230和6，316，471中的取代的2-(2，6-二氧代哌唆_3_基)酞酰亞胺類化合物和取代的2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物。3.發明概述本發明包括治療和預防某些類型癌癥，包括原發性和轉移性癌癥、以及對常規化療具有抵抗性或耐藥性的癌癥的方法。該方法包括向有此治療或預防需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。本發明還包括控制某些癌癥的方法(例如，預防或推遲癌癥的復發，或者延長緩解期的時間)，該方法包括向有此控制需求的患者給予預防有效量的本發明免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在本發明特定的方法中，免疫調節性化合物與常用于治療、防止或控制癌癥的常規療法相結合而給藥。這些常規療法的例子包括，但不限于手術、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。本發明還包括癌癥以外的、與不希望的血管生成相關的、或以之為特征的疾病和病癥的治療、控制或預防方法，該方法包括向有此治療、控制或預防需要的患者給予治療或預防有效量的免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在本發明的其它方法中，免疫調節性化合物與用于治療、預防或控制與不希望的血管生成相關的或以之為特征的疾病或病癥的常規療法相結合給藥。這些常規療法的例子包括，但不限于，手術、化療、放療、激素療法、生物療法和免疫療法。本發明包括含有免疫調節性化合物或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥，以及第二種、或附加的活性試劑的藥物組合物、單個單位劑型、給藥方案和試劑盒。第二活性成分包括藥物的特定聯合或“雞尾酒”。
4.


圖1顯示了在體外試驗中，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)_哌啶-2，6-二酮(Revimid )和沙利度胺在抑制多發性骨髓瘤(MM)細胞系增殖效果上的比較。測定不同MM細胞系(MM. 1 S、Hs Sultan、U266和RPMI-8226)對[3H]-胸腺嘧啶核苷的攝取，以此作為衡量細胞增殖的指標。5.發明詳述本發明第一個具體實施方案包括了治療、控制或預防癌癥的方法，該方法包括向有此治療或預防需要的患者給予治療或預防有效量的本發明免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。在此實施方案中包含的特定的方法中，免疫調節性化合物與其它藥物(“第二活性試劑”)或治療、控制或預防癌癥的方法相聯合而給藥。第二活性試劑包括小分子和大分子 (例如，蛋白質和抗體)，此文中將給出它們的示例，以及干細胞。可用于與免疫調節性化合物的給藥相結合的方法或療法包括，但不限于，手術、血液輸注、免疫療法、生物學療法、放療以及其它非-藥物基礎的現今用于治療、預防或控制癌癥的療法。本發明另一個實施方案包括了治療、控制或預防癌癥以外的并以不希望的血管生成為特征的疾病和病癥的方法。這些方法包括給予治療或預防有效量的免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物或前藥。與不希望的血管生成相關、或以之為特征的疾病和病癥包括，但不限于，炎性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遺傳性疾病、變應性疾病、細菌性疾病、眼部新生血管性疾病、脈絡膜新生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、和潮紅(角新生血管形成)。在此實施方案中所包括的特定方法中，免疫調節性化合物與第二活性試劑或治療、控制或預防疾病或病況的方法相聯合給予。第二活性試劑包括小分子和大分子(例如，蛋白質和抗體)，此文中將給出它們的示例以及干細胞。與免疫調節性化合物的給藥相聯合的方法或療法包括，但不限于手術、血液輸注、免疫療法、生物學療法、放療以及其它的非-藥物基礎的當前用于治療、預防或控制與不希望的血管生成或以之為特征的疾病和病況的療法。本發明還包括可用于此文所公開的方法中的藥物組合物(例如，單個單位劑型)。 特定的藥物組合物包括本發明的免疫調節性化合物、或其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、 立體異構體、包合物或前藥，以及第二活性劑。5. 1免疫調節性化合物本發明中所使用的化合物包括消旋的、立體異構富含的或立體異構純的免疫調節性化合物、及其可藥用的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構體、包合物和前藥。本發明中優選使用的化合物是分子量低于約l，000g/mol的有機小分子，并且不是蛋白質、肽、寡核苷酸、 低聚糖或其它大分子。如此文中所使用的，如果沒有另外指出，術語“免疫調節性化合物，，和 “IMiDs ” (Celgene公司)包括能顯著抑制TNF-α ,LPS誘導的單核細胞ILl β和IL12，并能部分的抑制IL6的產生的有機小分子。特定的免疫調節性化合物將在下文中進行討論。TNF-α是巨噬細胞和單核細胞在急性炎癥期間產生的炎性細胞因子。TNF-α負責發生在細胞內的大量信號反應。TNF-α在癌癥中可能具有病理學作用。在不被理論所束縛的情況下，本發明免疫調節性化合物所展現的一種生物學作用是減少TNF-α的合成。本發明免疫調節性化合物能增強TNF- α mRNA的降解。進而，在不被理論所束縛的情況下，本發明中所使用的免疫調節性化合物也可能是T細胞的有效輔助刺激因子，并能以劑量依賴的方式顯著的增加細胞增殖。本發明免疫調節性化合物對CD8+T細胞亞群而言，比對CD4+T細胞亞群具有更高的輔助刺激功能。此外，化合物優選的具有抗炎性質，并能有效地輔助-刺激T細胞。本發明免疫調節性化合物的特定的例子包括，但不限于取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物，諸如那些公開于美國專利US 5，929，117中的化合物；1-氧代-2-(2，6-二氧代-3-氟哌啶-3基)異二氫吲哚和1，3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代-3-氟哌啶-3-基)異二氫吲哚，諸如公開于美國專利號5，874，448中的化合物；記載于美國專利號5，798，368的四取代的2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-異二氫吲哚；1-氧代和1，3- 二氧代-2- (2， 6- 二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚(例如，沙利度胺和EM-12的4-甲基衍生物)，其包括， 但不限于公開于美國專利號5，635，517中的化合物；以及公開于美國專利號5，698，579和 5，877，200中的一類非-多肽環狀酰胺；沙利度胺的類似物和衍生物，包括沙利度胺的水解產物、代謝物、衍生物和前體，諸如那些公開于授權給D' Amato的美國專利5，593，990、 5，629，327和6，071，948中的化合物；氨基沙利度胺以及氨基沙利度胺的類似物、水解產物、代謝物、衍生物和前體，以及取代的2- ，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺類化合物和取代的2- ，6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物，諸如公開于美國專利號 6，281，230和6，316，471中的化合物；異吲哚_酰亞胺化合物，諸如那些于2001年10月5 日提交的美國申請專利09/972，487、于2001年12月21日提交的美國專利申請10/032，286 以及國際申請PCT/US01/50401(國際公開號WO 02/059106)中的化合物。每一專利或專利申請的整體作為參考引入此文。本發明免疫調節性化合物不包括沙利度胺。
其它特定的本發明免疫調節性化合物包括，但不限于在苯環上取代了氨基的 1-氧代-和1，3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)異二氫吲哚，如美國專利5，635，517 中所記載的，其在此處引入作為參考。這些化合物具有結構式I:其中，X禾Π Y中有一個為C = 0，另一個為C = 0或CH2, R2是氫或低級烷基，特別是甲基。特定的免疫調節性化合物包括，但不限于1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_4_氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_5_氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_6_氨基異二氫吲哚；1-氧代-2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_7_氨基異二氫吲哚；1，3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代哌啶_3_基)_4_氨基異二氫吲哚；以及1,3- 二氧代-2- (2,6- 二氧代哌啶_3_基)_5_氨基異二氫吲哚。其它特定的本發明免疫調節性化合物屬于取代的2- ，6-二氧代哌啶-3-基)酞酰亞胺類化合物和取代的2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚類化合物，諸如那些公開于美國專利號6，281，230 ；6, 316，471 ；6, 335，349和6，476，052以及國際專利申請號 PCT/US97/13375(國際公開號W098/03502)中的化合物，每一文獻在此引入作為參考。此類
中的代表性化合物為具有以下同式的化合物
權利要求
1.化合物4-(氨基)-2-O，6-二氧代(3-(哌啶基))-異二氫吲哚-1，3-二酮或其可藥用的鹽、溶劑化物或立體異構體在制備治療個體多發性骨髓瘤的藥物中的用途。
2.權利要求1所述的用途，其中所述多發性骨髓瘤是新近診斷的多發性骨髓瘤、郁積型骨髓瘤、無痛性骨髓瘤、化療響應性多發性骨髓瘤、頑固性骨髓瘤、復發性骨髓瘤、或復發性頑固性Dime-Salmon III期多發性骨髓瘤。
3.權利要求1所述的用途，其中所述藥物與治療有效量的第二活性試劑聯合施用。
4.權利要求3所述的用途，其中所述第二活性試劑是阿霉素、長春新堿、美法侖、強的松、bortezomib、環磷酰胺、地塞米松、胞苷、他莫昔芬、或它們的組合。
5.權利要求1所述的用途，其中所述多發性骨髓瘤是頑固性或復發性骨髓瘤。
6.權利要求3所述的用途，其中所述第二活性試劑是地塞米松。
7.權利要求1所述的用途，其中所述藥物與干細胞移植聯合施用。
8.權利要求1所述的用途，其中所述藥物包含約0.10-150mg所述化合物。
9.權利要求8所述的用途，其中所述藥物包含約aiig所述化合物。
10.權利要求8所述的用途，其中所述藥物包含約0.5-4mg所述化合物。
11.權利要求10所述的用途，其中所述藥物包含約所述化合物。
12.權利要求10所述的用途，其中所述藥物包含約0.5-2mg所述化合物。
13.權利要求10所述的用途，其中所述藥物包含約0.5,1. 5、2、或^ig所述化合物。
14.權利要求1所述的用途，其中所述藥物被制備成口服施用的劑型。
15.權利要求14所述的用途，其中所述劑型是片劑、囊片、或膠囊。
16.權利要求1-15任一項所述的用途，其中所述藥物被循環施用。
17.權利要求16所述的用途，其中一個循環包括4-6周。
18.權利要求17所述的用途，其中一個循環包括施用所述藥物21天，接著中斷7天。
19.權利要求17所述的用途，其中在一個觀天的循環中，從第1天至第觀天，所述化合物以約2mg每天的量施用。
20.權利要求18所述的用途，其中在一個28天的循環中，所述化合物以約0.5-2mg每天的量施用21天，接著中斷7天。
21.權利要求17所述的用途，其中在一個觀天的循環中，所述化合物以約0.5-4mg每天的量施用21天，接著中斷7天；并且，在第1、8、15和22天，以約40mg每天的量施用地塞米松。
22.權利要求17所述的用途，其中在一個觀天的循環中，所述化合物以約2mg每天的量施用21天，接著中斷7天；并且，每觀天，在第1、8、15和22天以約40mg每天的量施用地塞米松。
23.權利要求17所述的用途，其中在一個28天的循環中，從第1天至第28天，所述化合物以約0. 5-4mg每天的量施用，并且每觀天，在第1、8、15和22天以約40mg每天的量施用地塞米松。
24.權利要求17所述的用途，其中在一個觀天的循環中，從第1天至第觀天，所述化合物以約2mg每天的量施用，并且每觀天，在第1、8、15和22天以約40mg每天的量施用地塞米松。
25.權利要求17所述的用途，其中在一個觀天的循環中，從第1天至第觀天，所述化合物以約0. 5-4mg每天的量施用，并且地塞米松以約40mg每周的量施用。
全文摘要
本發明公開了治療、預防和/或控制癌癥以及與不希望的血管生成相關的、或以之為特征的疾病和病癥的方法。特定的方法包括將免疫調節性化合物單獨或與第二活性成分相聯合給予。本發明進一步的涉及減輕或避免與化療、放療、激素療法、生物學療法或免疫療法相關的副作用的方法，該方法包括給予免疫調節性化合物。本發明通式也公開了適用于本發明方法的藥物組合物、單個單位劑型以及試劑盒。
文檔編號A61K45/00GK102429908SQ201110257178
公開日2012年5月2日 申請日期2003年5月16日 優先權日2002年5月17日
發明者J·B·澤爾迪斯 申請人:細胞基因公司