專利名稱：片劑組合物的制作方法
領域本發明涉及包含藥物活性成分的片劑組合物。
背景口服給藥組合物以許多形式，如包括凝膠劑、乳劑和懸浮液的液體溶液；或諸如粉末劑、顆粒劑和片劑的固體劑型，給予病人。以固體形式，特別是片劑給藥的組合物通常趨于整個吞服或咀嚼。
許多消費者，特別是難以吞服片劑的人(如老年人或孩子)更喜歡能通過咀嚼容易地攝入的片劑。這類人群需要在口腔里咀嚼時馬上溶解的片劑。
但是，常規的片劑對使用者產生不可接受的口感(即產品在口腔里的總體感覺)。產生不可接受口感的產品屬性包括苦味(典型地由包含在片劑里的藥物活性物產生)和砂礫感(即由舌頭和上腭感受到的組成片劑的顆粒質感)。這類不可接受的口感性質會使使用者難以吞下(咀嚼或非咀嚼形式的)片劑。
通過吞服和/或咀嚼口服給藥后出現不受歡迎的苦味特征的活性組分包括，如用于藥物組合物的撲熱息痛、氨芐青霉素、阿齊紅霉素(azithromycin)、撲爾敏、西咪替丁、右甲嗎喃、苯海拉明、紅霉素、布洛芬、青霉素、保泰松、假麻黃堿、雷尼替丁、安體舒通和茶堿。參見Keating的美國專利2，990，332，Koff的美國專利3，138，525，Raghunathan的美國專利4，221，778和Kelleher的美國專利4，996，047。
已頒布了各種用于解決苦味和/或砂礫感的制劑。例如，美國專利3，138，525(Koff，1964，6，23頒布)；美國專利4，221，778(Raghunathan，1980，9，9)；和美國專利4，996，047(Kelleher等，1991，2，26)。
根據上述內容，人們很需要具有改善的口感和/或易于吞服的藥物傳送片劑組合物。
概述本發明涉及一種包含藥物活性物；增稠劑；和糖劑的組合物；其中組合物為固體形式，增稠劑與糖劑的比例會使組合物與唾液接觸時成糊劑。
閱讀了下面的說明書和所附的權利要求書后可以更好地理解本發明的這些和其它特征、方面和優點。
詳述說明書有特別指出和清楚地要求本發明保護范圍的權利要求書，同時，下列闡述可以使人們更好地理解本發明。
除非另指，本文所有的百分數和比率以總組合物的重量為基。
除非特別指出，本文所有的測量在25℃作出。
除非特別指出，本文所有組分的百分數、比率和水平基于組分的真實用量，不包括市售的產品中混入的溶劑、填料或其它物質。
本文述及的所有公開物、專利申請和已頒專利全文并入本文供參考。任何參考文獻的引用不是承認它作為現有技術對本發明有可用性。
本文中“包括、包含”表示可加入不影響最終結果的其它步驟和其它組分。該術語涵蓋了術語“由…構成”和“基本上由…構成”。
本文中的“固體片劑”表示具有硬質形狀的物質，它通過將預混合的顆粒壓制成預定形狀或直接壓制成所含的組分而制得，包括如丸劑、錠劑(lozenges)和糖錠(troches)。
本文的“糊劑”表示一種具有較高或較低粘度的光滑液體形式的物質，如凝膠形式和霜劑形式。
本發明涉及一種包含藥物活性物；增稠劑；和糖劑的組合物；其中組合物為固體形式，增稠劑與糖劑的比例會使組合物與唾液接觸時成糊劑。據信，當片劑用水濕潤時，水開始滲透，溶脹其結構，溶解并破壞其形狀，從而片劑的結構變成糊劑。
本申請的實施方案有許多優點，包括改善的口感和/或在口腔里的溶解改善。例如，本發明的一個方面，當片劑與口腔里的唾液接觸時，片劑組合物轉變為糊劑。這類糊劑使使用者易于吞下組合物。本發明的另一方面，糊劑通過，如掩蓋由藥物活性物產生的苦味和/或減少使用者經歷的任何砂礫感來提供改善的口感。
在一個優選的實施方案里，包含在組合物里的增稠劑與糖劑的比至少約1∶7。據信，這樣的比率在組合物與口腔里的唾液接觸時能使增稠劑的單個顆粒保持分隔(即防止它們在一起結塊)。
在本發明的另一方面，糊劑組合物可防止使用者感覺到藥物活性物的苦味。不希望為理論所束縛，據信增稠劑和糖劑的合用使藥物活性物“懸浮”在糊劑里，結果藥物活性物不會完全與口腔里的苦味味蕾接觸。而常規的制劑有時對藥物活性物(如藥物樹脂絡合物)包衣，以防止這樣的苦味感覺，這樣的制劑步驟不是本發明組合物所必需的。例如，本發明的一個實施方案包括一種未包衣的藥物樹脂絡合物，它對使用者也幾乎不產生或完全不產生苦味感覺。
在本發明的另一方面，組合物可含有與常規片劑或錠劑相比濃度較高的藥物活性物。例如，組合物可含有相對于含有未包衣樹脂組合物的常規組合物，是未包衣藥物樹脂活性物的約2-6倍。
A．藥物活性物本發明組合物包括藥物活性物。本文的“藥物活性物”指被輸送到使用者(如被攝入)供治療的組分。優選的藥物活性物是藥物樹脂絡合物，藥物樹脂絡合物含有常規地用于藥廠的活性組分，它與離子交換樹脂(如陽離子交換樹脂)組合，從而延緩了給藥時活性組分的釋放，如直到組合物到達胃腸道時才釋放。
適合用于藥物樹脂絡合物的可例舉的活性組分可為酸性、堿性或兩性。酸性藥物的例子包括，但不限于，去氫膽酸、二氟苯水楊酸、利尿酸、非諾洛芬、呋塞米、吉非貝齊、布洛芬、萘普生、苯妥因、丙磺舒、舒林酸、茶堿、水楊酸和乙酰水楊酸。
堿性的活性組分的例子包括，但不限于，乙酰奮乃靜、阿米替林、苯丙胺、苯扎托品、比哌立登、溴馬秦、溴苯那敏、卡比沙明、氯環利嗪、撲爾敏、氯苯氧胺、氯丙嗪、氯苯芐氯、氯芪酚胺、可氯定、可待因、賽克利嗪、胺苯環庚烯(cyclobenzapnne)、賽庚啶、去甲丙咪嗪、右旋溴苯吡胺、右撲爾敏、右旋苯丙胺、右甲嗎喃、雙環胺、二苯甲哌、苯海拉明、多慮平、苯吡甲醇胺、麥角胺、氟奮乃靜、氟哌啶醇、二氫可待因、羥氯喹、羥嗪、莨菪堿、丙咪嗪、左旋丙氧芬、麥普替林、美可洛嗪、美噴酯、哌替啶、美芬丁胺、美索達嗪、美沙酮、甲地嗪、甲東莨菪堿(methscopolamine)、二甲麥角新堿、美托洛爾、去甲替林、那可丁、芐丙酚胺(nylindrin)、鄰甲苯海拉明、罌粟堿、鎮痛新、苯雙甲嗎啉、苯基叔丁胺、苯丙醇胺、美吡拉敏、曲吡那敏、吡咯吡胺、丙嗪、丙氧芬、心得安、假麻黃堿、奎尼丁和東莨菪堿。
本文使用的兩性藥物包括，但不限于，6-氨基己酸、氨基水楊酸、二氫嗎啡酮、苯氧丙酚胺、羥甲左嗎喃、苯丙氨酸氮芥、嗎啡、萘啶酸和對氨基水楊酸。
本文使用的右旋的離子交換樹脂(下面稱為“離子交換劑”)是水不溶的樹脂，包含了藥理學上惰性的有機或無機基質，它含有共價連接的官能團，它為離子的或在合適的pH條件下被離子化。該有機基質可合成(如丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化的苯乙烯、磺化的二乙烯基苯的聚合物或共聚物)或部分合成(如改性纖維素和葡聚糖)。
無機基質也可為，如通過加入離子基團修飾的硅膠。共價連接的離子基團可以是強酸性基團(如磺酸)、弱酸性基團(如羧酸)、強堿性基團(如季銨)、弱堿性基團(如伯胺)或酸基團和堿基團的組合。一般來說，適合用于離子交換色譜層析和在水的去離子化中的應用的離子交換劑適合用于本發明的組合物。
這類離子交換劑的例子如H.F.Walton在Chromatography中的“離子交換原理”(pp312-343)和“離子交換色層的技術及應用(Techniques and Applicationsof Ion-Exchange Chromatography)”(pp.344-361)(E.Heftmann編輯)所述，VanNostrand Reinhold Company，紐約(1975)。
優選的是，離子交換劑的粒徑約40-150微米。粒徑明顯低于限定下限的顆粒難以在所有加工步驟中進行處理。當進行干燥-水合循環時，粒徑明顯高于限定上限的顆粒(如具有球形，其直徑直到約1000微米的市售的離子交換樹脂)會在固體劑型里產生砂礫，且易于破裂。
通過本技術領域已知的任何方法使藥物組分和樹脂結合，方法的選擇根據構成所需藥物樹脂絡合物的藥物組分和離子交換劑而定。藥物組分和樹脂的濃度也可根據供滿足治療需求的所得藥物樹脂絡合物的特征而定。
本文使用的藥物樹脂絡合物可以是未包衣的或包衣的。優選的包衣材料包括水可滲透的擴散組分。在優選的實施方案里，藥物活性物(如藥物樹脂絡合物)是不包衣的。
藥物樹脂絡合物未包衣的粒徑優選的約10-150微米。在包衣的藥物活性物實施方案里，這類粒徑范圍會增加，相當于包衣的厚度。據信，若藥物樹脂絡合物粒徑較大，當片劑在口腔里轉變為糊劑形式時會產生不可接受的砂礫口感。粒徑較小使加工期間產生加工損失并導致難以處理。
在優選的實施方案里，本文使用的藥物活性物存在水平是約0.5-16.0％，優選的是約1.0-12.0％。在沒有包衣片劑中的藥物樹脂絡合物水平最多達常規片劑中的6倍。
B．增稠劑本發明組合物也包括增稠劑。本文的“增稠劑”指與口腔里的唾液和/或水接觸時能產生所需稠度的物質。組合物中的這類增稠劑的特征在于與水和/或唾液接觸時，能快速濕潤和吸收液體，從而溶脹和轉變為糊劑。據信，水被吸收入組合物的結構，保持了組合物結構的粘著性。當越來越多的水進入組合物結構時，發生更多的溶脹，形成了糊劑。
本文使用的非限定性增稠劑的例子包括預明膠化的淀粉，諸如瓊脂、洋槐豆樹膠、瓜耳樹膠和刺云實樹膠的樹膠；角叉菜聚糖劑；藻酸鹽；黃原膠；糊精；和纖維素衍生物，如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。也可以使用天然樹膠，如刺梧桐樹膠、阿拉伯樹膠和黃芪膠。諸如膠體狀的硅酸鎂鋁或細分散的二氧化硅的合成硅酸鹽可用于增稠劑的一部分，以進一步改進質地。增稠劑優選的存在量為組合物的約0.2-5.5％重量。
C．糖劑本發明組合物也包括糖劑。本文的“糖劑”指可用于增加唾液分泌并幫助溶解組合物的物質。糖劑在組合物里的存在會給制劑提供甜度，并賦予組合物所需的溶解性質，并有助于將組合物加工成片劑。據信糖劑能使增稠劑的單個顆粒分離，與唾液和/或水接觸時，能防止增稠劑結塊。
這里使用的糖劑優選的是糖、糖醇或它們的混合物。這里使用的非限定性例子包括乳糖、葡萄糖、麥芽糖糊精和蔗糖。這里使用的糖醇包括山梨糖醇、木糖醇、甘露醇和麥芽糖醇。
糖劑的總量根據它與其它組分、特別是藥物活性物的相容性，和諸如溶解和口感組合物的所需性質，如片劑的苦味和砂礫感而定。糖劑以有效水平存在，優選的是約20-80％重量，更優選的是約20-65％重量。
優選的是，本發明的糖劑是糖和糖醇的組合，更優選的是這類組合中的糖比率低于糖醇比率。優選的組合是蔗糖(糖)與較高比率的甘露醇(糖醇)組合。據信，糖和糖醇組合作為糖劑改善了糖劑與增稠劑組合所產生的令人愉快的溶出。包括甘露醇與只包括糖的情況相比，組合物的溶出速率變慢。沒有為理論所束縛，據信具有較快溶出速度的糖劑的溶出會在增稠劑、未溶解的糖劑和在組合物中的其它顆粒的單個顆粒周圍形成厚膜。這類厚膜會進一步阻止水滲透進入組合物結構和尚未溶解的顆粒；從而阻止組合物作為整體完全和/或均勻溶出。
優選的是，組合物包括，占組合物重量的約1.0-50％糖和約20-80％重量糖醇。
在一個實施方案中，糖劑可進一步包括粘合劑。當包括諸如甘露醇的糖劑對用于組合物的組分的粘合能力有限時，再包括粘合劑是特別有用的。據信，粘合能力不足會導致片劑破裂，如在加工過程期間沿片劑長度裂解成兩片。這個片劑的裂開一般稱為“頂裂”。粘合劑的水平和類型根據載體的特性、與其它組分的相容性和最終產品的所需特性而定。
另外，當組合物為片劑時，人們認識到本發明的一些糖劑也有作為供制備片劑用的粘合劑性質。這里的大多數糖劑，優選的是糖，可用來提供片劑組合物里的粘合性質，可以防止片劑裂開成兩片。
有用的粘合劑例子，除了前述糖劑外，還包括諸如淀粉糊和與明膠化的淀粉等的淀粉；聚乙烯吡咯烷酮；纖維素衍生物；明膠；樹膠；和它們的混合物。在特定的實施方案中，粘合劑和片劑載體可由相同的物質制成。另外，粘合劑和糖劑可完全不同。粘合劑存在的有效量優選的是約0.1-5％重量，更優選的是約0.5-3％重量。
D．水不溶稀釋劑本發明組合物可進一步包括水不溶稀釋劑。這里，“水不溶稀釋劑”表示能改善片劑組合物崩解或分散性質的物質。不為理論所束縛，據信水不溶稀釋劑能賦予組合物所需的多孔性。這類多孔性能提供通道，讓水進入片劑結構，從而讓水滲透，和使更多的組合物表面暴露于水。這里使用的水不溶稀釋劑是在水中不溶，相對于不含有該類物質的組合物其組合物的溶出得以改善的任何物質。這里使用的水不溶稀釋劑包括，但不限于，碳酸鈣、磷酸鈣之類。優選的是，水不溶稀釋劑存在的有效水平占片劑組合物的約0.5-70％。
E．制片載體本發明組合物可進一步包括制片載體。這里“制片載體”表示一種或多種相容的固體或液體物質，優選的是為固體形式，它適合對人體口服給藥，通常用于制備片劑。制片載體的純度必須足夠高，毒性足夠低，使片劑適合對人類給藥。有用的制片載體例子包括水不溶的稀釋劑、制片助劑、著色劑、調味劑、顆?；后w和它們的混合物。優選的是，制片載體的存在量為約10-80％重量，更優選的是約30-80％重量。
1．制片助劑本文的“制片助劑”指在制備期間向組合物加入少量的組分，使制造時提供流動性，它可減少磨擦和/或易于從制片機上除去片劑。本文使用的制片助劑包括，如硬脂酸鎂、硬脂酸、氣霧劑、滑石粉和它們的混合物。優選的是，制片助劑的存在量足以防止片劑裂成兩片，其存在量優選的是約2-8％重量。
2．著色劑本發明的片劑組合物可進一步包括著色劑。優選的是，著色劑與顆?；后w一起加入，以便均勻分布和混合。著色劑的存在有效水平約10-500ppm(重量)，更優選的是約20-250ppm(重量)。
3．調味劑調味劑也可加到本發明的片劑組合物里。這里使用的調味劑例子包括薄荷油、黃樟油、丁香芽油、薄荷、薄荷醇、茴香腦、麝香草酚、水楊酸甲酯、桉樹腦、桂皮、乙酸1-酯、鼠尾草、丁子香酚、歐芹油、oxanone、冬青油、α-紫羅蘭酮、留蘭香油、牛至屬植物、檸檬、橙、丙烯基愈創傷木酚、肉桂和它們的混合物。片劑組合物中使用的調味劑水平約0.01-5％重量。
本發明的片劑組合物可進一步任選地包括能增加甜味劑親和性的其它已知化合物。加入這些化合物能增加總的甜味效果。這類化合物包括，但不限于，糖精、天冬甜素、丁磺氨K和甘草甜素。
F．制備片劑的方法片劑形式的本發明組合物可通過本技術領域已知的形成常規片劑的任何方法來制備。這些常規的方法包括制粒方法濕粒法或干粒法，優選的是濕粒法。根據被配制成顆粒的組分性質(如，藥物樹脂絡合物、增稠劑、藥學上可接受的載體、調味劑、著色劑之類)，一個方法可比其它方法有更好的最終產品。廣泛地使用濕粒法，通常在片劑里產生最令人滿意的結果。參見如E.J.de Jong；“微顆粒的制備，改進的制片技術”Pharmaceutical Weekblad，104(23)，pp.469-474，1969和E.J.de Jong，美國專利3，266，992。
對本發明組合物也可選擇直接壓制，只要所產生非砂礫片劑不會引起頂裂。參見，如Blaaze，T.Palermo等，美國專利3，384，546。
在另一個實施方案里，制備本發明片劑組合物的方法包括(1)加入藥物活性物、糖劑和，需要時，在前述方法里穩定的任何附加的組分(如著色劑)，以制備顆粒；(2)使顆粒過#10號篩；(3)用常規干燥技術干燥過篩的顆粒；(4)使干燥過的顆粒經過#14號篩；(5)使步驟(4)的顆粒與增稠劑和任何其它組分(如甜味劑、調味劑、片劑助劑)混合；和(6)通過常規的方法壓制步驟(5)的混合物，形成片劑。
實施例下列實施例進一步描述和顯示了在本發明范圍里的實施方案。實施例僅供闡述用，不是用來限制本發明，因為其許多變化不背離本發明的精神和范圍。
下面顯示的組合物可通過本技術領域已知的任何常規方法來制備。合適的方法和制劑如下
實施例1-2

*1假麻黃堿-IRP 69絡合物含35.69％w/w假麻黃堿的藥物-樹脂絡合物，沒有包衣，由Rohm & Haas提供*2右甲嗎喃-Dow XYS40010絡合物含56.2％w/w右甲嗎喃的藥物-樹脂絡合物，沒有任何包衣，由HCRC-P&G(美國)提供有實施例1配方的片劑根據“制備片劑的方法”部分來制備。
有實施例2配方的制劑除了顆粒混合期間，在步驟5加入藥物活性物，而不是在步驟1加入外，其它按照“制備片劑的方法”部分所述的方法制備。
上述實施例揭示和代表的實施方案有許多優點，如，它們與唾液接觸時成糊劑，從而提供了所需的溶出的性質和令人愉快的口感，如無苦味。
應當明白，本文揭示的實施例和實施方案僅供闡述用，熟悉本領域的人員能對其作出各種合適的改變或修飾，這些改變或修飾包括在本發明的精神和權利要求書的范圍里。
權利要求
1．一種組合物，包括(a)藥物活性物；(b)增稠劑；和(c)糖劑，其中組合物為固體形式，增稠劑與糖劑的比率使組合物與唾液接觸時變成糊劑。
2．根據權利要求1所述的組合物，其中增稠劑與糖劑的比率至少約1∶7。
3．根據權利要求1所述的組合物，其中組合物是可咀嚼片劑。
4．根據權利要求3所述的組合物，其中組合物進一步包括水不溶稀釋劑。
5．根據權利要求4所述的組合物，其中糖劑是糖、糖醇或它們的混合物；增稠劑是預明膠化的淀粉、樹膠、纖維素衍生物或它們的混合物。
6．根據權利要求4所述的組合物，其中藥物活性物是未包衣的藥物樹脂絡合物。
7．根據權利要求4所述的組合物，其中藥物活性物被水滲透擴散屏障甲基丙烯酸聚合物包衣。
8．一種組合物，包括(a)約0.5-16.0％藥物-樹脂絡合物；(b)約0.2-5.5％增稠劑；和(c)約20-80％糖劑；其中組合物為片劑。
9．根據權利要求8所述的組合物，其中組合物進一步包括約10-80％選自水不溶稀釋劑、片劑助劑、著色劑、調味劑和它們的混合物的制片載體。
10．根據權利要求9所述的組合物，其中組合物包括約0.5-70％水不溶稀釋劑。
全文摘要
本發明揭示了一種片劑組合物,包括:(a)藥物活性物;(b)增劑;和(c)糖劑,其中組合物為固體形式,其中增稠劑與糖劑的比率使組合物與唾液接觸時成糊劑。
文檔編號A61K47/48GK1286629SQ97182512
公開日2001年3月7日 申請日期1997年12月29日 優先權日1997年12月29日
發明者A·P·盧哈迪伊亞, S·V·德蘇查 申請人:寶潔公司