專利名稱：合成1,3,4,5－四氫－2h－3－苯并氮雜－2－酮化合物的新方法及其在合成伊伐布雷定 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種合成1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮化合物的方法及其在合成伊伐布雷定(ivabradine)和其可藥用酸加成鹽中的應用。
更具體地說，本發明涉及一種合成式(I)化合物的方法 其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直鏈或支鏈的(C1-C8)烷氧基或者和連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷。
根據本發明獲得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定 或3-{3-[{[(7S)-3，4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮，以及它們的可藥用酸加成鹽和水合物。
背景技術：
伊伐布雷定和其可藥用酸加成鹽，尤其是其鹽酸鹽，具有非常重要的藥理學和治療學性質，尤其是具有減慢心律的性質，從而可使這些化合物用于治療或預防各種臨床上的心肌局部缺血情況，例如心絞痛，心肌梗塞和相關節律紊亂，也包括涉及節律紊亂的各種病理學，尤其是室上性節律紊亂。
伊伐布雷定及其可藥用酸加成鹽(尤其是其鹽酸鹽)的制備和治療用途，已描述在歐洲專利EP0534859的說明書中。
在上述專利說明書中描述了伊伐布雷定鹽酸鹽的合成，其中，通過將式(III)化合物 和式(IV)化合物反應 得到化合物(V) 進而催化氫化得到伊伐布雷定，然后再轉化為其鹽酸鹽。
上述方法的缺點是這3個步驟整體上得到的伊伐布雷定鹽酸鹽的總產率非常低，不到17％。
上述低產率部分是由于式(V)化合物的1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮官能團轉變成相應的1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮的催化氫化步驟中的產率不高所致。
在所用的條件下(在室溫下，在冰醋酸中使用10％氫氧化鈀催化氫化)，該步還原反應的產率實際上僅為40％。
由于伊伐布雷定及其鹽的藥學價值，通過有效的工業方法、特別是以良好的產率獲得式(I)的1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮是勢在必行的。
考慮到描述在EP0534859中的還原1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮官能團的產率不高，因此似乎上述催化氫化的方法是不能符合要求的。

發明內容
本申請人驚奇地發現，選擇特定的反應條件，尤其是容劑，通過催化氫化相應的1，3-二氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮能夠以非常高的收率獲得式(I)的1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮化合物。
更具體地說，本發明涉及一種合成式(I)化合物的方法， 其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直鏈或直鏈的(C1-C8)烷氧基或者和連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷，該方法的特征在于將式(VI)的化合物 其中R1和R2的定義如前，在非酸性溶劑中進行催化氫化反應，然后過濾反應混合物得到式(I)的化合物。
對于可用于本發明方法中并且優選的非酸性溶劑，其中可非限制性地提到乙酸酯類，醇類，優選乙醇、甲醇或異丙醇，四氫呋喃，甲苯，二氯甲烷和二甲苯。
對于可用于本發明方法中的催化劑，其中可非限制性地提到鈀、鉑、鎳、銣、銠，以及它們的化合物，尤其是以附載形式或氧化形式。優選的催化劑是鈀-碳。
氫化反應的溫度優選從20至100℃，尤其優選從40至80℃，更優選的是從45至65℃。
在式(VI)化合物的氫化反應過程中，氫氣壓力優選從1至220巴，尤其優選從1至100巴，更優選從1至30巴。
根據本發明的方法，所用的式(VI)化合物優選式(VIa)化合物，這是其中R1和R2與連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷的式(VI)化合物的一種具體形式。
式(I)化合物是一種新的產品，其在化學或制藥工業上能作為有用的合成中間體，尤其是在合成伊伐布雷定和其可藥用酸加成鹽方面，所有這些形成了本發明的整體部分。
例如，式(I)的二縮醛經過脫保護得到式(VII)的醛 將式(VII)化合物和(7S)-3，4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1，3，5-三烯-7-基]-N-甲基甲胺在還原胺化條件下反應得到伊伐布雷定。
優選的式(I)化合物是其中R1和R2與連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷的化合物。
具體實施例方式
下面以實施例的形式來描述本發明。
實旋例3-[2-(1，3-二氧雜環戊烷-2-基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮將100g 3-[2-(1，3-二氧雜環戊烷-2基)-乙基]-7，8-二甲氧基-1，3，-二氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮、500ml異丙醇和10g Pd/C放進氫化器中。通入氮氣清洗，然后通入氫氣，加熱到60℃，然后在該溫度下在1巴的壓力下氫化4小時。
在60℃過濾該反應混合物以除去催化劑。用2×50ml的異丙醇沖洗。冷卻到50℃并加入200ml叔丁基甲基醚(MTBE)。然后冷卻至20℃，接著在5℃下冷藏1小時。濾出在5℃下獲得的結晶。干燥至恒重。所得目標產物的產率為88％，化學純度超過98％。
權利要求
1.合成式(I)化合物的方法 其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直鏈或支鏈的(C1-C8)烷氧基或者和連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷，其中，使式(VI)化合物 其中R1和R2的定義同上，在非酸性溶劑中進行催化氫化反應，然后過濾反應混合物得到式(I)化合物。
2.根據權利要求1的合成方法，其中用于式(VI)化合物氫化反應的催化劑是鈀-碳。
3.根據權利要求1或權利要求2的合成方法，其中在式(VI)化合物的氫化反應過程中，氫氣壓力為1至220巴。
4.根據權利要求1-3任一項的合成方法，其中式(VI)化合物的氫化反應在醇溶劑中進行。
5.根據權利要求4的合成方法，其中醇溶劑是乙醇、甲醇或異丙醇。
6.根據權利要求1-5任一項的合成方法，其中溫度為20至100℃。
7.根據權利要求6的合成方法，其中溫度為40至80℃。
8.根據權利要求1-7任一項的合成方法，其中使用式(VIa)化合物作為起始原料，所述化合物是其中R1和R2與連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷的式(VI)化合物的一種具體形式。
9.式(I)化合物 其中R1和R2可以相同或不同，各自代表直鏈或支鏈的(C1-C8)烷氧基或者和連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷。
10.根據權利要求9的式(I)化合物，其中R1和R2與連接它們的碳原子一起形成1，3-二噁烷、1，3-二氧雜環戊烷或1，3-二氧雜環庚烷。
11.合成伊伐布雷定、其藥學上可接受的鹽和其水合物的方法，其中按照權利要求1的方法將式(VI)化合物轉變成式(I)的中間體化合物，然后將式(I)的中間體化合物轉變成伊伐布雷定。
全文摘要
本發明涉及合成式(I)化合物的方法以及在合成伊伐布雷定及其可藥用酸加成鹽和水合物中的應用，其中R
文檔編號A61K31/55GK1683343SQ20051005421
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月18日 優先權日2004年4月13日
發明者J-M·勒爾斯蒂夫, J-P·勒庫夫, J-C·蘇維, D·布里戈 申請人:瑟維爾實驗室