專利名稱：含有二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物的組合物，以及該組合物在用于制備治療患有或易于患有代謝綜合征的生命體的藥物中的用途，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑，能抑制跨膜Ca2+內(nèi)流和/或細胞內(nèi)的Ca2+釋放，降低細胞內(nèi)游離Ca2+濃度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力，使肌細胞松弛、血管擴張，降低外周血管阻力，從而使血壓降低。臨床上鈣拮抗劑用于治療心絞痛、高血壓、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。此外還可用于原發(fā)性肺動脈高壓、缺血性腦卒中、肥厚性心肌病等，是一類應(yīng)用廣泛的心血管藥物。二氫吡啶類鈣拮抗劑為選擇性Ca2+通道阻滯藥，其主要的作用部位在電壓依賴型通道(PDC)、電壓調(diào)控型通道(VOC)和受體激動型通道(ROC)外側(cè)的膜孔蛋白(二氫吡啶類點位)以及L型PDC的αl亞單位(二氫吡啶類敏感型)，其作用結(jié)果是使鈣通道免被激活或閘門不能打開，減少開放的鈣通道數(shù)目，阻滯Ca2+進入細胞內(nèi)，而相應(yīng)在心臟、腎臟、血管、平滑肌等表現(xiàn)出Ca2+通道阻滯作用。二氫吡啶類鈣拮抗劑包括硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼卡地平(nicardipine)、拉西地平(lacidipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、非洛地平(felodipine)、尼伐地平(nilvadipine)、伊拉地平(isradipine)、巴尼地平(barnidipine)、西尼地平(cilnidipine)、尼魯?shù)仄?niludipine)、阿折地平(azelnidipine)等。美國專利4572909公開了氨氯地平及其相關(guān)的二氫吡啶化合物，它們是有效的抗局部缺血藥和抗高血壓藥。美國專利4879303公開了氨氯地平苯磺酸鹽。氨氯地平苯磺酸鹽目前以商品名NORVASC出售。尼卡地平、尼卡地平鹽酸鹽是有效的二氫吡啶類鈣拮抗劑。巴尼地平、巴尼地平鹽酸鹽是有效的二氫吡啶類鈣拮抗劑。硝苯地平具有如下結(jié)構(gòu)式。

苯氧芳酸類藥物是一類常用降血脂藥。這類藥物能降低極低密度脂蛋白(VLDL)的合成，增加脂蛋白脂酶活性，促進VLDL的分解代謝而降低甘油三酯(TG)，還能促進載脂蛋白A-I和載脂蛋白A-II的合成使高密度脂蛋白(HDL)含量增加。苯氧芳酸類藥物口服后，能明顯降低病人血漿TG、VLDL、中間密度脂蛋白(IDL)含量，而使HDL升高。苯氧芳酸類藥物對單純高甘油三酯血癥患者的低密度脂蛋白(LDL)無明顯影響，但對單純高膽固醇血癥患者的LDL可使之下降15％。此外，該類藥物還有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度、增加纖溶酶活性等作用。該類藥物降低血漿TG、VLDL、IDL的作用與增加脂蛋白脂酶活性、促進TG代謝有關(guān)，也與減少VLDL在肝臟中合成與分泌有關(guān)。該類藥物升高HDL作用是降低VLDL的結(jié)果。正常時VLDL中的甘油三酯與HDL中的膽固醇酯有相互交換作用，VLDL減少，交換作用減弱，膽固醇酯留于HDL中，使HDL升高。苯氧芳酸類藥物包括氯貝丁酯(clofibrate)、利貝特(lifibrate)、雙貝特(simfibrate)、苯扎貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、環(huán)丙貝特(ciprofibrate)、克利貝特(clinofibrate)、比尼貝特(binifibrate)、依托貝特(etofibrate)、美替貝特(metibride)、吉非貝齊(gemfibrozil)、益多酯(etofylline Clofibrate)、依托貝特(eeclofibrate)、氯煙貝特(ronifibrate)、芐氯貝特(beclofibrate)。氯貝丁酯在商業(yè)上以氯貝丁酯膠囊、氯貝丁酯鋁、氯貝丁酯鎂、氯貝丁酯鈣等銷售，它們都是以氯貝丁酯為活性成分的有效的調(diào)血脂藥物。氯貝丁酯是最早應(yīng)用的一種苯氧芳酸類藥物，其降低TG的作用明顯，起效快。以氯貝丁酯為母體結(jié)構(gòu)衍生出來的苯氧芳酸類藥物則具有各自不同的特點。氯貝丁酯的結(jié)構(gòu)式如下。
流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，許多人同時存在高血壓、中心性肥胖、血脂紊亂及高血糖，這些人發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險很高。1988年Reaven對此種多個代謝病在一個人體內(nèi)積聚的情況稱之為“X綜合征”，以后又有“胰島素抵抗綜合征”等多種名稱。1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)建議采用“代謝綜合征”(metabolic syndrome，MS)。MS是一組復(fù)雜癥狀組合的表象，這些癥狀包括肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、2型糖尿病等(Joost HG，et al.Insulin resistance and metabolic syndrome.Z Kardiol.2000，89(5)377-82.)。MS的核心機制是胰島素抵抗(IR)。IR指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)，常伴血中胰島素濃度代償性升高。胰島素生物學(xué)效應(yīng)下降影響糖、脂肪物質(zhì)代謝的各個環(huán)節(jié)，造成動脈硬化癥和血栓形成。新近觀點認為，MS實際上是一種慢性炎癥綜合征。與動脈粥樣硬化過程一樣，IR總是以脂肪源性前炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)釋放作為始動因子，而隨后出現(xiàn)的IR、糖尿病、高血壓、脂蛋白異常及最終出現(xiàn)動脈粥樣硬化都是一個慢性血管內(nèi)膜炎癥的過程(張?zhí)K明等.代謝綜合征、胰島素抵抗與腦血管疾病.中華神經(jīng)科雜志.2004，37(5)，486-470)。工業(yè)化國家患有MS的成年人比例很大，主要是由遺傳、激素和生活方式(例如肥胖、缺乏鍛煉和一定的營養(yǎng)過剩)導(dǎo)致的。MS的特征是同時存在胰島素抵抗和高胰島素血癥，并且常常伴隨著血脂異常、原發(fā)性高血壓、腹部肥胖、糖耐量異常或2型糖尿病，同時發(fā)生心血管事件的幾率增高。凝血功能障礙、高尿酸血癥和微量白蛋白尿也常伴發(fā)于MS(Timar O，et al.Metabolic syndrome Xa review.Can J Cardiol.2000，16(6)779-89.)。
代謝綜合征是遺傳因素和生活方式綜合作用的結(jié)果，當(dāng)具有遺傳易感性的人群體重增加時，就可能表現(xiàn)出代謝綜合征。特別值得關(guān)注的是，絕大多數(shù)國家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有這種遺傳易感性。由于使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和調(diào)查的人群不同，不同國家和地區(qū)代謝綜合征的患病率有較大差異(潘長玉等.代謝綜合征值得關(guān)注的心血管疾病高危因素.中華內(nèi)科雜志.2004，43(11)，801-802)。關(guān)于代謝綜合征的診斷，目前主要有1999年WHO和2002年美國國家膽固醇教育計劃(NCEP ATPIII)提出的工作定義。此外，由于地區(qū)和人種的差異，不同國家和地區(qū)的學(xué)者也在探討適合本地區(qū)人群的診斷指標(biāo)。WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括血糖異常(空腹血糖受損、糖耐量受損或糖尿病)和/或胰島素抵抗(由高胰島素葡萄糖鉗夾技術(shù)測定的葡萄糖利用率低于1/4百分位點)，并且伴有至少2項代謝異常(1)高血壓[≥140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)]；(2)高甘油三酯(TG，男性或女性≥1.7mmol/L)和/或低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C，男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L)；(3)中心性肥胖[腰臀圍比男性＞0.9，女性＞0.85；或體重指數(shù)(BMI)＞30kg/m2]；(4)微量白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥20μg/min或白蛋白/肌酐比值≥30mg/g)。NCEP ATPIII的標(biāo)準(zhǔn)至少包含以下3項代謝異常即可診斷為代謝綜合征(1)中心性肥胖腰圍男性＞102cm，女性＞88cm；(2)高TG血癥TG≥1.69mmol/L；(3)低HDL-C血癥男性＜1.04mmol/L，女性＜1.30mmol/L；(4)高血糖空腹血糖≥6.1mmol/L；(5)高血壓血壓≥130/85mmHg。中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會于2004年4月也提出了一個我國自己的代謝綜合征診斷工作定義，主要包括(1)超重或肥胖BMI≥25kg/m2；(2)高血壓收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg；(3)血脂異常高TG血癥(TG≥1.7mmol/L)和/或低HDL-C血癥(男性＜0.9mmol/L，女性＜1.0mmol/L)；(4)高血糖FBG≥6.1mmol/L或糖負荷后2h血糖≥7.8mmol/L。符合以上4條標(biāo)準(zhǔn)中的3條即可診斷為代謝綜合征(潘長玉等.代謝綜合征值得關(guān)注的心血管疾病高危因素.中華內(nèi)科雜志.2004，43(11)，801-802；劉國良.代謝綜合征再認識及防治新思考.中國實用內(nèi)科雜志.2004，24(11)，656-658)。
美國第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查研究(NHANESIII)以NCEP ATPIII的標(biāo)準(zhǔn)在成年美國人中診斷代謝綜合征的患病率為23.7％(Ford ES，et al.Prevalence of the metabolic syndromeamong US adultsfindings from the third Natioal Health and Nutrition Examination Survey.JAMA.2002，287356-359.)。隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展，人們的生活水平普遍提高，生活方式逐漸西化，我國也正在步入老齡化社會。對我國人群的代謝綜合征流行病學(xué)調(diào)查顯示，代謝綜合征的患病率也很高，且隨年齡的增加而增大。采用多級分層、隨機抽樣的流行病學(xué)調(diào)查的方法進行問卷，調(diào)查上海市曹陽社區(qū)20歲以上人群代謝綜合征及其相關(guān)疾病的患病情況，結(jié)果，上海市曹楊社區(qū)20歲以上人群代謝綜合征的患病率為7.72％(姜素英等.上海市曹楊社區(qū)20歲以上人群代謝綜合征及其相關(guān)疾病的流行病學(xué)調(diào)查.上海醫(yī)學(xué).2003，263-6)。上海華陽社區(qū)調(diào)查40歲以上自然人群代謝綜合征及有關(guān)疾病的患病情況，采用多級分層、隨機抽樣的流行病學(xué)調(diào)查方法進行問卷調(diào)查，并進行75g葡萄糖耐量試驗、空腹血脂譜、BMI、血壓及心電圖測定。結(jié)果，上海華陽社區(qū)40歲以上中老年人中代謝綜合征患病率為13.06％(吳元民等.上海市華陽社區(qū)糖尿病、高血壓、血脂紊亂及代謝綜合征基線調(diào)查.上海醫(yī)學(xué).2001，24(4)，195-198)。
代謝綜合征具有較高的患病率，但目前臨床尚沒有有效的治療藥物。專利文獻中公開的用于制備治療代謝綜合征的藥物有PCT專利02820658公開的雌二醇代謝物；PCT專利01814761公開的一種吡唑衍生物；中國專利03133889申請公開的中藥藥物組合物；PCT專利01821884公開的乳桿菌屬菌株尤其是植物乳桿菌299(DSM6595)或植物乳桿菌299v(DSM9843)；PCT專利01813397公開的咪唑衍生物；PCT專利01803904公開的用于傳遞皮質(zhì)醇拮抗劑的組合物；PCT專利01805870公開的包含二環(huán)[3.2.1]辛烷化學(xué)結(jié)構(gòu)或貝殼杉烯的物質(zhì)；中國專利00127877公開的類固醇脫氫酶。目前，對于表現(xiàn)代謝綜合征的患者，在臨床實踐中采用對癥治療的方法格列酮類、α-糖苷酶抑制劑、磺脲類、雙胍類發(fā)揮降糖作用；他汀類及貝特類等為目前最有效最常用的降脂調(diào)脂藥物；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利尿劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、α-受體阻滯劑用于降壓(張京春等．代謝綜合征與中西醫(yī)結(jié)合綜合干預(yù).中國中西醫(yī)結(jié)合雜志.2004，24(11)，1029-1032)。但是，代謝綜合征不等同于肥胖、高胰島素血癥、高血壓、高血脂等病癥的簡單組合，患有代謝綜合征的患者可能會有肥胖、胰島素抵抗、血壓升高、血脂代謝異常等病理表現(xiàn)，但事實上，代謝綜合征各種表象之間具有復(fù)雜的內(nèi)在聯(lián)系，代謝綜合征的治療不應(yīng)以其中單個表象為治療目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決臨床上尚沒有一種有效的針對代謝綜合征為治療對象的藥物的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種組合物，該組合物具有用于制備有效治療代謝綜合征的用途。
本發(fā)明提供的藥物組合物含有藥用劑量的二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物中的一個藥物或該二氫吡啶鈣拮抗劑的可藥用鹽和藥用劑量的苯氧芳酸類藥物中的一個藥物或該苯氧芳酸藥物的可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的二氫吡啶類鈣拮抗劑包括硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄健⒄鄣仄剑瑑?yōu)選硝苯地平、氨氯地平、尼群地平，更加優(yōu)選氨氯地平，更加優(yōu)選苯磺酸氨氯地平。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的苯氧芳酸類藥物包括氯貝丁酯、利貝特、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特、芐氯貝特，優(yōu)選苯扎貝特、吉非貝齊、益多酯、非諾貝特。
本發(fā)明提供的藥物組合物優(yōu)選苯扎貝特和氨氯地平、苯扎貝特和硝苯地平、非諾貝特和氨氯地平、非諾貝特和硝苯地平、吉非貝齊和氨氯地平或吉非貝齊和硝苯地平。
本發(fā)明提供的藥物組合物中的二氫吡啶類鈣拮抗劑是鈣拮抗劑的一種，臨床上用于治療心絞痛、高血壓、心律失常、充血性心肌病及缺血性心臟病等。本發(fā)明提供的藥物組臺物中的苯氧芳酸類藥物是臨床常用的降脂藥物，同時還有抗血小板聚集、抗凝血和降低血漿粘度，增加纖溶酶活性等作用。在臨床實踐或者是已經(jīng)發(fā)表的科研文獻中，我們尚沒有發(fā)現(xiàn)二氫吡啶類鈣拮抗劑或苯氧芳酸類藥物單藥應(yīng)用用于治療代謝綜合征。在實驗中，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，藥用劑量的二氫吡啶類鈣拮抗劑和藥用劑量的苯氧芳酸類藥物組成的組合物對治療代謝綜合征有令人驚奇的效果。在該組合物對代謝綜合征的作用機制的研究中，我們認為本發(fā)明提供的組合物不是二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物藥效的簡單相加，而是通過兩類藥物活性成分與生命體相互作用而發(fā)揮藥效的。
因此，本發(fā)明還涉及含有二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物的組合物在制備治療患有或易于患有代謝綜合征的生命體的藥物中的用途。在本應(yīng)用中的藥物組合物含有藥用劑量的二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物中的一個藥物或該二氫吡啶鈣拮抗劑的可藥用鹽和藥用劑量的苯氧芳酸類藥物中的一個藥物或該苯氧芳酸藥物的可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑。其中，二氫吡啶類鈣拮抗劑包括硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄健⒄鄣仄剑瑑?yōu)選硝苯地平、氨氯地平、尼群地平，更加優(yōu)選氨氯地平，更加優(yōu)選苯磺酸氨氯地平。苯氧芳酸類藥物包括氯貝丁酯、利貝特、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特、芐氯貝特，優(yōu)選苯扎貝特、吉非貝齊、益多酯、非諾貝特。本發(fā)明涉及的藥物組合物優(yōu)選苯扎貝特和氨氯地平、苯扎貝特和硝苯地平、非諾貝特和氨氯地平、非諾貝特和硝苯地平、吉非貝齊和氨氯地平或吉非貝齊和硝苯地平。
根據(jù)本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)清楚代謝綜合征與高血壓、高血糖、高血脂、肥胖、糖耐量異常等疾病的區(qū)別，本發(fā)明中公開的藥物組合物的應(yīng)用是用于制備治療患有或易于患有代謝綜合征的生命體的藥物，代謝綜合征是多種病變表象的疾病，因而對于包含代謝綜合征表象的疾病，根據(jù)本發(fā)明提供的組合物所制備的藥物也同樣具有治療作用。
根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中兩種活性成分是同一個組合物中的基本組分，其中一種活性成分來自于二氫吡啶類鈣拮抗劑中的一個藥物或其可藥用鹽，另一個活性成分來自于苯氧芳酸類藥物中的一個藥物或其可藥用鹽，該藥物組合物的劑型包括但不限于普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑等劑型，應(yīng)該特別指出的是，將含有苯氧芳酸類藥物和二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物的藥物組合物制成片劑或膠囊。
術(shù)語“可藥用載體或賦形劑”是指在本領(lǐng)域已知的、可在片劑、丸劑、膠囊等中充當(dāng)充填劑或載體原料的那些物質(zhì)。通常這些物質(zhì)是獲得衛(wèi)生行政機構(gòu)批準(zhǔn)用于此目的的，而且作為藥學(xué)試劑它們是無活性的。《藥學(xué)賦形劑手冊》(A.Wade和P.J.Weller主編，第二版，美國藥學(xué)會、華盛頓和藥學(xué)出版社，倫敦出版，1994年)編輯了可藥用載體和賦形劑。特別是，乳糖、淀粉、纖維素衍生物等等，以及它們的混合物可用作本發(fā)明組合物活性組分的載體。所述的賦形劑和輔料包含(但不限于)淀粉、微晶纖維素、無機鹽類、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂類、聚羧乙烯類、海藻酸的可溶性/不溶性鹽類、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化鈉、半胱氨酸、檸檬酸和亞硫酸鈉等的一種或幾種物質(zhì)的組合物。應(yīng)理解，制作過程中所用的藥用輔料和制備方法都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和熟悉的。
術(shù)語“藥用劑量”是本領(lǐng)域的常用術(shù)語，是指以疾病的治療為目的而使用的藥物的劑量，作為公開的常識，二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物的藥用劑量是現(xiàn)有技術(shù)，每個藥物具體的劑量，可以參考藥學(xué)常用參考書，例如《新編藥物學(xué)》、《新編醫(yī)院藥物大全》、《臨床用藥指南》、《臨床用藥雙向指南》、《臨床實用新藥手冊》、《新藥臨床應(yīng)用手冊》、《新編臨床用藥手冊》等。
本發(fā)明所指的生命體是指對擁有生命的個體的一種描述，尤其指哺乳動物，特別指人類本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明提供了含有二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物的組合物。該藥物組合物改變了組合物的組成成分的藥物用途，為代謝綜合征提供了一種有效的治療方案。
下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明做進一步說明，并非對本發(fā)明的限定，凡依照本發(fā)明內(nèi)容進行的任何本領(lǐng)域的等同替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
具體實施例方式
以下藥物制劑實施例的制劑過程和制劑所用物質(zhì)或制劑所用物質(zhì)的用量不限于文字表述，凡含有本發(fā)明提供的藥物組合物的制劑方法，均屬于本發(fā)明的保護范圍，具體的實驗方法可參考藥物制劑常用參考書，如《藥劑輔料應(yīng)用與制備》、《藥劑學(xué)》、《生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)》等。
實施例1 制備復(fù)方氧氯地平苯扎貝特片(1000片量)配方氨氯地平5g苯扎貝特200g乳糖160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量進行換算)、200g苯扎貝特按照等量遞增法混合均勻，加入160g乳糖、50g維晶纖維素和10g羧甲基淀粉鈉，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，調(diào)節(jié)片重為425mg，用壓片機壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、苯扎貝特200mg，其質(zhì)量比為1∶40。
實施例2 制備復(fù)方氨氯地平非諾貝特片(1000片量)配方氨氯地平5g非諾貝特200g乳糖160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、苯扎貝特200mg，其質(zhì)量比為1∶40。
實施例3 制備復(fù)方氨氯地平吉非貝齊片(1000片量)配方氨氯地平5g吉非貝齊400g乳糖160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉30g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、吉非貝齊400mg，其質(zhì)量比為1∶80。
實施例4 制備復(fù)方硝苯地平苯扎貝特片(1000片量)配方硝苯地平10g苯扎貝特200g乳糖160g
微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含硝苯地平10mg、苯扎貝特200mg其質(zhì)量比為1∶20。
實施例5 制備復(fù)方硝苯地平非諾貝特片(1000片量)配方硝苯地平10g非諾貝特100g乳糖160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含硝苯地平10mg、苯扎貝特100mg，其質(zhì)量比為1∶10。
實施例6 制備復(fù)方硝苯地平吉非貝齊片(1000片量)配方硝苯地平10g吉非貝齊400g乳糖160g微晶纖維素 50g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 20g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法與實施例1相同，制成的復(fù)方片劑中每片含硝苯地平10mg、吉非貝齊400mg，其質(zhì)量比為1∶40。
實施例7 制備復(fù)方氨氯地平非諾貝特膠囊(1000粒量)
配方氨氯地平5g非諾貝特250g乳糖100g微晶纖維素 60g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 10g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量進行換算)、100g非諾貝特按照等量遞增法混合均勻，加入100g乳糖、60g維晶纖維素、20g羧甲基淀粉鈉和10g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，將干燥后的顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，半成品進行檢測，測定含量，裝入空心膠囊即得。制備過程中注意避光，制成的膠囊需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的膠囊中每片含氨氯地平5mg、非諾貝特250mg，其質(zhì)量比為1∶50。
實施例8 制備復(fù)方氨氯地平非諾貝特雙層片配方氨氯地平5g非諾貝特200g乳糖120g微晶纖維素 80g羧甲基淀粉鈉20g低取代羥丙基纖維素 10g聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1％制備方法將原輔料粉碎過80目篩，干燥備用。取5g氨氯地平(使用苯磺酸氨氯地平，其用量按照苯磺酸氨氯地平的分子量和氨氯地平的分子量進行換算)，加入40g乳糖、40g維晶纖維素、10g羧甲基淀粉鈉和5g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒A；取100g非諾貝特，加入80g乳糖、40g維晶纖維素、10g羧甲基淀粉鈉和5g低取代羥丙基纖維素，按照等量遞增法均勻混合，用10％聚維酮乙醇溶液制成軟材，20目篩制粒，60℃干燥約2h，20目篩整粒，控制顆粒的含水量為2-3％，得到顆粒B；將干燥后的顆粒A、B分別與硬脂酸鎂混合均勻，半成品分別進行檢測，測定含量后，分別裝入飼料斗中，用雙層片壓片機壓制成1000片。制備過程中注意避光，制成的片劑需鋁塑泡罩包裝，避光保存。制成的復(fù)方片劑中每片含氨氯地平5mg、非諾貝特200mg，其質(zhì)量比為1∶40。
實施例9 制備復(fù)方氨氯地平非諾貝特滲透泵控釋片膠囊氨氯地平普通片層的組成氨氯地平5mg淀粉20mg羧甲基淀粉鈉20mg磷酸氫鈣40mg硬脂酸鎂1％非諾貝特滲透泵控釋片的組成1、片芯組成(1)含藥層非諾貝特300mg聚氧乙烯90g滑石粉 0.8g硬脂酸鎂1g(2)助推層的組成聚氧乙烯50g羥丙甲纖維素5g氯化鈉 20g氧化鐵紅1g聚維酮(K30) 20g硬脂酸鎂1g2、半透膜包衣液組成(每1000片用)醋酸纖維素 22.5g聚乙二醇(PEG4000) 1.0g
丙酮∶水805ml3、防潮包衣液組成羥丙甲纖維素20g1，2-丙二醇 10ml滑石粉 10g二氧化鈦10g乙醇∶水500ml制備工藝1.含藥層將非諾貝特和聚氧乙烯混合均勻，加入10％聚維酮溶液制軟材，用20目篩制粒，于40℃干燥12小時，用18目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒A，測定顆粒A的非諾貝特含量后，備用。
2.助推層將過80目篩的聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、氯化鈉、聚維酮K30和氧化鐵紅按處方量混合均勻，加入10％聚維酮溶液制軟材，用20目篩制粒，于40℃干燥12小時，用18目篩整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，得顆粒B，備用。
3.壓片與包衣用上述A、B顆粒壓制雙層片心后，用半透膜包衣液進行包衣，包衣后的產(chǎn)品在40℃下干燥48小時，然后在片劑的淺黃色的含藥層表面打成0.8mm的小孔，最后用防潮包衣液進行包衣，再于40℃下干燥12小時，即得非諾貝特緩釋片。
4.將非諾貝特控釋片與氨氯地平普通片裝入膠囊即得復(fù)方氨氯地平非諾貝特緩釋雙層片劑。
實施例10 氨氯地平吉非貝齊組合物對代謝綜合征大鼠的作用鏈脲佐菌素溶液稱取600mg鏈脲佐菌素臨用前溶于200ml檸檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。
高熱量飼料的配制(每5kg的成分)膽固醇50g、豬油250g、花生油250g、蛋黃粉250g、他巴唑1g、蔗糖100g、普通飼料4.1kg，另取500g淀粉用沸水沖成糊狀，混勻。用鏟刀分成塊狀后，85℃烘干即可。
取自發(fā)性高血壓大鼠，觀察一周，血壓穩(wěn)定后開始實驗。隨機選取10只大鼠作為正常對照，其余大鼠尾靜脈快速注射鏈脲佐菌素溶液(30mg/kg)，輔以基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)，2周后眶后采血測定空腹血糖值，篩選血糖值超過11.1mmol/L的大鼠制成高血壓高血糖大鼠用于后續(xù)的實驗。
將高血壓高血糖大鼠隨機分為模型組、氨氯地平組、吉非貝齊組、氨氯地平+吉非貝齊組，見表1，每日分別灌胃給予等量生理鹽水、氨氯地平0.5mg/kg、吉非貝齊60mg/kg、氨氯地平0.5mg/kg+吉非貝齊60mg/kg，另以自發(fā)性高血壓大鼠做空白對照組，給予生理鹽水，灌胃容量為1mL/100g，每日一次。除空白對照組喂普通飼料外，其余各組均喂以高熱量飼料，實驗期間動物飲水及飼料不加限制，連續(xù)給藥6周后，測取大鼠血壓，同時眼眶采血測血糖值；之后禁食12h，測大鼠體重后采血測甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL)。每組10只大鼠測得的上述結(jié)果以(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)(X±S)表示，統(tǒng)計學(xué)檢驗方法采用t檢驗。
表1 氨氯地平吉非貝齊組合物對代謝綜合征大鼠的作用(X±S，n＝10)

#P＜0.05，與空白對照組比較；##P＜0.01，與空白對照組比較；*P＜0.05，與模型組比較；▲P＜0.05，與氨氯地平組或吉非貝齊組比較；▲▲P＜0.01，與氨氯地平組或吉非貝齊組比較。
結(jié)果表明，模型組大鼠血糖、TG、血壓、體重明顯升高，HDL明顯降低，表明模型組大鼠具備代謝綜合征的診斷指標(biāo)，模型組大鼠是患有代謝綜合征的大鼠。氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，吉非貝齊是苯氧芳酸類降脂藥物，兩藥單獨應(yīng)用對于患有代謝綜合征的大鼠的血糖異常狀態(tài)具有微弱的改善作用，而氨氯地平吉非貝齊兩藥聯(lián)合后能夠顯著降低代謝綜合征大鼠的高血糖值；吉非貝齊顯著改善代謝綜合征大鼠的TG和HDL，氨氯地平則沒有明顯作用，兩藥聯(lián)合降低TG的作用要強于吉非貝齊單藥應(yīng)用的作用效果；氨氯地平吉非貝齊的組合物顯著降低代謝綜合征大鼠的血壓值，其效果顯著優(yōu)于氨氯地平單藥或吉非貝齊單藥應(yīng)用的效果；氨氯地平組或吉非貝齊組的代謝綜合征大鼠體重與模型組的代謝綜合征大鼠體重相比沒有變化，但氨氯地平與吉非貝齊的組合物則發(fā)揮了顯著的降低代謝綜合征大鼠體重的作用，表明兩藥聯(lián)合有改善代謝綜合征大鼠的肥胖癥狀。以上結(jié)果，明顯表明氨氯地平吉非貝齊組合物是治療代謝綜合征大鼠的有效藥物。
實施例11 硝苯地平苯扎貝特組合物對代謝綜合征大鼠的作用試驗準(zhǔn)備、試驗方法、檢測項目及檢測方法、統(tǒng)計學(xué)檢驗方法同實施例10。藥物分組及給藥劑量見表2。
表2 硝苯地平苯扎貝特組合物對代謝綜合征大鼠的作用(X±S，n＝10)

#P＜0.05，與空白對照組比較；##P＜0.01，與空白對照組比較；*P＜0.05，與模型組比較；▲P＜0.05，與硝苯地平組或苯扎貝特組比較；▲▲P＜0.01，與硝苯地平組或苯扎貝特組比較。
結(jié)果表明，模型組大鼠血糖、TG、血壓、體重明顯升高，HDL明顯降低，表明模型組大鼠具備代謝綜合征的診斷指標(biāo)，模型組大鼠是患有代謝綜合征的大鼠。硝苯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑，苯扎貝特是苯氧芳酸類降脂藥物，苯扎貝特對于患有代謝綜合征的大鼠的血糖異常狀態(tài)具有改善作用，硝苯地平對于患有代謝綜合征的大鼠的血糖異常狀態(tài)沒有顯著的改善作用，而硝苯地平苯扎貝特兩藥聯(lián)合后能夠顯著降低代謝綜合征大鼠的高血糖值，達到單藥應(yīng)用所不能達到的效果；苯扎貝特顯著改善代謝綜合征大鼠的TG和HDL，硝苯地平則沒有明顯作用，兩藥聯(lián)合降低TG的作用要強于苯扎貝特單藥應(yīng)用的作用效果；硝苯地平苯扎貝特的組合物顯著降低代謝綜合征大鼠的血壓值，其效果顯著優(yōu)于硝苯地平單藥或苯扎貝特單藥應(yīng)用的降壓效果；硝苯地平組或苯扎貝特組的代謝綜合征大鼠體重與模型組代謝綜合征大鼠體重相比沒有變化，但硝苯地平與苯扎貝特的組合物則發(fā)揮了顯著的降低代謝綜合征大鼠體重的作用，表明兩藥聯(lián)合有改善代謝綜合征大鼠的肥胖癥狀。綜合實施例11和實施例12，可以進行常規(guī)推斷，二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物組成的組合物能夠用于提供針對代謝綜合征的有效治療。
實施例12 苯磺酸氨氯地平與非諾貝特聯(lián)合治療對代謝綜合征病人血壓、血脂、空腹血糖、纖維蛋白原和血小板功能作用依據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌代謝學(xué)會關(guān)于代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選48例代謝綜合征病人，男性25例，女性23例，平均年齡54.5+/-7.7歲。隨機分為3組，分別為苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜，輝瑞制藥有限公司(大連)生產(chǎn))治療組(12例，男7，女5，平均年齡53.1+/-8.2)、非諾貝特治療組(14例，男7，女7，平均年齡54.5+/-7.7)和氨氯地平+非諾貝特治療組(12例，男7，女5，平均年齡54.0+/-8.3)，三組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、動脈血壓、血糖、血脂和血液流變學(xué)指標(biāo)無顯著性差別(P＞0.05)。所有患者均在醫(yī)院門診根據(jù)醫(yī)生診斷，處方治療。氨氯地平5mg，每日早晨口服；非諾貝特膠囊(力平脂，法國利博福尼制藥有限公司生產(chǎn))200mg，每日晚口服。常規(guī)化驗和測定患者治療前和治療后8周空腹血糖(FPG)、血甘油三脂(TG)、動脈收縮期血壓(SBP)、纖維蛋白原(FIB)和血小板活性(血小板聚集率％)指標(biāo)(表3)。測得的上述結(jié)果以(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)(X±S)表示，統(tǒng)計學(xué)檢驗方法采用t檢驗。
表3氨氯地平與非諾貝特聯(lián)合治療對代謝綜合征患者血壓、血脂、空腹血糖、纖維蛋白原和血小板功能作用(X±S)

*P＜0.05，與同一組治療前比較；#P＜0.05，分別與氨氯地平組、非諾貝特組治療后比較。結(jié)果提示，氨氯地平+非諾貝特治療8周后血糖、纖維蛋白原和血小板功能指標(biāo)與氨氯地平組、非諾貝特組比較均有顯著的改善(P＜0.05)。纖維蛋白原水平增高和血小板聚集性增強是代謝綜合征患者常見的病理改變，也是此類患者心、腦血管并發(fā)癥增加的原因之一。因此，該臨床觀察強烈支持本發(fā)明所涉及的藥物組合物對代謝綜合征具有良好的治療效果。
權(quán)利要求
1.一種組合物，含有1)藥用劑量的二氫吡啶類鈣拮抗劑或其可藥用鹽；2)藥用劑量的苯氧芳酸類藥物或其可藥用鹽；及3)可藥用載體或賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物選自硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平、尼魯?shù)仄胶桶⒄鄣仄街械囊粋€。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑藥物選自硝苯地平、氨氯地平和尼群地平中的一個。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于所述的氨氯地平為苯磺酸氨氯地平。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的組合物，其特征在于所述的苯氧芳酸類藥物選自氯貝丁酯、利貝特、氯貝丁酸鋁、雙貝特、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特、克利貝特、比尼貝特、依托貝特、美替貝特、吉非貝齊、益多酯、依托貝特、氯煙貝特和芐氯貝特中的一個。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于所述的苯氧芳酸類藥物選自苯扎貝特、吉非貝齊、益多酯和非諾貝特中的一個。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑為苯磺酸氨氯地平，所述的苯氧芳酸類藥物為苯扎貝特。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑為硝苯地平，所述的苯氧芳酸類藥物為苯扎貝特。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑為苯磺酸氨氯地平，所述的苯氧芳酸類藥物為非諾貝特。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑為硝苯地平，所述的苯氧芳酸類藥物為非諾貝特。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑為苯磺酸氨氯地平，所述的苯氧芳酸類藥物為吉非貝齊。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項所述的組合物，其特征在于所述的二氫吡啶類鈣拮抗劑為硝苯地平，所述的苯氧芳酸類藥物為吉非貝齊。
13.權(quán)利要求1至12任何一項所述的組合物的制藥劑型包括普通片劑、雙層片劑、多層片劑、緩釋片劑、單室控釋片劑、雙室控釋片劑、微孔型控釋片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、腸溶膠囊、延遲釋放片、定時/位釋放片、普通膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、含有微丸或小片的膠囊、含有微丸或小片的pH依賴型膠囊、口服液、膜劑或貼劑。
14.權(quán)利要求1至13所述的組合物在制備治療患有或易于患有代謝綜合征的生命體的藥物中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于所述的代謝綜合征含有肥胖、血壓異常、血脂異常、糖耐量異常或血糖異常中的三種表象或大于三種表象。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有二氫吡啶類鈣拮抗劑和苯氧芳酸類藥物的組合物，屬于藥學(xué)領(lǐng)域。組合物包含藥用劑量的苯氧芳酸類藥物或其可藥用鹽、藥用劑量的二氫吡啶類鈣拮抗劑或其可藥用鹽及可藥用載體或賦形劑。本發(fā)明還涉及該組合物在制備治療患有或易于患有代謝綜合征的生命體的藥物中的用途，為代謝綜合征提供了一種有效的治療方案。
文檔編號A61K9/20GK1827170SQ20051005123
公開日2006年9月6日 申請日期2005年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月2日
發(fā)明者戴成祥, 于多, 秦獻輝, 林雅軍, 李華, 王文艷, 王燕, 王濱燕, 陳光亮, 徐希平 申請人:北京華安佛醫(yī)藥研究中心有限公司