專利名稱：一種治療乳腺增生的中藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明是一種中藥組合物，用于治療乳腺增生。
背景技術：
乳腺增生是中、青年婦女多發病、常見病，少數病人可發生癌變。目前臨床治療乳腺增生的藥物比較缺乏，品種單一，不能滿足臨床治療的需要。該組合物基于乳癖多情志不舒，肝氣郁結，或肝火亢盛，濕邪水飲不化，凝聚成痰，痰濕與血互結于乳房而成乳癖之理。 現代中醫進一步完善和發展了乳癖疾病的理論和治療方法，認為該病多由情志不舒，肝氣郁結，或肝火亢盛，濕邪水飲不化，凝聚成痰，痰濕與血結于乳房而成乳癖。

發明內容
本發明提供一種治療乳腺增生的中藥組合物。治宜疏肝解郁，理氣化痰，活血祛瘀，軟堅散結，扶正去邪。本發明是由以下重量份的原料藥制成的香附揮發油5-30份、鹿角膠10-50份、貝母生物堿5_50份、莪術油8_50份、鱉甲膠原10-50份、人參皂苷ReO. 1-0. 5份、人參皂苷RglO. 1-0. 5份、天冬提取物10_50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。本發明可與一種或多種藥學上可接受的載體或輔料配制成藥劑。上述藥學上可接受的載體是指藥學領域常規的藥物載體或輔料，例如稀釋劑、賦形劑和水等，填充劑如淀粉、糊精、蔗糖、甘露醇、乳糖，微晶纖維素等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤濕劑如甘油崩解劑如甲基淀粉鈉，羥丙纖維素，交聯羧甲基纖維素，瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇、吐溫80、十二烷基硫酸鈉；吸附載缽如高嶺土和皂粘土 ；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、微粉硅膠和聚乙二醇等。另外在藥劑中還可以含有其它輔劑如香味劑、甜味劑等。本發明制成的藥劑可通過口服、直腸或腸胃外給藥的方式施用于患者。用于口服時，可將其制成常規的固體制劑如片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑等，制成液體制劑如水或油懸浮劑其它液體制劑如糖漿、合劑、酏劑等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、粉針、水或油性懸浮劑等。本發明優選的形式是片劑、包衣片劑、膠囊、顆粒劑、合劑和粉針、注射液。本發明應用于治療乳腺增生，方中諸藥，標本兼顧，攻解并行，肝郁可解，痰瘀可除，氣血并引，乳癖自消。本發明及其藥劑的施用量可根據用藥途徑、患者年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴重程度等變化，其日劑量可以是1. 5g 4. 5g，可以一次或多次施用。
具體實施例方式下面通過臨床試驗來進一步驗證本發明，本發明藥物以下簡稱十味香鹿膠囊。一、試驗設計
1、試驗方法采用陽性藥平行對照、隨機、雙盲、雙模擬、多中心試驗的設計方法。 整個試驗將按本方案由國內4家醫院國家藥品臨床研究基地協同完成2、樣本量根據《中藥新藥臨床研究技術要求》對II期臨床試驗病例數的規定，同時考慮不超過20%的退出率，本試驗的樣本量確定為240例，其中試驗組120例，陽性對照組120例，試驗組、陽性對照組的比例為1 1。3、隨機方法采用區組隨機化方法。借助SAS統計分析系統PR0CPLAN過程語句， 給定種子數，產生240例受試者所接受處理(試驗藥和對照藥)的隨機安排，即列出流水號為001-240所對應的治療分配(隨機化方案及編碼表見附件)。中國中醫研究院西苑醫院、 天津中醫學院第一附屬醫院、黑龍江中醫藥大學及遼寧中醫學院附屬醫院4個中心各分配 60例相互銜接的連續編號藥品。4、陽性對照藥陽性對照藥選用乳癖消片(由遼寧省桓仁藥業有限責任公司生產，批準文號ZZ-0237-遼衛藥準遼(1996)第0066號)，已列入國家基本藥物。主要成分 鹿角、薄公英等。功能主治軟堅散結，活血消癰，清熱解毒。用于乳癖結塊、乳癰初起、乳腺囊性增生病及乳腺炎前期。其功能主治與十味香鹿膠囊相近，是目前國內療效較為肯定的同類藥物，符合公認有效，同類可比原則，故本試驗選用乳癖消片作為陽性對照藥。5、雙盲法(1)藥品準備a.試驗組十味香鹿膠囊、乳癖消片模擬劑。對照組乳癖消片，十味香鹿膠囊模擬劑。b.每組模擬劑在外觀、形狀、大小、重量、顏色及氣味等與所模擬的藥物保持一致。c.每組藥劑符合質量標準。d.試驗組與對照組藥物外包裝一致，兩組藥物命名為“十味香鹿膠囊II期臨床研究用藥”。(2)盲法編碼按1 1隨機比例將240例受試者分入試驗組及對照組，每一受試者都有一個固定的受試者號排列編碼。藥品按處理編碼進行分配包裝。觀察時醫生按每一受試者就診順序和藥物編碼發放藥品，不得選擇藥品，該藥物編號將在整個試驗過程中保持不變。研究單位一次提供給每位患者足夠療程的藥物。每位醫生絕對保證患者對治療的依從性，按時復診，及時、準確、客觀地填定CRF表。(3)應急信件的準備及緊急揭盲每一試驗藥品均有相應編號的應急信件。a.信封上印有十味香鹿膠囊臨床試驗的應急信件、藥品編號和緊急情況揭盲的規定。b.信紙上印有十味香鹿膠囊藥物臨床研究藥品編號及分組。信紙裝入相應的信封后密封，隨藥物發往各個中心，在試驗結束后統一收回。c.信紙上寫明該藥所放藥品具體藥物名稱，不良反應處理方法及應立即匯報的單位、地址及電話。在發生緊急情況，如嚴重不良事件，或病人需要搶救必須知道病人接受的是何種處理時，由研究人員按試驗方案規定的程序拆閱，一旦被拆閱，該編號受試者將退出試驗， 研究者應在病例報告中記錄拆閱者、日期及原因等，并注明如何處理，如何報告等。(4)揭盲
鎖定數據后由保存盲底人員進行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個受試者所屬的處理組別(如A組和B組)，統計人員進行統計分析，同時將標明A或B所屬組別資料作為盲底再次封存。統計分析結束后進行第二次揭盲，此次揭盲標明A、B兩組中哪一個為試驗組。二、病例選擇參照《中藥新藥治療乳腺囊性增生病的臨床研究指導原則》、《中醫診斷學》及《中醫外科學》(第六版)中有關內容制定。1、西醫乳腺增生病診斷標準(1)乳房內腫塊，疼痛，可隨月經周期而變化。(2)體征腫塊形態不規則，質韌，邊界不清，有壓痛。(3)輔助檢查①乳腺彩色超聲波檢查可見乳腺內腺組織回聲紊亂或回聲增強欠均，導管可見囊狀擴張。②乳房鉬靶X線攝片可見乳腺呈現較均勻密度增高陰影，可在一個象限或多個象限出現。③病理切片檢查可見乳腺導管、腺泡不同程度增多、擴張，間質纖維組織增生。以上⑴、⑵項必備，并符合(3)項中任意一項者即可診斷。2、中醫肝郁痰凝證診斷標準(1)主癥乳房腫塊，疼痛。(2)次癥①胸脅脹痛；善郁易怒；經行腹痛。②胸悶不適；身重倦怠；納呆(3)舌質淡紅或暗紅，或有瘀點，苔薄白或白膩。(4)脈弦或澀。以上主癥必備，并符合次癥①、②項中各1項以上，舌、脈象具備1項以上即可診斷。3、中醫癥狀記分標準(1)主癥①乳房腫塊a、腫塊質地
治療后腫塊消失0分
質尚軟1分
質稍韌2分
質韌3分b、腫塊觸痛無O分
重按1分
稍有力觸按2分
輕按3分C、腫塊大小以最大的腫塊長徑計算。
治療后腫塊消失0分
腫塊大小<2cm1分
腫塊大小>2cm，彡4cm2分
腫塊大小>4cm3分d、腫塊范圍
治療后腫塊消失0分
局限在ー個象限1分
范圍在兩個象限2分
范圍在兩個象限以上3分②乳房疼痛
無疼痛或治療后疼痛消失0分
輕微隱痛、竄痛3分
疼痛較重，脹痛、鈍痛或竄痛，尚能忍受6分
痛甚，墜痛或刺痛，不能近衣9分(2)次癥①胸脅脹痛
無0分
偶有1分
頻發2分
持續3分②善郁易怒無O分
偶有1分
毎日均有發生，但時發時止2分
整日不舒，持續不解3分③胸悶不舒
無0分
偶有1分
頻發2分
持續3分④身重倦怠
無0分
肢體有困重感，尚未影響活動1分
肢體沉重，活動費力2分
肢體沉重如裏，活動困難3分⑤納呆
無0分
食欲不佳，口味不香，食量減少不超過1/41分
食欲不佳，口味不香，食量減少1/4-1/22分
食欲不佳，口味不香，食量減少1/2以上3分⑥經行腹痛
無0分
時有1分
常有2分
持續3分(3)舌象不記分舌質淡紅或暗紅或有瘀點，苔白膩，記(+)；舌象正常，記(_);如表現為其它異常舌象，請如實記錄。
(4)脈象不記分。脈弦或澀，記(+);脈象正常，記(_);如表現為其它異常脈象，請如實記錄。4、病情程度分級(1)輕度中醫證候積分< 13分。(2)中度中醫證候積分> 13 ^ 26分(3)重度中醫證候積分> 沈分。( 二)試驗病例標準1、納入病例標準(1)符合西醫乳腺增生病診斷標準。(2)符合中醫肝郁痰凝證辨證標準。(3)年齡18-50歲女性。凡符合上述四項標準者，即可納入病例。2、排除病例標準(1)妊娠期、哺乳期、嚴重月經周期紊亂或功能性子宮出血婦女。(2)乳腺炎癥及乳腺癌者。(3)有嚴重心、肝、腎和造血系統等原發疾病，精神病患者。(4)服用避孕藥及性激素類藥物者。(5)過敏體質者。3、病例的剔除和脫落(1)凡不符合各納入標準而被誤納入的病例，以及雖符合納入標準而未按規定用藥，服藥時間不足兩周的病例，需予剔除。(2)受試者依從性差、發生嚴重不良反應事件、發生并發癥或特殊生理變化等不宜繼續接受試驗，未按規定用藥的病例等，均為脫落病例。統計分析時應結合實際情況處理， 如發生不良反應者應計入不良反應的統計；療程已完成1/2以上者，應統計療效。(3)剔除和脫落率應< 20%。4、中止試驗標準(1)試驗中發生嚴重不良反應者，應及時中止臨床試驗。(2)試驗中發現試驗藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值者。(3)在試驗中發現所定臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應；或對一項設計較好的方案，在實施中發生了重要偏差，難以評價藥物效應。(4)申辦者要求中止或藥品監督管理部門下令中止試驗者。三、治療方案(一)藥品來源1、試驗藥品十味香鹿膠囊，由申辦者吉林華康藥業股份有限公司提供。批號030401，室溫保存。2、陽性對照藥品乳癖消片，由遼寧省桓仁藥業有限責任公司生產，批號 0301；35，室溫保存。
所有試驗用藥均由申辦單位檢驗合格。(二)藥品包裝申辦者根據試驗病例隨機分配表，對試驗藥、對照藥進行編號、分裝，包裝袋上標明試驗藥物編號、藥品名稱、用法用量、療程及“臨床研究用藥”字樣。藥品包裝以一療程為單位，根據隨機代碼統一標號。每盒研究藥物均有標簽。(三)藥品的分配按隨機確定的各醫院分配的藥物編號，各醫院分發相應編號的藥物。各中心篩選病人，合格者入選，由藥品管理員按每位受試者納入觀察時間先后順序和藥物編號發放藥品，不得選擇藥品，該藥物編號將在整個試驗過程中保持不變。藥品管理員應及時填寫“試驗藥品使用記錄表”。(四)服藥方法1、治療組十味香鹿膠囊，每次5粒，乳癖消片模擬劑每次5片，每日三次，飯后一小時口服。2、照組乳癖消片，每次5片，十味香鹿膠囊模擬劑每次5粒，每日三次，飯后一小時口服。(五)療程六周。痊愈病人隨訪1月。(六)合并用藥1、除規定用藥外，試驗期間不得合并使用與本病治療有關的其它藥物。2、合并疾病所必須繼續服用的藥物或其他治療必須在病例報告表中記錄藥名 (或其它療法名)、用量、使用次數和時間等，以便總結時加以分析和報告。(七)臨床試驗結束后，對未痊愈患者按目前臨床常規方法治療。(八)試驗期間不得嗜酒。(九)藥品清點:在受試者每次復診時，觀察醫師應如實記錄受試者接受、服用和歸還的藥品數量， 判斷受試者用藥依從性，并在病例報告表上及時記錄。四、觀測項目(一)安全性觀測1、一般體檢項目體溫、呼吸、脈搏、血壓。2、血、尿、便常規化驗。3、肝功能、腎功能。4、心電圖檢查。
(二)療效性觀測1、乳房腫塊大小變化(以cm計算)。2、疼痛程度。3、中醫伴隨癥狀的改變。4、舌象、脈象。5、乳腺彩超。(三)觀測時點:1、相關體征和癥狀用藥前及用藥后每2周記錄一次，治愈病人停藥1月后(隨訪病人)記錄一次。2、乳腺彩超用藥前及療程結束后檢查一次，停藥1月后(隨訪病人)檢查一次。3、安全性指標觀測原則上治療前后各作一次，應在用藥前1周內及停藥后1周內檢查。應密切觀察不良反應的出現，如患者有肝功能損害的異常征象出現，可根據臨床需要增加肝功能檢查檢測次數，直至肝功能恢復正常。(四)觀察記錄方法觀察期間，按要求的相應時間認真填寫觀察表，中醫癥狀按癥狀分級標準分別記分，無癥狀或癥狀消失，記為0分；舌脈用(+)、無(_)表示，不記分。其余項目用文字填寫。五、療效判定標準參照“中藥新藥治療乳腺囊性增生病臨床研究指導原則”制定。(一)總療效判定標準1、臨床痊愈腫塊消失，乳痛消失。2、顯效治療后主證積分值減少彡70%，腫塊長徑縮小1/2以上。3、有效治療后主證積分值減少彡30%，腫塊長徑縮小1/3以上。4、無效治療后主證積分值< 30%，腫塊未見明顯縮小或縮小不足1/3者。(二)中醫證候療效判定標準
治療前總積分一治療后總積分
證候療效率=-X 100%
治療前總積分1、痊愈治療后證候療效率彡95%。2、顯效治療后證候療效率> 70%，< 95%。3、有效治療后證候療效率> 30%，< 70%。4、無效治療后證候療效< 30%。(三)乳房腫塊療效判定標準1、臨床痊愈腫塊消失。2、顯效腫塊長徑縮小1/2以上。3、有效腫塊長徑縮小1/3以上。4、無效腫塊未見明顯縮小或縮小不足1/3者。(四)乳痛療效判定標準1、臨床痊愈乳痛消失。2、顯效乳痛積分降低2個級別。3、有效乳痛積分降低1個級別。4、無效乳痛無改善或加重。六、試驗數據的統計分析1.數據集的選擇(1)意向性分析(ITT Intention-to-treat)所有經隨機化分組，分配了隨機號的全部病例，稱為愿意治療人群。統計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料， 其缺失數據采用LOCF (last observation carry forward)結轉，對主要指標的療效進行意向性分析，對所有隨機化后至少接受一次治療的受試者進行安全性評價。( 符合方案數據分析(PP =Per-ProtocoI population)所有符合試驗方案、依從性好(服用試驗用藥數量在80% -120% )、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規定填寫內容的病例，對可比性、療效和安全性分析進行統計分析2.統計軟件包所有統計計算用SAS8. 01 for Windows，所有統計結果有計算機直接輸出。療效判定結果分析試驗共入組240例，剔除的病例為2例，因各種原因脫落的病例為5例，所有脫落病例均服用對照藥物或試驗藥物，且至少進行過一次療效評價，所有脫落病例進入ITT分析，其缺失值采用LOCF (last observation carry forward)結轉，故本試驗ITT病例為238 例，除去脫落和的2個病例，完成整個試驗計劃病例233例全部進入PP病例分析。各中心的脫落例數、剔除病例、ITT和PP病例如下表所示。乳腺增生病療效判定結果為等級資料(臨床控制、顯效、進步、無效)，考慮中心效應采用多類的CMHx2分析，兩組療效判定的ITT和PP數據無統計學意義(ITT分析，P = 0. 079，PP 分析，P = O. 091)。再將計算其顯控率(臨床控制與顯效相加后除以例數)，采用兩類的CMH χ 2分析， 同時計算其RR(第1組顯控率/第2組顯控率)及RR的95% Cl，其分析結果為ITT 分析，CMH χ 2 = 3. 024，P = 0. 082，RR = 1. 609,RR95% Cl = 0. 939 2. 757 ；PP 分析，CMHx 2 = 3. 447，P = O. 062，RR = 1. 684，RR95% Cl = 0. 971 2. 920。根據此結果可認為，兩組乳腺增生病的顯控率無統計學意義，其分析結果見下表兩組乳腺增生病療效比較(考慮中心效應)
權利要求
1.一種治療乳腺增生的中藥組合物，其特征在于，是由以下重量份的原料藥制成的 香附揮發油5-30份、鹿角膠10-50份、貝母生物堿5-50份、莪術油8_50份、鱉甲膠原10-50份、人參皂苷ReO. 1-0. 5份、人參皂苷Rgl 0. 1-0. 5份、天冬提取物10_50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。
2.一種治療乳腺增生的中藥組合物，其特征在于，是由以下重量份的原料藥制成的 香附揮發油17. 5份、鹿角膠30份、貝母生物堿27. 5份、莪術油29份、鱉甲膠原30份、人參皂苷ReO. 3份、人參皂苷Rgl 0. 3份、天冬提取物30份、薤白提取物30份、桔梗皂苷15 份、蜈蚣120份。
全文摘要
本發明涉及一種治療乳腺增生的中藥組合物，屬于中藥領域。是由以下重量份的原料藥制成的香附揮發油5-30份、鹿角膠10-50份、貝母生物堿5-50份、莪術油8-50份、鱉甲膠原10-50份、人參皂苷Re0.1-0.5份、人參皂苷Rg10.1-0.5份、天冬提取物10-50份、薤白提取物10-50份、桔梗皂苷5-25份、蜈蚣40-200份。本發明應用于治療乳腺增生，效果顯著。
文檔編號A61K35/64GK102302730SQ201110226368
公開日2012年1月4日 申請日期2011年8月9日 優先權日2011年8月9日
發明者劉傳貴, 張廣民, 杜鶴, 胡廣, 董長萍, 路波, 遲曉娟, 閆智力 申請人:吉林華康藥業股份有限公司