專利名稱：注射用復方苦參制劑的制備方法及其醫療用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種自苦參、白土苓制備的注射用制劑及其在用于治療癌癥，特別是對癌性疼痛、癌性出血、改善腫瘤患者生存質量中和肝炎治療中的醫療用途，屬于藥物領域。
背景技術：
復方苦參注射液由苦參和白土苓組成，具有抗腫瘤，止痛，止血等作用，由于其在腫瘤的臨床治療上療效確切，近年來的銷售額逐年攀升。
復方苦參注射液是我公司的拳頭產品，于1997年7月16日申請了專利，專利號ZL97112532.5(公告號CN 1062181C)。鑒于本產品實際生產中出現的一些問題，我們有針對性地對原生產工藝進行了系統的創新性提高，追加工藝專利申請，并就藥物的適應癥進行了擴大保護。
目前，復方苦參類似名詞的專利有3個(1)納米復方苦參制劑藥物及其制備方法，公告號為CN 1368220A。它公開了一種納米復方苦參制劑藥物，是以納米苦參、納米白土苓為原料，按比例配制，制成新的藥物制劑，其顆粒細度達1200-1500目，粒徑為0.1-200nm，其中絕大部分粒徑小于100nm。采用微波萃取、減壓濃縮、超音速射流技術噴霧干燥等步驟制備。結論對復方苦參采用納米處理，與我們申請專利的創新內容無關。(2)獸用復方苦參注射液，公告號CN 1048406C。它公開了一種獸用復方苦參注射液，處方由黃芩300-1200克、黃柏200-800克、苦參300-1200克制成1000ml注射液。結論該專利與我們所申請的復方苦參的藥物組成不同，不妨礙我們所申請專利的創新性。(3)復方苦參潔陰沖洗液，公告號CN 1403117A。它公開了一種復方苦參潔陰沖洗液，其處方組成為苦參、蛇床子、大黃、蒼術、巴戟、土茯苓、白蘚皮、黃柏、薏苡仁、地膚子、皂刺、紅花、枯礬；適應癥為包括老年性陰道炎、滴蟲性陰道炎等婦女生殖系統疾病。結論該專利與我們申請的復方苦參的藥物組成不同。
苦參是臨床常用中藥，為豆科槐屬植物苦參(Sophora flavscens Alt.)的干燥根，具有清熱、除濕、殺蟲、利尿等作用；我國廣泛分布，資源豐富，苦參含有生物堿和黃酮類成分，其生物堿成份主要為槐果堿(Sophocarpine)，苦參堿(matrine)，槐定堿(sophoridine)，氧化苦參堿(Oxymatrine)，氧化槐果堿(Oxysophocarpine)。藥理實驗和臨床應用證明，苦參及其制劑具有廣泛的藥理作用。含苦參及其化學處方的有關專利共67個，其中單味苦參的專利9個，苦參化學成分(苦參堿、氧化苦參堿等)的專利55個，含苦參的中藥復方專利11個(包括化合物的復方)。這些專利主要集中于苦參堿和氧化苦參堿的合成、提取工藝、制劑及其藥理作用上。
白土苓為百合科植物肖菝葜(Heterosmilax japonica Kunth.)或短柱肖菝葜(Heterosmilaxyunnanensis Gagnep.)的干燥根莖，具有除濕，解毒，通利關節的作用，用于濕熱淋濁，帶下，癰腫，瘰癘，疥癬，梅毒及汞中毒所致的肢體拘攣，筋骨疼痛等癥；主要分布于廣西、貴州、湖南等地區，是民間習用藥材，常用于代替土茯苓，但是在原植物上與土茯苓(為百合科植物光葉菝葜Smilax glabra Roxb.的干燥根莖)具有質的區別。其化學成分研究很少，最近有人對白土苓進行了化學成分的研究，發現它含有人參皂苷和大黃蒽醌等成分。但是，經我們實際檢測證明該藥材中不含這些成分，推測研究者在原植物種的鑒定上有誤；我們的研究證實白土苓的主要成分為皂苷(總皂苷約8～9％)，化合物的結構在確定中。

發明內容
本發明的目的在于提供一種注射用復方苦參制劑的方法及其醫療用途，以增加臨床藥用劑型；同時，克服現有注射劑的法定臨床使用劑量不能滿足實際臨床應用需要和注射液制劑不穩定的缺點(氧化苦參堿在放置過程中含量降低)，達到提高臨床療效的目的。本發明的另一目的是提供復方苦參制劑新的醫療用途，以滿足患者的需要。
具體實施例方式
為達到上述目的，本發明通過下述技術方案予以實施。
1、注射用復方苦參中間體的制備注射用復方苦參中間體制備方法的主要技術特征在于(1)發明內容中的注射用復方苦參制劑的原料為苦參和白土苓；其中苦參系豆科槐屬植物苦參(Sophora flavscens Alt.)的干燥根；白土苓系百合科植物肖菝葜(Heterosmilaxjaponica Kunth.)或短柱肖菝葜(Heterosmilax yunnanensis Gagnep.)的干燥根莖；苦參和白土苓的比例為5∶2～2∶1，優選7∶3。
(2)用苦參和白土苓飲片或粗粉利用提取溶劑進行分別單獨提取后合并或混合提取，得到提取液。所指的提取溶劑為水、0.1％～60％稀酸、1％～80％的醇，優選稀酸和水；優選先稀酸滲漉后，再以水煎煮提取；稀酸滲漉采用藥學可使用的有機酸或無機酸，其濃度0.1％～60％，在5℃～40℃的條件下浸泡2～60小時后滲漉；其中滲漉所用的酸優選5％～50％的醋酸或鹽酸，滲漉溫度優選10℃～30℃，滲漉的浸泡時間優選8～48小時；所指的回流提取條件是以0％～80％的水-醇溶劑進行回流提取1～4次，優選0％～60％的水醇溶劑，回流提取2次；所指的醇為1～5個碳的脂肪醇，優選甲醇和乙醇。
(3)上述所得到的提取液在≤100℃的溫度下的常壓濃縮或減壓濃縮，得到濃縮物；優選30～80℃的減壓濃縮。
(4)濃縮物經過多次的醇沉-冷藏-過濾-回收溶劑的過程，得到醇溶物；所指的醇沉-冷藏-過濾-回收溶劑過程，其醇沉條件是利用高濃度的醇加入到藥物濃縮液中。第一次醇沉時，藥液中的醇濃度達到30％～80％，優選50％～70％，第二次醇沉時，藥液中的醇濃度達到50％～90％，優選70％～85％，第三次醇沉時，藥液中的醇濃度達到80％～95％，優選85％～92％，醇沉次數優選為三次；醇沉液的冷藏條件為-20℃～10℃，4～48小時，優選-16℃～8℃，8～36小時；過濾條件為板框過濾或離心過濾或膜過濾；過濾后的藥液在減壓條件下，回收溶劑，回收溫度30℃～90℃，優選40℃～75℃；每次濃縮浸膏的相對密度為1.02～1.40(60℃)，優選1.05～1.35(60℃)。
(5)醇溶物以一定比例的注射用水返溶、冷藏、過濾，得到濾液；所指的水返溶條件為加入1∶1～1∶10(藥液∶水液，W/V)，優選1∶1.5～1∶6(藥液∶水液，W/V)；水返溶液冷藏的條件為放置在10℃～-20℃過夜，優選5℃～-10℃；冷藏液過濾條件是離心過濾或0.45μm濾膜過濾；濾液的濃縮條件為在45℃～95℃的減壓濃縮；藥物中間體的密度為1.10～1.40(60℃)，優選1.15～1.35(60℃)。放置中間體冷庫的條件為10℃～-20℃，優選5℃～-10℃。
(6)濾液濃縮成一定密度，即制備得到藥物中間體；測定中間體的藥物含量和指紋圖譜，放置于冷庫中。所指藥物中間體的含量為氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總和不低于5mg/ml，優選不低于15mg/ml；所指中間體的指紋圖譜中氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
2、不同規格的復方苦參注射液的制備不同規格的復方苦參注射液的制備方法的特征在于(1)利用上述發明內容1制備的藥物中間體，加入注射用溶劑，經活性炭脫色、過濾；所指的注射用溶劑包括注射用水或生理鹽水或等滲葡萄糖液，加入0.1％～10％注射用活性炭在40℃～100℃加熱5～30分鐘脫色，優選1％～8％注射用活性炭在60℃～100℃加熱5～20分鐘；脫色液的過濾條件是0.22μm超微濾膜過濾。
(2)經過2次以上的調pH-冷藏-過濾過程，得到“注射用藥液”。所指的經過2次以上的調pH-冷藏-過濾過程，為先調pH至7.0～9.0，優選pH7.5～8.8，冷藏，過濾；再調pH至3.0～6.5，優選pH4.0～5.5，冷藏，過濾；再調pH至4.0～7.5，優選pH5.0～7.0，冷藏，過濾；再調pH至7.5～9.5，優選pH7.5～9.0，冷藏，過濾；所指的冷藏條件為放置在10℃～-20℃過夜，優選5℃～-10℃；所指的過濾條件是0.10～0.45μm超微濾膜過濾，優選0.22μm。
(3)“注射用藥液”測定藥物的含量和指紋圖譜；所指的含量系注射液中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總和不低于2mg/ml，優選不低于10mg/ml。所指的指紋圖譜是以氧化苦參堿為主，包含苦參堿、槐果堿等。
(4)注射用藥液經精濾；所指的精濾系經0.10～0.22μm過濾。
(5)灌裝、封口、滅菌，即得不同規格的注射液；所指的規格為1～500ml，優選2ml，5ml，10ml，12ml，20ml，25ml，50ml，100ml，250ml和500ml。
3、復方苦參凍干粉的制備發明復方苦參凍干粉的主要特征在于由藥物中間體或“注射用藥液”與骨架材料按照一定配比進行配制，灌封，冷干。
方法1利用上述發明內容1制備的藥物中間體與骨架材料按照一定配比進行配制，經活性炭脫色、過濾，經過2次以上的調pH-冷藏-過濾過程，得到注射用藥液，測定藥物的含量和指紋圖譜；再經精濾后，灌封于西林瓶中，放入冷凍機中，按照冷凍曲線冷凍干燥，取出得到的復方苦參凍干粉，鋁蓋壓口。
(1)藥物中間體與骨架材料的配比范圍為1∶0.5～1∶3(中間體骨架材料，W/W)的配比進行配制，優選1∶1。
(2)骨架材料是甘露醇或氯化鈉或葡萄糖。
(3)上述所指的各個制備過程的技術要求同發明內容2中的(1)～(4)。
方法2利用上述發明內容2制備的“注射用藥液”與骨架材料按照一定配比進行配制，經精濾后，測定藥物的含量和指紋圖譜；灌封于西林瓶中，放入冷凍機中，按照冷凍曲線冷凍干燥，取出得到的復方苦參凍干粉，鋁蓋壓口。
(1)“注射用藥液”與骨架材料的配比范圍為1∶0.5～1∶3(注射用藥液的固形物∶骨架材料，W/W)配比進行配制，優選1∶1和1∶1.5。
(2)骨架材料是甘露醇或氯化鈉或葡萄糖。
(3)所指的精濾系在100級的GMP車間內用0.10～0.45μm超微濾膜過濾，優選0.22μm。
方法3利用上述發明內容2制備的“注射用藥液”，灌封于西林瓶中，放入冷凍機中，按照冷凍曲線冷凍干燥，得到復方苦參凍干粉。
方法1～3中所指共性技術特征(1)西林瓶灌裝是每支西林瓶灌裝2ml或5ml或10ml或15ml或20ml，優選5ml和10ml；(2)所指的冷凍干燥包括預凍和升華階段；預凍階段預凍溫度-10℃～-60℃，優選-20℃～-50℃；升華階段使真空度達到30Pa以下，按照每小時0.5～2℃的升溫速度給產品升溫，產品溫度達到-5℃～-10℃時，以每小時1～5℃的速度升溫，直至產品的溫度升到21℃～31℃，繼續保持2～8小時，使制品的溫度與擱板溫度重合(相差1℃以內)，在100級的GMP車間內放入無菌過濾氣體，使箱門能夠打開，開箱，迅速封口，即得復方苦參凍干粉針。
(3)所指凍干粉針中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/支，優選0.03～0.2g/支。
4、注射用復方苦參粉針的制備發明注射用復方苦參粉針的主要特征在于由“注射用藥液”直接噴霧或與骨架材料按照一定配比進行配制后噴霧干燥，分裝制備得到。
方法1利用發明內容2制備的“注射用藥液”調節到一定的相對密度后進行噴霧干燥，經噴霧器噴出的干燥品被送到旋風臺使濕氣和干粉分離，干粉收于收集器中，在無菌條件下分裝于滅菌注射用西林瓶中，封口，即得到注射用復方苦參粉針。其主要技術參數(1)所指的相對密度為1.01～1.30，優選1.05～1.15。
(2)所指的噴霧干燥條件為噴氣壓力調節到2～5kg/cm2，抽力4～8kg/cm2，進口溫度150～300℃，出口溫度50～100℃。
(3)所指注射用復方苦參粉針中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/支，優選0.03～0.2g/支。
方法2利用發明內容2制備的“注射用藥液”與骨架材料按照一定配比進行配制，經精濾后，測定藥物的含量和指紋圖譜；噴霧干燥，經噴霧器噴出的干燥品被送到旋風臺使濕氣和干粉分離，干粉收于收集器中，在無菌條件下分裝于滅菌注射用西林瓶中，封口，即得到注射用復方苦參粉針。
(1)所指的得到注射用藥液與骨架材料按1∶0.5～1∶3(注射用藥液的固形物骨架材料，W/W)配比進行配制，優選1∶1；骨架材料為甘露醇或氯化鈉或葡萄糖。
(2)所指的精濾是在100級的GMP車間內用0.10～0.45μm超微濾膜過濾，優選0.22μm。
(3)所指注射用復方苦參粉針中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/支，優選0.03～0.2g/支。
5、注射用復方苦參制劑的新的醫療用途發明內容1～4中的各藥品具有抗腫瘤作用、對化療藥具有增效減毒作用、鎮痛作用、升白作用、提高免疫作用、抗肝炎作用等。
上述發明的優點和效果在于加強了藥物的穩定性，不會產生效價的降低，更能發揮藥物應有的臨床效果，同時便于運輸、貯備，減少破損率，降低成本，豐富了復方苦參制劑的劑型。
下面的實施例用于進一步說明本發明，但它們并非試圖在任何方面限制本發明的范圍。
實驗例1處方苦參7000g 白土苓3000g 制成注射用復方苦參中間體制備方法將苦參和白土苓粉碎成粗粉，混勻，置滲漉缸中，加相當于藥量6～8倍的1％醋酸浸漬24小時(根據季節溫度的不同而不同，冬季24小時，夏季8小時)，進行滲漉，收集滲漉液，滲漉液減壓濃縮(75℃以下)至900～1200ml[或相對密度1.20(60℃)]，另器存放。
藥渣加入6～8倍量注射用水，煎煮2次，每次1小時，濾過，合并煎煮液，減壓濃縮至900～1200ml[或相對密度1.20(60℃)]，放冷，過濾，得到上清液。
上清液與上述滲漉液的濃縮液合并，用乙醇醇沉3次。第一次加乙醇使溶液的含醇量達到60％，靜置過夜或冷藏(0～5℃，24h以上)，0.45μm微孔濾膜濾過，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度1.20(60℃)；再加乙醇使含醇量為80％，同上處理；第三次加乙醇使含醇量為90％，同上處理得到相對密度1.30(60℃)的醇溶物浸膏。
醇溶物浸膏以3000～3500ml的注射用水返溶、在0℃冷藏過夜、0.45μm濾膜過濾，得到濾液。濾液在80℃以下的減壓濃縮至相對1.40(60℃)，即得到藥物中間體1000ml；放置于-5℃～5℃的冷庫保存。
藥物中間體相對密度的確定應根據其中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量來確定，要求其含量大于100mg/ml，中間體的指紋圖譜中氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
實驗例2處方苦參7000g 白土苓3000g 制成注射用復方苦參中間體制備方法將苦參粉碎成粗粉，混勻，置滲漉缸中，加相當于藥量8～10倍的1％醋酸浸漬24小時(根據季節溫度的不同而不同，冬季24小時，夏季8小時)，進行滲漉，收集滲漉液，滲漉液減壓濃縮(75℃以下)至600～700ml[或相對密度1.20(60℃)]，另器存放。
藥渣和白土苓粗粉加入6～8倍量注射用水，煎煮2次，每次1小時，濾過，合并煎煮液，減壓濃縮至800～1000ml[或相對密度1.20(60℃)]，放冷，過濾，得到上清液。
上清液與苦參滲漉液的濃縮液合并，以乙醇醇沉3次。第一次加乙醇使溶液的含醇量達到60％，靜置過夜或冷藏(0～5℃，24h以上)，0.45μm微孔濾膜濾過，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度1.20(60℃)；再加乙醇使含醇量為80％，同上處理；第三次加乙醇使含醇量為90％，同上處理得到相對密度1.30(60℃)的醇溶物浸膏。
醇溶物浸膏以2000～3000ml的注射用水返溶、在0℃冷藏過夜、0.45μm濾膜過濾，得到濾液。濾液在80℃以下的減壓濃縮至相對1.40(60℃)，即得到藥物中間體1000ml；放置于-5℃～5℃的冷庫保存。
藥物中間體相對密度的確定應根據其中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量來確定，要求其含量大于100mg/ml，中間體的指紋圖譜中氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
實驗例3處方苦參7000g 白土苓3000g 制成注射用復方苦參中間體制備方法將苦參粉碎成粗粉，混勻，置滲漉缸中，加相當于藥量8～10倍的0.5％鹽酸浸漬24小時，進行滲漉，收集滲漉液，滲漉液減壓濃縮(75℃以下)至600～700ml[或相對密度1.20(60℃)]，另器存放。
藥渣和白土苓粗粉加入6～8倍量注射用水，煎煮2次，每次1小時，濾過，合并煎煮液，減壓濃縮至800～1000ml[或相對密度1.20(60℃)]，放冷，過濾，得到上清液。
上清液與苦參滲漉液的濃縮液合并，以乙醇醇沉3次。第一次加乙醇使溶液的含醇量達到60％，靜置過夜或冷藏(0～5℃，24h以上)，0.45μm微孔濾膜濾過，上清液減壓回收乙醇，濃縮至相對密度1.25(60℃)；再加乙醇使含醇量為80％，同上處理；第三次加乙醇使含醇量為90％，同上處理得到相對密度1.30(60℃)的醇溶物浸膏。
醇溶物浸膏以2000～3000ml的注射用水返溶、在0℃冷藏過夜、0.45μm濾膜過濾，得到濾液。濾液在80℃以下的減壓濃縮至相對1.40(70℃)，即得到藥物中間體；放置于-5℃～5℃的冷庫保存。
藥物中間體相對密度的確定應根據其中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量來確定，要求其含量大于300mg/ml，中間體的指紋圖譜中氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
實驗例4處方苦參1400g 白土苓600g制備方法
按照實例1～3的任何一種方法制備成為藥物中間體。藥物中間體中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量大于100mg/ml，中間體的指紋圖譜中應以氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
合格的藥物中間體加入注射用水至900ml，經3％注射用活性炭加熱回流脫色10分鐘、0.22μm超微濾膜過濾。
濾液經過4次調pH-冷藏-過濾過程。第一次調至pH7.8，在0℃左右冷藏過夜，0.22μm超微濾膜過濾；第二次調至pH5.0，同法處理；第三次調至pH6.8，同法處理。調pH用20％NaOH和40％醋酸進行。
第四次調pH至8.8后，加注射用水調至1000ml，在-5℃左右冷藏過夜，0.22μm超微濾膜過濾。分別灌封成2ml/瓶，5ml/瓶，10ml/瓶，12ml/瓶，20ml/瓶，25ml/瓶。封口、并在105℃滅菌30分鐘，包裝，檢查合格，入庫。
實驗例5處方苦參1400g 白土苓600g 氯化鈉18g制備方法按照實例1～3的任何一種方法制備成為藥物中間體。藥物中間體中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量大于100mg/ml，中間體的指紋圖譜中應以氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
氯化鈉用適量的注射用水溶解后，加入合格的藥物中間體，并加入注射用水至900ml，經3％注射用活性炭加熱回流脫色10分鐘、0.22μm超微濾膜過濾。
濾液經過4次調pH-冷藏-過濾過程。第一次調至pH7.8，在0℃左右冷藏過夜，0.22μm超微濾膜過濾；第二次調至pH5.0，同法處理；第三次調至pH6.8，同法處理。調pH用20％NaOH和40％醋酸進行。
第四次調pH至8.8后，加注射用水調至2000ml，在-5℃左右冷藏過夜，0.22μm超微濾膜過濾。分別灌封成50ml/瓶，100ml/瓶，250ml/瓶，500ml/瓶。封口、并在105℃滅菌30分鐘，包裝，檢查合格，入庫。
實驗例6處方苦參1400g 白土苓600g 葡萄糖100g制備方法
按照實例1～3的任何一種方法制備成為藥物中間體。藥物中間體中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量大于100mg/ml，中間體的指紋圖譜中應以氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
葡萄糖用適量的注射用水完全溶解后，加入合格的藥物中間體，并用注射用水至900ml，經3％注射用活性炭加熱回流脫色10分鐘、0.22μm超微濾膜過濾。
濾液經過4次調pH-冷藏-過濾過程。第一次調至pH7.8，在0℃左右冷藏過夜，0.22μm超微濾膜過濾；第二次調至pH5.0，同法處理；第三次調至pH6.8，同法處理。調pH用20％NaOH和40％醋酸進行。
第四次調pH至7.8后，加注射用水用水調至2000ml，在-5℃左右冷藏過夜，0.22μm超微濾膜過濾。分別灌封成50ml/瓶，100ml/瓶，250ml/瓶，500ml/瓶。封口、并在105℃滅菌30分鐘，包裝，檢查合格，入庫。
實驗例7處方苦參1400g 白土苓600g制備方法按照實例1～3的任何一種方法制備成為藥物中間體。藥物中間體中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量大于100mg/ml，中間體的指紋圖譜中應以氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
在100級的GMP車間內，骨架材料(甘露醇200g)加入適量的注射用水完全溶解后，加入合格藥物中間體200g，加入注射用水至450ml，經3g注射用活性炭加熱至80℃并保溫30分鐘，冷至45℃時脫炭0.22μm超微濾膜過濾。
濾液經過4次調pH-冷藏-過濾過程。第一次調至pH7.8，在0℃左右冷藏過夜，0.22μm超微濾膜過濾；第二次調至pH5.0，同法處理；第三次調至pH6.8，同法處理。調pH用20％NaOH和40％醋酸進行。
第四次調pH至7.8后，加注射用水調至500ml，在-5℃左右冷藏過夜，用0.22μm超微濾膜過濾，半成品檢查(測定藥物的含量和指紋圖譜)。灌封于7ml西林瓶中，每瓶裝2ml；或灌封于10ml西林瓶中，每瓶裝5ml；或灌封于20ml西林瓶中，每瓶裝10ml，蓋上丁基橡膠塞，保留出氣孔，放入凍干機中按照設計的凍干曲線進行冷凍干燥；當干燥箱內的真空度與泵口真空度接近并制品溫度與板溫重合時，關閉冷凍系統和真空系統，壓緊瓶塞，放氣，取出樣品，鋁蓋壓口，包裝，檢查合格，入庫；即得復方苦參凍干粉針劑。
單純的復方苦參溶液凍干后不能形成堅實的骨架，稍加震動后樣品即成粉末狀，可能影響其復溶，故需對其與甘露醇或氯化鈉或葡萄糖等以不同的比例進行骨架篩選，復方苦參中間體與甘露醇等骨架材料之比在1∶0.5～3(W/W)范圍之內，選取1∶1和1∶1.5，凍干后樣品外觀均良好，且易溶解。
凍干曲線包括預凍和升華兩個階段預凍階段本品的共晶點為-15～-20℃，凍干過程一般將樣品溫度降低到共晶點-10℃以下，開始升華；預凍溫度越低，在升溫、升華過程中樣品不易飛揚，凍干物的粒子均勻細膩，溶解速度快。因此，選擇預凍溫度在-30℃或更低的溫度時開始升溫、升華較佳。
升華階段在開冷凝器1小時后使真空度達到30Pa以下，優選9～20Pa，按照每小時0.5～2℃的升溫速度給產品升溫，產品溫度達到-5℃～-10℃時，以每小時1～5℃的速度升溫，直至產品的溫度升到21℃～31℃，繼續保持2～8小時，使制品的溫度與擱板溫度重合(相差1℃以內)，放入無菌過濾氣體，使箱門能夠打開，開箱，迅速封口，即得冷干粉針。為使水氣升華完全，凍干品的殘留水分低，升溫及保溫時間可適當延長。
采用復方苦參凍干粉針劑對家兔的試驗，結果表明本品對家兔耳緣靜脈未產生明顯刺激性，通過給豚鼠腹腔注射，結果表明豚鼠未引起全身過敏性反應；按常規溶血試驗方法觀察2mg/ml注射，結果顯示在4小時內對家兔紅細胞無明顯溶血作用，也未見紅細胞凝集現象。
本發明制成的復方苦參制品骨架疏松，粒子均勻細膩，震搖不易碎，加水能迅速溶解。凍干粉針中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/瓶，優選0.03～0.2g/瓶。
實驗例8骨架材料選用氯化鈉，按復方苦參中間體與骨架材料(氯化鈉)之比1∶1.5，余皆同實施例7。
實驗例9骨架材料選用葡萄糖，按復方苦參中間體與骨架材料之比1∶1，余皆同實施例7。
實驗例10
按照實施例4中制備的合格注射用藥液，直接噴霧(噴氣壓力調節到4kg/cm2，抽力6kg/cm2，進口溫度180℃，出口溫度80℃)，經噴霧器噴出的干燥品被送到旋風臺使濕氣和干粉分離，干粉收于收集器中，在無菌條件下分裝于滅菌注射用西林瓶中，封口，包裝，檢查合格，入庫，即得到注射用復方苦參粉針。注射用復方苦參粉針中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/支，優選0.03～0.2g/支。
實驗例11按照實施例4中制備的合格注射用藥液與骨架材料按照一定配比進行配制，0.22μm精濾后，直接噴霧，噴霧條件等其余制備過程同實施例10。
注射用藥液與骨架材料按1∶0.5～1∶3(注射用藥液的固形物骨架材料，W/W)配比進行配制，優選1∶1和1∶1.5；骨架材料為甘露醇或氯化鈉或葡萄糖。注射用復方苦參粉針中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/支，優選0.03～0.2g/支。
實驗例12注射用復方苦參制劑的鎮痛試驗一.用小鼠熱板法測定復方苦參注射液的鎮痛作用1.靜脈注射復方苦參注射液對小鼠鎮痛作用的影響小鼠全部用雌性，實驗室溫度保持在20℃，將小鼠置于55℃的恒溫熱板上，以舔后足作為痛反應的指標，用秒表記錄小白鼠放上熱板至出現舔足的反應時間作為該鼠的痛閾值，挑選出痛閾值5-30秒的小鼠作為實驗對象，第二天復試，將過敏、遲純或喜歡跳動的動物均剔除不用，小鼠按體重和基礎痛閾值隨機分為5組，正常對照組(生理鹽水0.2ml/只)、復方苦參注射液三個不同劑量組(0.8g/kg、1.6g/kg和3.2g/kg)和陽性對照組(度冷丁25mg/kg)。除度冷丁肌肉注射外，其余各組均尾靜脈注射。給藥后0.5、1、2、3、4小時分別測定痛閾一次，共5次。計算對照組和給藥組的痛閾值進行組間t檢驗，用藥后痛閾值超過60秒，為防止燙傷即予取出，仍以60秒計算。
從表1看出，復方苦參注射液三個劑量0.8g/kg、1.6g/kg和3.2g/kg均能明顯提高痛閾值，給藥后半小時，均顯出鎮痛作用，隨著復方苦參注射液劑量的增加，其作用持續時間也增加，鎮痛強度也隨著劑量的增大而增強，高劑量組痛閾值提高率可達83.74％，鎮痛時間可持續三個小時。實驗結果證明，復方苦參注射液對熱刺激引起的疼痛具有明顯的鎮痛作用。
表1復方苦參注射液iv對小鼠熱板痛閾值的影響(X±SD)

與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.0012.腹腔注射復方苦參注射液對小鼠鎮痛作用的影響實驗方法、數據處理同試驗1，僅改變給藥途徑為腹腔注射，小鼠分為5組，正常對照組(腹腔給生理鹽水0.2ml/只)，復方苦參注射液三個不同劑量組(1.6，3.2，6.4g/kg)和陽性對照度冷丁組(25mg/kg)，除度冷丁皮下給藥外，其余各組均腹腔注射給藥。
表2復方苦參注射液ip對小鼠熱板痛閾值的影響(X±SD)

注與對照組比較*P＜0.01，**P＜0.001結果見表2，復方苦參注射液三個劑量組與對照組比較都有顯著差別，均能明顯提高痛閾，給藥后0.5-2h之間鎮痛作用最強，痛閾提高率最高可達60.29％。隨著時間的延長鎮痛作用逐漸減弱，鎮痛時間可持續3h。藥物鎮痛強度隨著濃度的增大而增強，每個時間點都明顯的量效關系，從實驗結果看出復方苦參注射液ip對熱刺激引起的疼痛具有明顯的鎮痛作用，其鎮痛時間和強度與度冷丁相似。
二.用酸刺激扭體法測定復方苦參注射液對小鼠的鎮痛作用1.靜脈注射復方苦參注射液對小鼠鎮痛作用的影響取健康小鼠，雄雌各半，按體重隨機分為5組正常對照組(尾靜脈給生理鹽水0.2ml/只)，復方苦參注射液三個不同劑量組(0.8g/kg、1.6g/kg和3.2g/kg)及陽性對照度冷丁組(25mg/kg)。除陽性對照組肌肉注射外，其余各組均尾靜脈注射給藥，半小時后分別給每只小鼠腹腔注射1.2％醋酸0.2ml，5min后計算發生典型的扭體次數(伸長后肢、腹部收縮和扭曲軀體)，記錄各小鼠15min內扭體次數，比較各給藥組和對照組的扭體次數，進行組間t檢驗，并計算給藥組扭體次數的減少率。

表3復方苦參注射液iv對小鼠扭體反應的影響(X±SD)

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001由表3可知，小鼠注射復方苦參注射液后，可以明顯降低用醋酸引起扭體的發生率，三個不同劑量組的扭體減少率分別達到38.29％、54.63％、60.52％，其減少率隨著藥物劑量的增大而增大。
2.肌肉注射復方苦參注射液對小鼠鎮痛作用的影響實驗方法，數據處理同“2.1”，僅改變給藥途徑為肌肉注射，小鼠分為5組正常對照組給生理鹽水0.2ml/只，復方苦參注射液三個不同劑量組(2.4、4.8、9.6g/kg)及陽性對照度冷丁組(25mg/kg)。除陽性對照組皮下注射外，其余各組均肌肉注射給藥。
表4復方苦參注射液im對小鼠扭體反應的影響(X±SD)

結果見表4，復方苦參注射液組與對照組相比較能明顯降低因醋酸引起的扭體發生率，三個不同劑量組的減少率分別為50.00％，57.91％和89.55％其抑制作用隨著藥物濃度增大而增強，與對照組比較具有非常顯著的差異，說明復方苦參注射液對醋酸刺激引起的疼痛具有明顯的鎮痛作用，復方苦參注射大劑量組扭體次數減少率與度冷丁相比，在統計學上無顯著性差異。
實驗例13抗腫瘤作用的研究1.復方苦參注射液對小鼠S180實體瘤生長的影響小鼠40只，每只在右腋部皮下接種S180腹水瘤0.1(含104個細胞)轉為實體瘤。第二天將動物隨機分為5組，對照組iv生理鹽水0.2ml/只陽性藥物組ip環磷酰胺35mg/kg；另三組給復方苦參注射液，分別ip 3.2，6.4，12.8g/kg，陽性藥隔日給藥一次，其余各組每天給藥一次，共計給藥11天，停藥次日解剖動物，取出腫瘤并稱重，各組與對照組比較瘤重，進行組間t檢驗，計算瘤重抑制率。

表5復方苦參注射液對小鼠腫瘤S180生長的影響(X±SD)

與對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001結果見表5，復方苦參注射液小、中、大三個劑量組，瘤重抑制率分別為38.9％、40.9％、58.5％，與對照組比較有顯著性差異，說明復方苦參注射液有明顯抑制S180腫瘤生長的作用。實驗重復三批，結果相似。
2.復方苦參對小鼠肝癌H22實體瘤生長的影響瘤源用H22代替S180，其它方法包括動物、分組、藥物劑量、觀察指標等與本試驗1相同。
表6復方苦參注射液對小鼠肝癌H22生長的影響(X±SD)

注與對照組比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001結果見表6，復方苦參注射液小、中、大三個劑量組，瘤重抑制率分別為50.0％，51.4％，51.2％，與對照組比較有顯著性差異，說明復方苦參注射液有明顯抑制H22腫瘤生長的作用。重復實驗，結果相似。
實驗例14對免疫功能的作用研究1、對荷瘤小鼠脾淋巴細胞轉化的影響方法BALB/C雄性小鼠54只，體重18-20g，隨機分為6組，每組9只，II事先在小鼠右腋/皮下接種S180腹水瘤0.1ml(含106個瘤細胞)，第二天開始給藥，正常對照組，荷瘤組ip生理鹽水0.2ml/20g。陽性藥物組為po青春寶0.4ml/20g，復方苦參注射液三組分別ip3.2、6.4、12.8g/kg(體積均為0.2ml/20g)。連續給藥12天，停藥后24小時斷頭放血處死小鼠，在無菌條件下取出脾臟，用1640培養液(含10％小牛血清)制成脾細胞懸液，并將小鼠脾細胞調整到5×106細胞/ml，加到96孔培養板中，每孔100μl，每個脾加雙份(即一個加ConA，一個不加ConA)。ConA 20μl(濃度為100μg/ml)，1640培養液80μl，使每孔至200μl體積，于5％ CO237℃恒溫箱內培養72小時，終止培養前24小時，每孔加3H-TdR 3.7×109(iucr)。用細胞收集器(TITERTEK CELL HARVESTER 550)收集細胞于49型玻璃纖維濾紙上，依次用蒸餾水、5％三氨醋酸、無水乙醇洗滌，將濾紙片置60℃溫箱烘干，加到含5ml閃爍液的杯內，經液閃儀(BECKMEN LS 9800)測參入放射性活度(cpm)，然后計算刺激指數(SI)，即

表7復方苦參注射液對荷瘤小鼠脾淋巴細胞轉化的影響(X±SD)

與荷瘤對照組比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001結果見表7，小鼠接種瘤細胞后，刺激指數明顯低于正常組(P≤0.05)。在給青春寶和復方苦參注射液小、中、大三個劑量后，刺激指數明顯上升，與荷瘤對照組比較有顯著性差異，P＜0.05。結果提示復方苦參注射液對COnA刺激荷瘤小鼠淋巴細胞轉化有促進作用，即對T淋巴細胞免疫功能有增強作用。
2.對溶血空斑(PFC)形成的影響分組、給藥同“三.1”淋轉實驗，于第8天給藥10分鐘后，用2×108/ml SRBC致敬小鼠，每鼠iv0.1ml。5天后解剖取脾，制備脾細胞懸液及計數同淋轉實驗。取試管若干去，每管依次加入脾細胞0.2％SRBC、1∶10豚鼠血清各0.5ml，混勻，置30℃水浴中溫育1小時，3000rpm離心5分鐘后取上清液，在UV-754分光光度計413nm波長下記錄吸收度。
表8復方苦參注射液對荷瘤小鼠PFC的影響(X±SD)

與荷瘤對照組比*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001結果見表8，小鼠接種瘤細胞后，光密度明顯低于正常組(P＜0.05)。在給了青春寶和復方苦參注射液小、中、大三個劑量后，光密度明顯上升，與荷瘤對照組比較都有顯著性差異，P＜0.05。結果提示復方苦參注射液對荷瘤小鼠脾淋巴細胞產生抗錦羊紅細胞抗體溶血素有促進作用，即對B淋巴細胞體液免疫功能有增強作用。
實驗例15止血作用的研究1、對小鼠凝血時間的影響將健康小鼠體重平均分為5組，分別為正常對照組、陽性對照組和復方苦參注射液的三個不同劑量組，正常對照組小鼠ip與試驗組體積相同的生理鹽水，陽性對照組小鼠ip0.75g/kg止血敏。試驗組分別ip1.5、3.0、6.0g/kg復方苦參注射液，連續給藥三天，末次給藥30min后，用內徑為1mm的玻璃毛細管從小鼠眼眶采血，至血液充滿毛細管，并開始記時，每隔30s折斷毛細管一小段，檢查有無出現血凝絲。計算從毛細管充滿血液到出現血凝絲的時間，為凝血時間，與生理鹽水對照組比較，以判藥效。
表9復方苦參注射液對小鼠凝血時間的影響(X±SD)

結果見表9，小鼠ip不同劑量的復方苦參注射液后，其凝血時間與正常對照組相比，均有顯著性差異，這表明了復方苦參注射液能縮短小鼠的凝血時間。
2.對小鼠出血時間的影響出血時間的測定，經出血自然停止作為測試出血時間指標，取18-20g健康雄性小鼠，按體重平均分為正常對照組、陽性對照組和復方苦參注射液三個不同的劑量組，正常對照組小鼠ip與試驗組體積相同的生理鹽水。陽性對照組小鼠ip 0.75g/kg止血敏，試驗組分別ip 1.5，3.0，6.0g/kg復方苦參注射液，給藥30min后，分別以利剪將小鼠尾尖3mm處橫斷，待血液自行溢出時開始記時，每隔30s用濾紙吸去血滴一次，直到濾紙吸時無血為止，為出血時間，將所得數據進行時間t檢驗。
表10復方苦參注射液對小鼠出血時間的影響(X±SD)

結果見表10，小鼠腹腔注射不同劑量的復方苦參注射液后，大劑量和中劑量組出血時間與正常對照組相比，具有顯著性差異，小劑量組的小鼠出血時間與正常對照組無明顯差異，實驗結果表明復方苦參注射液能縮短小鼠的出血時間。
實驗例16復方苦參注射液對環磷酰胺化療的增效和減毒作用1.復方苦參注射液對環磷酰胺的增效作用小鼠40只，體重22.3±1.3g接種瘤細胞，取已生長一周的S180腹水瘤瘤源，用生理鹽水(N.S)1∶4稀釋(計數為3×104/mm3)接種0.1ml于每只小鼠右腋皮下，24小時后分組，共分成4組。第1組為對照組，給N.S組合Cy 20mg/kg；3組為Cy 20mg/kg+復方苦參注射液6.4g/kg；4組為Cy 20mg/kg+復方苦參注射液12.8g/kg；以上各組均為腹腔注射給藥，其中復方苦參注射液每天1次連續9天，環磷酰胺隔天1次共4次，第10于全部斷頸椎處死取瘤，用電子天平稱重，結果見表11。
由表11可見，Cy 20mg/kg和35mg/kg均能抑制瘤重，與對照組比分別給N.S；2組為Cy 100mg/kg分別加復方苦參注射液6.4、12.8g/kg兩劑量后，有抑制瘤重的增效作用，分別P＜0.05，P＜0.001。
2.復方苦參注射液對化療減毒的作用小鼠51只，體重19.4±0.78g，隨機分成5組。第1組為對照組給N.S；2組為Cy100mg/kg；3組為Cy 100mg/kg+復方苦參注射液12.8g/kg；4組為Cy 100mg/kg+復方苦參注射液6.4g/kg；5組為Cy 100mg/kg+復方苦參注射液3.2g/kg。以上各組均為腹腔注射給藥，其中復方苦參注射液每天1次連續7天，Cy均于每6、7天各給藥1次，第8天從眼眶取血和股骨取骨髓用血細胞自動計數儀沒WBC，骨髓有核細胞。結果見表12。
由表12可見，Cy 100mg/kg使WBC、骨髓有核細胞均降低，在加用復方苦參注射液后，骨髓有核細胞有明顯的增加，在加用復方苦參注射液3.2g/kg后，WBC明顯上升，均P＜0.05，其中復方苦參注射液6.4g/kg、3.2g/kg兩組與單純Cy組比較P＜0.05。
表11復方苦參注射液對環磷酰胺的增效作用(X±SD)

(1)與對照組比較^P＜0.05(2)與Cy比較*P＜0.05，**P＜0.001表12復方苦參注射液對化療減毒作用(X±SD)

(1)與對照組比較^P＜0.001(2)與Cy比較*P＜0.05實驗例17復方苦參注射液治療慢性乙型肝炎臨床研究1.病例選擇 431例慢性乙型肝炎診斷符合國家標準。患者HBV感染超過半年，肝功能ALT及AST異常超過3個月，有不同程度的乏力、納差等，血清ALT(142±106)U/L，AST(110±97)U/L，血清總膽紅素(51±39)μmol/L，HBeAg陽性，血清白蛋白在正常范圍，臨床上排除肝硬化及其他病毒性肝炎。431例患者隨機分為復方苦參注射液+干擾素組和干擾素組。復方苦參注射液+干擾素組222例，男122例，女100例；干擾素組209例，男119例，女90例。兩組患者一般情況差別無顯著性。
2.治療方法 復方苦參注射液+干擾素組給予60ml+10％葡萄糖液250mL靜脈滴注，每天1次共3個月，α-2b干擾素50μg肌注，每天1次共10d，以后50μg肌注，隔日1次共90次；干擾素組單用α-2b干擾素治療，其劑量、用法、療程與治療組一致。兩組患者同時使用強力寧或甘利欣、古拉丁等護肝藥物治療。
3.結果3.1治療前后ALT及AST變化 兩組患者治療前及治療3周，6周，12周及24周時，其ALT及AST的變化，包括下降幅度，恢復的時間似乎有區別，但經統計學處理差異均無顯著意義。見表13。
3.2兩組患者治療前后血清中HBeAg、抗HBe及HBV-DNA的變化 復方苦參注射液+干擾素組的患者治療結束時，血清中HBV-DNA，HBeAg的轉陰率分別為73％及68％，抗HBe陽轉率為61％，單用干擾素組治療結束時，上述指標分別為46％，43％及36％，治療組的療效明顯優于對照組，見表14。
表13治療前后ALT及AST變化X±SD，U/L

表14治療前后HBeAg抗HBe及HBV-DNA的變化

實驗例18毒副作用本品經過2588例的臨床觀察中，未發現任何毒副作用，且大部病例在接受治療后，精神、食欲、睡眠等一般狀況也隨之改善，全身體力狀態評分上升，提高患者的生存質量。因而，無論患者一般狀況如何，均可安全的使用，可廣泛的適用于中晚期癌的治療。
權利要求
1.一種注射用復方苦參制劑，其特征在于其原料為苦參和白土苓；主要含有氧化苦參堿、苦參堿、槐果堿、槐定堿、白土苓皂苷等。其特征在于(1)藥物經過一定的制備工藝，得到藥物中間體；(2)藥物中間體經過一定的制備方法，得到不同規格的復方苦參注射液；(3)藥物中間體經過一定的制備方法，得到復方苦參凍干粉；(4)藥物中間體經過一定的制備方法，得到注射用復方苦參粉針。
2.權利要求1中的中間體，其特征在于利用下述方法制備而成(1)一定比例的苦參和白土苓用溶劑按照一定的制備方法進行提取；(2)提取液濃縮，得到濃縮物；(3)濃縮物經過多次的醇沉-冷藏-過濾-回收溶劑的過程，得到醇溶物；(4)醇溶物以一定比例的注射用水返溶、冷藏、過濾，得到濾液；(5)濾液濃縮成一定密度，即得藥物中間體；(6)測定中間體的藥物含量和指紋圖譜，放置于冷庫中。
3.權利要求1中的復方苦參注射液，其特征在于是利用下述方法制備而成(1)利用權利1和2制備的藥物中間體，加入注射用溶劑，經活性炭脫色、過濾；(2)經過2次以上的調pH-冷藏-過濾過程，得到注射用藥液；(3)測定藥物的含量和指紋圖譜；(4)注射用藥液經精濾；(5)灌裝；(6)封口、滅菌，即得不同規格的注射液。
4.權利要求1中的復方苦參凍干粉，其特征在于是利用下述方法制備而成(1)利用權利要求1，2和3(1)～3(4)制備的注射用藥液，灌封于西林瓶中，放入冷凍機中，按照冷凍曲線冷凍干燥，得到復方苦參凍干粉。(2)利用權利要求1、2制備的藥物中間體與骨架材料按照一定配比進行配制，經活性炭脫色、過濾，經過2次以上的調pH-冷藏-過濾過程，得到注射用藥液，測定藥物的含量和指紋圖譜；再經精濾后，灌封于西林瓶中，放入冷凍機中，按照冷凍曲線冷凍干燥，得到復方苦參凍干粉。(3)利用權利要求1、2和3(1)～3(2)制備的注射用藥液與骨架材料按照一定配比進行配制，經精濾后，測定藥物的含量和指紋圖譜；灌封于西林瓶中，放入冷凍機中，按照冷凍曲線冷凍干燥，得到復方苦參凍干粉。
5.權利要求1中的注射用復方苦參粉針，其特征在于是利用下述方法制備而成(1)利用權利要求1、2和3(1)～3(4)制備的注射用藥液調節到一定的相對密度后進行噴霧干燥，經噴霧器噴出的干燥品被送到旋風臺使濕氣和干粉分離，干粉收于收集器中，在無菌條件下分裝于滅菌注射用西林瓶中，封口，即得到注射用復方苦參粉針。(2)利用權利要求1、2和3(1)～3(2)制備的注射用藥液與骨架材料按照一定配比進行配制，經精濾后，測定藥物的含量和指紋圖譜；噴霧干燥，經噴霧器噴出的干燥品被送到旋風臺使濕氣和干粉分離，干粉收于收集器中，在無菌條件下分裝于滅菌注射用西林瓶中，封口，即得到注射用復方苦參粉針。
6.權利要求1～2中的中間體制備方法的技術特征在于(1)原料苦參和白土苓的比例為5∶2～2∶1，優選7∶3；(2)所指的提取溶劑為水、0.1％～60％稀酸、1％～80％的醇，優選稀酸和水；(3)所述的提取方法是藥物飲片或粗粉利用滲漉提取和回流提取方法進行單獨提取后合并或混合提取，優選先稀酸滲漉后，再以水煎煮提取；稀酸滲漉條件為藥學可使用的有機酸或無機酸，濃度0.1％～60％，5℃～40℃，2～60小時，優選5％～50％的醋酸或鹽酸，10℃～30℃，8～48小時；回流提取條件為以0％～80％的水-醇溶劑進行回流提取1～4次，優選0％～60％的水醇溶劑，回流提取2次；所指的醇為1～5個碳的脂肪醇，優選甲醇和乙醇；(4)所指的濃縮是在≤100℃的溫度下的常壓濃縮或減壓濃縮，優選30～80℃的減壓濃縮；(5)所指的醇沉-冷藏-過濾-回收溶劑過程，其醇沉條件是利用高濃度的醇加入到藥物濃縮液中，第一次醇沉時，藥液中的醇濃度達到30％～80％，優選50％～70％，第二次醇沉時，藥液中的醇濃度達到50％～90％，優選70％～85％，第三次醇沉時，藥液中的醇濃度達到80％～95％，優選85％～92％，醇沉次數優選為三次；醇沉液的冷藏條件為-20℃～10℃，4～48小時，優選-16℃～8℃，8～36小時；過濾條件為板框過濾或離心過濾或膜過濾；過濾后的藥液在減壓條件下，回收溶劑，回收溫度30℃～90℃，優選40℃～75℃；每次回收溶劑后浸膏的相對密度為1.02～1.40(60℃)，優選1.05～1.35(60℃)。(6)所指的水返溶條件為加入1∶1～1∶10(藥液∶水液，W/V)，優選1∶1.5～1∶6(藥液∶水液，W/V)；水返溶液冷藏的條件為放置在10℃～-20℃過夜，優選5℃～-10℃；冷藏液過濾條件是離心過濾或0.45μm濾膜過濾；濾液的濃縮條件為在45℃～95℃的減壓濃縮；藥物中間體的密度為1.10～1.40(60℃)，優選1.15～1.35(60℃)。放置中間體冷庫的條件為10℃～-20℃，優選5℃～-10℃。(7)所指藥物中間體的含量為氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總和不低于5mg/ml，優選不低于15mg/ml。(8)所指中間體的指紋圖譜中氧化苦參堿為主要峰，并由苦參堿、槐果堿等組成。
7.權利要求1～3中的復方苦參注射液制備方法的技術特征在于(1)合格的藥物中間體加入計算量的注射用水或生理鹽水或等滲葡萄糖液，加入0.1％～10％注射用活性炭在40℃～100℃加熱5～30分鐘脫色，優選1％～8％注射用活性炭在60℃～100℃加熱5～20分鐘；脫色液的過濾條件是0.22μm超微濾膜過濾。(2)所指的經過2次以上的調pH-冷藏-過濾過程，為先調pH至7.0～9.0，優選pH7.5～8.8，冷藏，過濾；再調pH至3.0～6.5，優選pH4.0～5.5，冷藏，過濾；再調pH至4.0～7.5，優選pH5.0～7.0，冷藏，過濾；再調pH至7.5～9.5，優選pH7.5～9.0，冷藏，過濾；所指的冷藏條件為放置在10℃～-20℃過夜，優選5℃～-10℃；所指的過濾條件是0.10～0.45μm超微濾膜過濾，優選0.22μm。(3)上述過濾液即為注射用藥液，測定藥物的含量和指紋圖譜；(4)注射用藥液再經0.10～0.22μm精濾后，灌封，滅菌，即得不同規格的注射液。(5)注射液的規格為1～500ml，優選2ml，5ml，10ml，12ml，20ml，25ml，50ml，100ml，250ml和500ml。(6)注射液中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量不低于2mg/ml，優選5～80mg/ml。
8.權利要求1～4中的復方苦參凍干粉制備方法的技術特征在于(1)利用權利要求6和7(1)～7(3)得到注射用藥液經0.10～0.22μm精濾后，灌封于西林瓶中，塞孔；放入冷凍機中，按照冷凍曲線冷凍干燥，取出得到的復方苦參凍干粉，鋁蓋壓口。(2)權利要求4(2)所指的藥物中間體與骨架材料按照1∶0.5～1∶3(中間體∶骨架材料，W/W)的配比進行配制，優選1∶1；骨架材料為甘露醇或氯化鈉或葡萄糖；(3)權利要求4(2)所指的活性炭脫色、過濾、調pH-冷藏-過濾環節的技術要求同權利要求7(1)和7(2)；(4)權利要求4(3)所指的得到注射用藥液與骨架材料按1∶0.5～1∶3(注射用藥液的固形物∶骨架材料，W/W)配比進行配制，優選1∶1；骨架材料為甘露醇或氯化鈉或葡萄糖；所指的精濾在100級的GMP車間內用0.10～0.45μm超微濾膜過濾，優選0.22μm。(5)凍干粉中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/支，優選0.03～0.2g/支。
9.權利要求1～3和5中的注射用復方苦參粉針噴霧干燥工藝制備方法的技術特征在于(1)所指的相對密度為1.01～1.30，優選1.05～1.15；(2)所指的噴霧干燥條件為噴氣壓力調節到2～5kg/cm2，抽力4～8kg/cm2，進口溫度150～300℃，出口溫度50～100℃；(3)所指的得到注射用藥液與骨架材料按1∶0.5～1∶3(注射用藥液的固形物∶骨架材料，W/W)配比進行配制，優選1∶1；骨架材料為甘露醇或氯化鈉或葡萄糖；(4)所指的精濾是在100級的GMP車間內用0.10～0.45μm超微濾膜過濾，優選0.22μm。(5)粉針中的氧化苦參堿、苦參堿和槐果堿的總量為0.01～0.3g/支，優選0.03～0.2g/支。
10.根據權利要求8所述的復方苦參凍干粉的凍干制備方法，其技術特征在于(1)每支西林瓶灌裝2ml或5ml或10ml或15ml或20ml，優選5ml和10ml；(2)預凍溫度-10℃～-60℃，優選-20℃～-50℃；(3)升華階段使真空度達到30Pa以下，按照每小時0.5～2℃的升溫速度給產品升溫，產品溫度達到-5℃～-10℃時，以每小時1～5℃的速度升溫，直至產品的溫度升到21℃～31℃，繼續保持2～8小時，使制品的溫度與擱板溫度重合(相差1℃以內)，放入無菌過濾氣體，使箱門能夠打開，開箱，迅速封口，即得冷干粉針。
11.根據權利要求1～10制備的產品具有抗腫瘤作用，其特征在于(1)具有抗腫瘤作用；(2)對化療藥具有增效減毒作用；
12.根據權利要求1～10制備的產品具有鎮痛作用。
13.根據權利要求1～10制備的產品具有升白和提高免疫功能的作用。
14.根據權利要求1～10制備的產品具有抗肝炎作用。
15.根據權利要求1～10制備的產品沒有發現毒副作用。
全文摘要
本發明涉及一種注射用復方苦參制劑的制備方法及其在腫瘤和肝炎臨床治療中的用途。其配方是以苦參和白土苓為原料，可以是單獨提取后混合或混合提取。提取方法以水或稀酸或稀醇提取、濃縮，再經多次醇沉－過濾－濃縮、水返溶、脫色、調pH得到注射用藥液，它可直接灌封為不同規格注射液，或加入分散劑經冷凍干燥得到凍干粉，或經噴霧干燥得到注射用粉末進行分裝而制備得到。該制劑的特點是以氧化苦參堿、苦參堿、槐果堿等為主要有效成分。該制劑具有抗腫瘤、緩解癌腫疼痛、對腫瘤的化療藥物具有增效解毒作用，同時還具有免疫增強作用，抗肝炎作用，可用于腫瘤和肝炎的臨床治療。
文檔編號A61K9/14GK1876016SQ20051007484
公開日2006年12月13日 申請日期2005年6月7日 優先權日2005年6月7日
發明者王智民, 李安平 申請人:北京振東光明藥物研究院, 山西振東金晶制藥有限公司