專利名稱：復方門冬氨酸鉀鎂能量合劑維生素制劑及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥領域，特別涉及神內科復方能量制劑及其制備方法。可廣泛用于各心腦血管疾病的治療。本發明的藥物制劑，單位劑量的制劑中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C25～1000mg、門冬氨酸鉀38～456mg、門冬氨酸鎂14～168mg和適量的維生素B1，維生素B2，煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12及適量可藥用的輔料的藥物制劑。
背景技術：
門冬氨酸，分子中含兩個羧基和一個氨基，屬酸性氨基酸，廣泛存在于所有蛋白質中。天冬氨酸是草酰乙酸前體，在三羧酸循環、鳥氨酸循環及核苷酸合成中都起重要作用。它對細胞親和力很強，可作為載體使鉀離子、鎂離于易于進入胞漿和線粒體內，以維持神經組織、心肌、平滑肌等細胞的正常興奮性和內環境的穩定。向心肌輸送電解質，促進肌細胞去極化，維持心肌收縮能力，同時可降低心肌耗氧量，在冠狀動脈循環障礙引起缺氧時，對心肌有保護作用。天冬氨酸參與鳥氨酸循環，促進尿素生成，降低血液中氨和二氧化碳含量，增強肝臟功能。臨床上主要用于佐治心律失常、心力衰竭、肺心病并發多臟器衰竭、高血壓、急性心肌梗死、病毒性心肌炎、心動過速、心功能不全、冠心病、防治動脈硬化、急性心肌梗塞、高血壓、室性早博等。
門冬氨酸鉀鎂已經開發成復方制劑，有片劑、膠囊、口服液、注射液等；能量合劑組方中的肌苷、ATP、維生素C等三種藥物同樣在臨床中常常聯合應用；水溶性維生素目前已經有復方制劑產品。在臨床應用中多采用以上三者的聯合應用。但是對于門冬氨酸鉀鎂、能量合劑、水溶性維生素它們之間的大復方制劑至今沒有被開發，給醫療人員和患者在使用上造成極大的不便，為方便臨床使用和提高患者本身的順從性，保證療效，我們在復方能量合劑的基礎上開發了用于治療多種心腦血管疾病的復方能量制劑。
由于組方中的各種藥物都有較好的溶解性，并在一定的條件下能保持長期穩定，因此，擬將其開發成片劑、膠囊劑、口服液、水針劑、凍干粉針劑等各種劑型。

發明內容
本發明涉及一種復方藥物制劑，該制劑含有肌苷、三磷酸腺苷、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和幾種其他維生素物質及適量可藥用的輔料。所述幾種其他維生素物質選自維生素B1維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；；維生素B12。
本發明的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C25～1000mg、門冬氨酸鉀38～456mg、門冬氨酸鎂14～168mg和適量的維生素B1，維生素B2，煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12。所述適量的維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12，是維生素B11～30mg；維生素B20.5～20mg；煙酰胺13.5～160mg；維生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；葉酸1.35～40mg；維生素B121～50ug。
優選的是含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、維生素C200～800mg、門冬氨酸鉀57～228mg、門冬氨酸鎂10～84mg、維生素B11～30mg；維生素B20.5～20mg；煙酰胺13.5～160mg；維生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；葉酸1.35～40mg；維生素B121～50ug。
更優選的是含有肌苷100～300mg、三磷酸腺苷10～40mg、維生素C400～600mg、門冬氨酸鉀57～114mg、門冬氨酸鎂21～42mg、維生素B11～30mg；維生素B20.5～20mg；煙酰胺13.5～160mg；維生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；葉酸1.35～40mg；維生素B121～50ug。
具體是含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、維生素C250mg、門冬氨酸鉀79mg、門冬氨酸鎂70mg、維生素B11.5mg；維生素B21.8mg；煙酰胺20mg；維生素B62mg；泛酸7.5mg；生物素30μg；葉酸0.2mg；維生素B122.5ug。
或含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、維生素C500mg、門冬氨酸鉀500mg、門冬氨酸鎂350mg、維生素B130mg；維生素B236mg；煙酰胺400mg；維生素B640mg；泛酸150mg；生物素600μg；葉酸4mg；維生素B1250ug。
本發明的藥物制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、口服液、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片、滴丸、注射液、凍干粉、無菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化鈉注射液。
本發明還包括本發明的藥物制劑，在制備補充能量和電解質，治療腦出血后遺癥、急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、心動過速、心功能不全、白細胞減少癥、冠心病、防治動脈硬化、心律失常、急性心肌梗塞、高血壓、室性早博疾病的藥物中的應用。
以上所述單位劑量的制劑，是指每一最小獨立單位的制劑形式，如片劑的每片，膠囊的每粒、注射劑的每瓶等。
本發明的藥物制劑，在制成制劑時，可加入藥物可接受的載體。
本發明口服制劑藥物可接受的載體中，填充劑可選擇微晶纖維素、乳糖、甘露醇、碳酸鈣、淀粉等。優選乳糖。
粘合劑優選具有高稠度的聚合物。可選擇聚維酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素、明膠、瓜耳膠和黃原膠等，優選聚維酮，和羥丙基纖維素。
制劑中包括的崩解劑可選澤交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、預明膠化淀粉和玉米淀粉等，優選交聯聚維酮。
制劑中包括的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸鈉和微粉硅膠等。
本發明靜脈給藥制劑藥物可接受的載體制劑中，骨架材料(如果必要的話)選自環糊精、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉、海藻酸鈉等，優選為甘露醇。
本發明還提供本發明藥物制劑的制備方法即口服制劑可采用粉末直接壓片又可采用濕法制粒。腸溶制劑或緩釋制劑可在普通片或膠囊外包薄膜衣制得。緩釋制劑還可加入骨架材料采用普通工藝制得。靜脈給藥制劑可直接配制成溶液，或繼續將其經過冷凍干燥工藝制得凍干粉針劑。本發明的制備方法，可以按照制劑學常規技術方法操作。
以下通過實驗數據說明本發明的有益效果藥物協同作用門冬氨酸鉀鎂已經開發成復方制劑，有片劑、膠囊、口服液、注射液等；能量合劑組方中的肌苷、ATP、維生素C等三種藥物同樣在臨床中常常聯合應用；水溶性維生素目前已經有復方制劑產品。在臨床應用中多采用以上三者的聯合應用。但是對于門冬氨酸鉀鎂、能量合劑、水溶性維生素它們之間的大復方制劑至今沒有被開發，給醫療人員和患者在使用上造成極大的不便，為方便臨床使用和提高患者本身的順從性，保證療效，我們在復方能量合劑的基礎上開發了用于治療多種心腦血管疾病的含有多種有效成分復方能量制劑。
充血性心力衰竭(CHF)的病理生理本身及多數治療藥物均可導致電解質紊亂及酸堿平衡失調，而電解質紊亂和酸堿平衡失調又可影響心衰治療藥物的療效，增加洋地黃和抗心律失常藥物的不良反應以及加重心衰和猝死的發生率。缺鉀往往與缺鎂伴行，低鎂不糾正則低鉀很難糾正，故同時補充鉀鎂是治療心力衰竭的常用方法。而門冬氨酸是運送鉀鎂最好的載體，它既是一種與細胞有高度親和力的氨基酸，又是一種能降低氧消耗的物質。而且各種水溶性維生素不僅能夠補充能量以及抗氧化，還可以糾正電解質紊亂及酸堿平衡失調，因此，我們對99例CHF病人用門冬氨酸鉀鎂、能量合劑聯合水溶性維生素和門冬氨酸鉀鎂、能量合劑對照，以證明加入水溶性維生素更能夠促進充血性心力衰竭補充能量和電解質及其糾正心衰，從而說明幾種藥物聯合應用具有協同作用。
1材料和方法1.1病例選擇 270例為1995年5月至1997年9月收治的各種原因所致的CHF病人分為2組門冬氨酸鉀鎂能量聯合水溶性維生素治療99例(男性68例，女性31例，年齡58a±s8a；以下簡稱維生素聯用組)；門冬氨酸鉀鎂能量合劑治療171例(男性126例，女性45例，年齡53a±8a；以下簡稱門冬聯用組)，2組間年齡及性別有可比性。
1.2 CHF的常規治療維生素聯用組用洋地黃32例，用多巴酚丁胺11例，用氫氯噻嗪聯合螺內酯78例，用血管擴張劑89例；抗心律失常藥物中，胺碘酮12例，普羅帕酮30例，利多卡因3例。門冬聯用組用洋地黃51例，用多巴酚丁胺19例，用氫氯噻嗪聯合螺內酯113例，用血管擴張劑144例；抗心律失常藥物中，胺碘酮32例，普羅帕酮23例，利多卡因2例，維拉帕米2例，美西律2例。(2組病人均未使用血管緊張素轉換酶抑制劑)。
1.3兩組在常規治療基礎上加用藥物及方法 維生素聯用組加用門冬氨酸鉀鎂40～60ml+200mg肌苷+ATP20mg+VitC500mg+各種水溶性維生素30ml加入5％葡萄糖500ml中，1次·d-1，10d為1個療程。門冬聯用組加用門冬氨酸鉀鎂40～60ml+肌苷200mg+ATP20mg+VitC500mg+各種水溶性維生素30ml加入5％葡萄糖500ml中，1次·d-1，10d為1個療程。
2觀察方法2組治療前后均查血鉀、血鎂；治療前后均采用Holter評定心律失常療效。
表2各組大鼠尋找平臺的潛伏期

*P＜0.01，**P＜0.001與模型組比較2.2避暗試驗考察山奈酚及其衍生物對東莨菪堿所致暫時性記憶紊亂大鼠的影響在避暗實驗中，山奈酚及其衍生物各劑量組大鼠所犯錯誤數顯著低于模型組，而潛伏期則大大延長。結果見表3。
表3各組大鼠犯錯次數及潛伏期比較

*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與模型組比較上述研究結果表明，山奈酚及其衍生物能明顯改善癡呆大鼠的學習記憶功能，具有防治癡呆的活性。因此，可用于制備預防和治療老年癡呆疾病的藥物。
單元劑量表

所述單位劑量的制劑指每一單位制劑，如片劑的每片，膠囊的每粒、單位注射容量瓶等.(mg)
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明。
實施例1制備神內二復方能量制劑普通片。
處方肌苷 100gATP10g維生素C250g門冬氨酸鉀 79g門冬氨酸鎂 70g維生素B11.5g維生素B21.8g煙酰胺 20g維生素B62g生物素 30mg泛酸 7.5g葉酸 0.2g維生素B122.5mg乳糖 60g羥丙甲纖維素 12g羧甲基淀粉鈉 8g微粉硅膠 2.5g硬脂酸鎂 1.5g共制成 1000片制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取肌苷、ATP、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12、乳糖、羥丙甲纖維素、羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠、硬脂酸鎂，混合均勻，粉末直接壓片即得。
實施例2制備神內二復方能量制劑膠囊劑。
處方肌苷50gATP5g
維生素C 125g門冬氨酸鉀40g門冬氨酸鎂35g維生素B10.75g維生素B20.9g煙酰胺10g維生素B61.5g生物素15mg泛酸 3.75g葉酸 0.1g維生素B121.25mg微晶纖維素95g滑石粉15g膠囊殼共制成1000粒制備方法將藥物與輔料分別過80目篩，稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12、微晶纖維素、滑石粉混合均勻，粉末直接灌裝與膠囊殼即得。
實施例3制備神內二復方能量制劑口服液。
處方肌苷30gATP 3g維生素C 75g門冬氨酸鉀 23.2g門冬氨酸鎂 21g維生素B14.5g維生素B25.4g煙酰胺 60g維生素B66g生物素 90mg
泛酸 22.5g葉酸 0.6g維生素B127.5mg阿司帕坦 0.75g共制成1000ml首先稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12、阿司帕坦，口服液配制總量三分之二的蒸餾水加到配料桶中，攪拌使之溶解，用孔徑小于1.2μm的微孔濾膜濾過，最后加入水至配制總量，混勻，滅菌、分裝分裝成10ml，即得成品。
實施例4制備神內二復方能量制劑注射液處方肌苷20gATP 2g維生素C 50g門冬氨酸鉀 50g門冬氨酸鎂 35g維生素B13g維生素B23.6g煙酰胺 40g維生素B64g生物素 60mg泛酸15g葉酸0.4g維生素B125mg亞硫酸氫鈉 5g注射用水加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，10ml/支分裝于容量瓶中，即得。
實施例5制備注射用神內二復方能量凍干粉針處方肌苷 30gATP 3g維生素C 75g門冬氨酸鉀 75g門冬氨酸鎂 52.5g維生素B14.5g維生素B25.4g煙酰胺 60g維生素B66g生物素 90mg泛酸 22.5g葉酸 0.6g維生素B127.5mg亞硫酸氫鈉 7.5g注射用水 加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，10ml/支分裝于西林瓶中，冷凍，干燥，即得。
實施例6制備注射用神內二復方能量凍干粉針處方肌苷10gATP 1g維生素C 25g門冬氨酸鉀 25g門冬氨酸鎂 17.5g維生素B11.5g維生素B21.8g
煙酰胺 20g維生素B62g生物素 30mg泛酸7.5g葉酸0.2g維生素B122.5mg亞硫酸氫鈉 2.5g甘露醇 50g注射用水加至1000ml制備方法稱取處方量肌苷、ATP、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂、維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12、甘露醇、亞硫酸氫鈉，加入適量的蒸餾水中，攪拌使溶解，加入藥用活性炭，于40℃吸附約20分鐘，脫炭、用0.22μm的微孔慮膜過濾，并于濾器上加水至全量，10ml/支分裝于西林瓶中，冷凍，干燥，即得。
權利要求
1 一種藥物制劑，含有肌苷、三磷酸腺苷、維生素C、門冬氨酸鉀、門冬氨酸鎂和幾種其他維生素物質。
2 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，幾種其他維生素物質是維生素B1維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；；維生素B12。
3 權利要求2的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C25～1000mg、門冬氨酸鉀38～456mg、門冬氨酸鎂14～168mg和適量的維生素B1，維生素B2，煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12。
4 權利要求3的藥物制劑，其特征在于，所述適量的維生素B1；維生素B2；煙酰胺；維生素B6；泛酸；生物素；葉酸；維生素B12，是維生素B11～30mg；維生素B20.5～20mg；煙酰胺13.5～160mg；維生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；葉酸1.35～40mg；維生素B121～50ug。
5 權利要求2的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、維生素C200～800mg、門冬氨酸鉀57～228mg、門冬氨酸鎂10～84mg、維生素B11～30mg；維生素B20.5～20mg；煙酰胺13.5～160mg；維生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；葉酸1.35～40mg；維生素B121～50ug。
6 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷100～300mg、三磷酸腺苷10～40mg、維生素C400～600mg、門冬氨酸鉀57～114mg、門冬氨酸鎂21～42mg、維生素B11～30mg；維生素B20.5～20mg；煙酰胺13.5～160mg；維生素B60.5～50mg；泛酸2.5～60mg；生物素20～240μg；葉酸1.35～40mg；維生素B121～50ug。
7 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷100mg、三磷酸腺苷10mg、維生素C250mg、門冬氨酸鉀79mg、門冬氨酸鎂70mg、維生素B11.5mg；維生素B21.8mg；煙酰胺20mg；維生素B62mg；泛酸7.5mg；生物素30μg；葉酸0.2mg；維生素B122.5ug。
8 權利要求1的藥物制劑，其特征在于，每一單位劑量的制劑中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、維生素C500mg、門冬氨酸鉀500mg、門冬氨酸鎂350mg、維生素B130mg；維生素B236mg；煙酰胺400mg；維生素B640mg；泛酸150mg；生物素600μg；葉酸4mg；維生素B1250ug。
9 權利要求1的藥物制劑，選自片劑、膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、軟膠囊、緩釋片、口服液、控釋片、控釋膠囊、散劑、口崩片、滴丸、注射液、凍干粉、無菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化鈉注射液。
10 權利要求1的藥物制劑，在制備補充能量和電解質，治療腦出血后遺癥、急性心衰、肺心病、病毒性心肌炎、心動過速、心功能不全、白細胞減少癥、冠心病、防治動脈硬化、心律失常、急性心肌梗塞、高血壓、室性早博疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種復方門冬氨酸鉀鎂能量合劑維生素制劑及其應用，特別涉及神內科復方能量制劑及其制備方法，廣泛用于各心腦血管疾病的治療，本發明的藥物制劑，單位劑量的制劑中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、維生素C25～1000mg、門冬氨酸鉀38～456mg、門冬氨酸鎂14～168mg和適量的維生素B
文檔編號A61K31/7042GK1679613SQ200510004880
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月3日 優先權日2005年2月3日
發明者鄂滟, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司