專利名稱：：高脂溶性喜樹堿衍生物的藥物制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及可用的新型非顯而易見的喜樹堿衍生物制劑，本發明對水溶性不好(＜5ug/ml)喜樹堿衍生物的配制具有特殊用途。為了本發明的目的，把水溶性不好且高脂溶性的喜樹堿衍生物(為了本發明的目的稱作“HLCD”)可替代性地定義為任何未取代的或任何A-環和/或B-環取代的喜樹堿，該喜樹堿具有低于5mg/ml(＜5ug/ml)的水溶性。也為了本發明的目的，術語“高脂溶性”和“水溶性不好”可替代性用來描述喜樹堿衍生物的基本生物利用度和化學特性。使用HPLC和NMR技術，研究者已經證實了喜樹堿和許多喜樹堿的衍生物進行一種堿性并依賴于pH的E-環內酯的水解。慢反應的動力學可以使人們估計該藥物的內酯和非內酯形式是否能穩定拓撲異構酶I-裂解DNA絡合物。研究表明只有藥物的閉合內酯結構能夠幫助穩定可裂解的絡合物。這種觀察給在固體腫瘤模型上所看到的高度藥物活性提供了解釋。腫瘤細胞，特別是普遍存在于固體瘤中的含氧量低的細胞，具有比正常細胞相對較低的細胞外pH水平。在pH低于7.0時，喜樹堿的內酯E-環結構占主導。因為上述因素，把內酯結構的喜樹堿及其衍生物配制成制劑是很困難的。這些化合物在水溶液中的低溶解度阻止了有效劑量的給藥。由于在堿性制劑中打開了內酯環實際上降低了該化合物的抗腫瘤功效，所以這也妨礙了它們的應用。現有技術教導各種有機溶劑可用于喜樹堿制劑。這些現有技術與本申請所附的說明書陳述的信息一致。這類溶劑包括類脂為主的油如棉花籽油、花生油、IL-20等，以及有機溶劑如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基異山梨醇(DMI)等。該化合物在類脂為主的溶劑中的溶解度一般低于1mg/ml，而在特定有機溶劑中溶解度能夠增加到大約6.7mg/ml。本發明的制劑包括作為主要溶劑的化合物N-甲基吡咯烷-2-酮，也稱作N-甲基吡咯烷酮，或簡稱為NMP。高脂溶性、低水溶性喜樹堿衍生物在NMP中溶解度被增加到了15.0至20.0mg/ml之間，它能夠在制成制劑之前被制備成更濃的溶液。由本發明所達到的較高藥物濃度對配制口服和胃腸外制劑具有更大的用途。本發明優選的制劑包括(a)HLCD；(b)NMP；(c)聚乙二醇(PEG)或丙二醇；(d)一種酸；(e)一種非離子型表面活性劑；和(f)一種低分子量的醇。此外，一些制劑還包括(g)一種重油如環氧化的蓖麻油；(h)甘油；和(i)牛黃膽酸或其藥物可接受的鹽，或者一種類似的腸道吸收促進劑。由于化合物在NMP中出人意料的高溶解度，本發明的溶液和制劑能夠包括高濃度的有效成分。這使得只需較低溶劑容量的運送就能夠給患者輸送相同量的有效成分，反過來，導致了毒性和高齡患者耐受性危險的降低。本發明制劑適合于各種類型包括胃腸外、皮下和口服的運送。以下優選實施例的描述給出了口服和胃腸外制劑的特殊實施例。優選實施例的描述下文所述的優選實施例不是為了全包括或不是為把本發明限定到所公開的具體內容。然而，現已選擇它們并對其進行描述來解釋本發明的原理，和它們的用途和最好能使本領域的其它技術人員按照它的教導實際操作。本發明的藥物制劑包括溶解或懸浮于N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中的藥物有效量的高脂溶性喜樹堿衍生物(HLCD)作為基本成分。多數HLCDs在NMP中的溶解度在15.0至20.0mg/ml。在配置溶液中，在加入其它賦型劑或稀釋劑之前需要使用足夠的NMP來完全溶解HLCD。配置溶液的大致比率是每重量份HLCD用25重量份到1,000重量份的NMP，優選每重量份的HLCD用50到500重量份NMP，最優選每重量份的HLCD用100到300重量份NMP。在最優選的實例中，這將得到濃度大約1mg/ml到大約40mg/ml的NEAT原溶液。一般用于口服制劑的懸浮液可以包括顯著高的濃度，如高達每毫升NEAT制劑含400mg。在如下概括的優選的制劑中，也可以包括其它藥物可接受的稀釋劑和賦型劑。一般HLCD藥物制劑包括每毫升溶液1.0到40.0毫克HLCD或每毫升懸浮液1.0到400毫克HLCD。藥物可接受的賦型劑和稀釋劑優選選自于下列組中，但應牢記制劑的具體特性取決于所要求的運送方法。包括在該制劑的藥物可接受的一種賦型劑是一種藥物可接受的酸，這些酸包括把制劑的pH降低到2.0-6.0(最優選在3.0-5.0)以保持HLCD的活性內酯構型的酸。優選的酸可選自于許多藥物可接受的無機酸或有機酸中的任何一種，這些酸包括鹽酸、抗壞血酸、檸檬酸、葡糖酸、富馬酸、馬來酸等。這些酸優選以每重量份HLCD的10到5,000重量份，最優選每重量份HLCD的100到2,500重量份的比率使用。檸檬酸是最優選的酸。其它賦型劑將包括聚乙二醇(PEG)或丙二醇和一種費離子型表面活性劑。優選的PEG分子量為300到400，對胃腸外給藥制劑最優選300和對口服制劑最優選400。PEG是以每重量份HLCD含100到10,000重量份PEG的比率包括在該制劑中。優選表面活性劑是一種以聚山梨醇為主的化合物，最優選聚山梨醇-80(PSB-80)。該表面活性劑是以每重量份HLCD含100到10,000重量份PSB的比率包括在制劑中。最優選的比率是每重量份HLCD含250和6500重量份的PSB。胃腸外制劑任選包括一定量的低級醇，最優選乙醇和/或苯甲醇，和一種以類脂為主的賦型劑，優選蓖麻油，最優選一種環氧化蓖麻油如Cremaphor-80。低級醇是以每重量份的HLCD含0到5,000重量份所用的每種醇的用量摻入該制劑中的，醇的最大含量是每重量份的HLCD含10,000重量份的醇。類脂為主的賦形劑是以每重量份的HLCD含0到10,000重量份的量摻入到該制劑中。口服制劑將包括上述組分并任選包括一定量的甘油。優選甘油的比例是每重量份的HLCD含0到5重量份的甘油，最優選每重量份的HLCD含0.5到2.5重量份的甘油。口服制劑還可以每重量份的HLCD含1到10重量份的量包括一種便于腸道吸收的化合物，最優選為一種膽酸如牛磺膽酸或其鹽。最好配制成口服制劑并將口服制劑摻入一種藥物可接受的載體如軟或硬明膠膠囊，與其一起來方便吞咽。下表1列出了一種適合于對患者胃腸外給藥的典型的藥物可接受的HLCD/NMP制劑。表1胃腸外給藥的HLCD制劑中組分的份數</tables>胃腸外制劑一般是在對患者給藥之前用一種常規的運送溶液如5％葡萄糖USP、乳酸化的格林溶液或生理鹽水稀釋。表2列出了優選的HLCD/NMP的口服制劑。表2HLCD口服制劑中組分的份數</tables>優選把口服制劑懸浮于適當的用于口服運送的載體，一般是明膠膠囊中。在上述制劑中優選用作活性組分的HLCD包括喜樹堿(CPT)及其衍生物，它們只有在每毫升水中小于5毫克的溶解度。CPT的衍生物包括在這樣一組中，即在分子的下列一個或多個位置有取代基(a)7-取代；(b)9-取代；(c)10-取代和(d)11-取代；或者是上述任何一種組合的二或三取代的CPT衍生物，它們在水中的溶解度5ug/ml。歸于HLCD類型的最優選的CPT衍生物是10，11-亞甲基二氧基喜樹堿、10，11-亞乙基二氧基喜樹堿、7-乙基喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿、9-甲基喜樹堿、9-氯-10，11-亞甲基二氧基喜樹堿，9-氯代喜樹堿、10-羥基喜樹堿、9，10-二氯代喜樹堿、10-溴代喜樹堿、10-氯代喜樹堿、9-氟代喜樹堿、10-甲基喜樹堿、10-氟代喜樹堿、9-甲氧基喜樹堿、9-氯代-7-乙基CPT、和11-氟代喜樹堿。其它HLCD也將適合于最優選活性化合物的類型并且用最少的實驗法就能實現將它們包括在這些制劑中。以下特殊的實施例詳細說明了組成本發明的最優選的制劑。這些制劑是用來詳細說明制備該制劑的最佳模式而不是對本發明作任何的限定。實施例1和2CPT和7-乙基CPT在NMP中的溶解度(1)在50攝氏溫度，一只干凈的試管中，把CPT(14mg)和NMP(1ml)的混合物超聲處理30分鐘。該溶液變得澄清并甚至在室溫下72小時后沒有沉淀或絮狀物出現。(2)在50攝氏溫度，一只干凈的試管中，把7-乙基CPT(11.5mg)和NMP(0.5ml)的混合物超聲處理30分鐘。該溶液變得澄清并甚至在室溫下一周后沒有沉淀或絮狀物出現。實施例1和2下列NMP制劑的制備制劑#1表2用0.9％NaCl溶液稀釋的制劑#1的0.4mg/mlCPT表3用0.9％NaCl溶液稀釋的制劑#1的0.5mg/mlCPT實施例4在制劑#1中7-乙基CPT的溶解度按照1ml制劑中0.5、0.6、0.7和1.0mg的7-乙基CPT的濃度制備在上述制劑#1中CPT的溶液。在50攝氏溫度把該混合物超聲處理60分鐘。沒有出現絮狀物、懸浮物和沉淀。用0.2微米的濾頭過濾該混合物。用0.9％氯化鈉溶液稀釋該混合物并觀察廷德爾作用的外觀，在下表中給出了結果表4用0.9％NaCl溶液稀釋的制劑#1的0.5mg/ml7-乙基CPT表5用0.9％NaCl溶液稀釋的制劑#1的0.6mg/ml7-乙基CPT表6用0.9％NaCl溶液稀釋的制劑#1的0.7mg/ml7-乙基CPT表7用0.9％NaCl溶液稀釋的制劑#1的1.0mg/ml7-乙基CPT權利要求1.一種含水溶性小于5mg/ml的喜樹堿或脂溶性喜樹堿衍生物的藥物制劑，它是一種pH為2到6的N-甲基吡咯烷-2-酮溶液或懸浮液。2.根據權利要求1的制劑，它還含有一種或多種藥物可接受的賦形劑。3.根據權利要求2的制劑，其中的賦形劑是聚乙二醇、環氧化蓖麻油、一種1到4個碳原子的脂族醇或苯甲醇。4.根據權利要求3的制劑，其中的脂族醇是乙醇。5.根據權利要求1、2、3或4的制劑，它還包括牛磺膽酸或其藥物可接受的鹽。6.根據權利要求1、2、3、4或5的制劑，它還包括一種非離子型表面活性劑。7.根據權利要求1、2、3、4、5或6的制劑，其中喜樹堿或其衍生物的濃度從1.0mg/ml到其溶解度或懸浮度限度。8.根據權利要求1、2、3、4、5或6的制劑，其中的喜樹堿衍生物是7-乙基，7-乙基-10-羥基，10，11-亞甲二氧基，10，11-亞乙二氧基，9-甲基，9-氯-10，11-亞甲二氧基，9-氯代，10-羥基，9，10-二氯代，10-溴代，10-氯代，9-氟代，10-甲基，10-氟代，9-甲氧基，9-氯-7-乙基或11-氟代衍生物。9.根據權利要求1的制劑，它以下列范圍的份數含有下列組分，全部是喜樹堿或其衍生物的重量比a)25-1,000份N-甲基吡咯烷-2-酮，b)100-5,000份一種藥物可接受的酸，c)0-10份牛磺膽酸或其藥物可接受的一種鹽，d)0-2.5份甘油，e)100-10,000份聚乙二醇，f)100-5,000份一種含1到4個碳原子的脂族醇或苯甲醇，g)100-10,000份非離子型表面活性劑，h)0-10,000份環氧化蓖麻油。10.一種用藥物可接受的稀釋劑稀釋權利要求9的制劑形成的可運送的溶液，其中喜樹堿或其衍生物的濃度是從0.001到1.0mg/ml。全文摘要一種水溶性小于5mg/ml的喜樹堿或脂溶性喜樹堿衍生物的藥物制劑,它是一種pH為2到6的N－甲基吡咯烷－2－酮溶液或懸浮液。文檔編號A61K47/00GK1187126SQ96194482公開日1998年7月8日申請日期1996年6月4日優先權日1995年6月5日發明者F·H·豪謝爾,D·莫拉里,K·哈里達斯,D·G·雷迪申請人:比奧紐默里克藥物公司