專利名稱：降酶滴丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種口服滴丸制劑及其制備方法，具體來說涉及的是一種能夠降低谷丙轉氨酶的抗肝炎藥物及其制備方法。
背景技術：
肝炎是常見的嚴重傳染病之一，是指一組病毒性疾病，即通常所說的甲、乙、丙、丁、戊等型肝炎；也包括由于酒精濫用、使用藥物或攝入了環境中毒物引起的肝炎。
目前肝病用藥可分為抗病毒藥、免疫調節劑和護肝劑三大類。目前，肝炎的治療尚無特效的藥物，單藥治療難以達到滿意的療效。臨床多采用抗病毒藥、免疫調節劑和護肝劑聯合用藥的方法治療。中醫藥治療本病有獨特的療效，多年來，中醫在臨床治療肝炎中積累了豐富的經驗。但是，目前中藥治療肝炎，具有起效慢、并伴有轉氨酶反跳現象。

發明內容
本發明的一個目的在于提供一種口服滴丸制劑，這種滴丸制劑起效快，成本低。
為實現上述目的，本發明采用如下技術方案一種降酶滴丸，由主藥五味子的乙醇浸出物及基質組成，每粒滴丸中含五味子的乙醇浸出物10～40mg。
作為本發明的較優選的實施方式是，每粒滴丸中含五味子的乙醇浸出物30mg。
所述的基質是指除了主藥五味子的乙醇浸出物以外的所有賦形劑，基質可以為水溶性基質例如泊洛沙姆等，也可為非水溶性基質，例如為氫化植物油、十八醇等。基質與滴丸的形成、溶散時限、溶出度、穩定性、藥物的含量等有密切關系。基質選擇的不科學不但影響主藥的藥效和檢測，而且也可能與主藥發生化學反應而使主藥失效，基至對人體有害。根據主藥五味子的乙醇浸出物的化學成份的性質及基質的特性，確定以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000之一或兩種以上作為基質，每粒滴丸中基質用量為20-70mg，優選為40-50mg，最優選用量為45mg。
為了使滴丸表面平滑、美觀，便于吞服，同時防止主藥氧化、變質或揮發。本發明選擇在滴丸劑外包一層薄膜衣材料，這樣不僅可以掩蓋其異味，同時還能防止吸潮。常用的薄膜衣材料有胃溶性、腸溶性，由于本發明的滴丸為一胃溶性滴丸，同時該滴丸在胃中穩定對胃也基本無刺激性，因此本發明選擇在滴丸劑的外面包一層胃溶性的薄膜衣。薄膜包衣的厚度影響滴丸的外觀、口感及吸潮性，本發明中包衣用量為滴丸中主藥與基質構成的丸芯重量的2～4％，優選2.5～4％，最優選為3％。
本發明的另一個目的在于提供這種滴丸的制備方法。
本發明提供的滴丸的制備方法包括如下過程取五味子脫皮，取種子打碎，第一次四倍量的乙醇，第二、三、四次各用三倍量的乙醇，分別在62～67℃溫浸四次，每次6-9小時，合并溫浸液，靜置，下層油液棄去，取上層乙醇液，減壓回收乙醇，至無乙醇溜出，濃縮成稠膏，得到棕色的油狀五味子的乙醇浸出物，備用；將上述油狀五味子的乙醇浸出物與基質混合均勻，滴入冷卻液，制成滴丸，包薄膜衣。
所述的基質如前所述，優選聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000之一或兩種以上。
冷卻液可以為二甲基硅油、液體石蠟、菜油、茶油之一或兩種以上。優選油性液體石蠟。
現市售的包衣材料為預混劑，選擇適宜的溶劑溶解后即可用于包衣，本發明所選擇的胃溶型薄膜包衣預混劑，并選擇95％乙醇作為溶媒。包衣液濃度直接影響到包衣的質量及包衣的速度，綜合考慮各因素，優選包衣液濃度(質量濃度)為9-11％，最優選為10％。
本發明的五味子滴丸每次服用量為10-15粒，每日服藥3次，肝功能恢復正常后，仍繼續服用1～2個月，但用量酌減。
功能主治為抗肝炎藥，具有降低谷丙轉氨酶的作用。用于急性、遷延性、慢性肝炎。
本發明的降酶滴丸，為單味制劑，所以藥品成本低，并且除口服外還可舌下含服，藥物通過舌下豐富的毛細血管直接吸收入血，迅速起效；同時避免了肝首過效應，提高了藥物的利用率。
降酶滴丸臨床試驗。方法50例出現ALT升高的患者，舌下含服，連續服藥4周，治療每周末復查ALT。結果，服用4周后，ALT有明顯降低(P＜0.01)，其中顯效37例，有效12例，無效1例，總有效率98.0％，起效時間10天。50例服抗精神病藥后引起GPT升高的病人，在不更改抗精神病藥物治療劑量的情況下加本發明的降酶滴丸，4周為一療程。用藥前及用藥后每周末查GPT一次，對4周末GPT降至正常的病人停用藥1周后復查GPT，觀察有無反跳現象。結果，治療前GPT值為2.6±0.8u/L，治療后GPT值為0.4±0.2u/L，經u檢驗有極顯著性差異(u＝18.86，P＜0.01)。其中顯效36例，有效12例，無效2例，總有效率達96％。對治療后GPT降至正常者停用降酶靈1周復查，未發現有反跳現象。表明本發明的滴丸具有明顯的降低GPT的作用，且無反跳現象發生，起效快。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明的降酶滴丸及其制備方法作進一步說明。
實施例1五味子的乙醇浸出物作為主藥，以聚乙二醇2000為基質制成滴丸，每丸含五味子的乙醇浸出物10mg，含基質聚乙二醇2000為20mg。
實施例2五味子的乙醇浸出物作為主藥，以聚乙二醇6000為基質制成滴丸，每丸含五味子的乙醇浸出物40mg，含基質聚乙二醇6000為70mg。
實施例3五味子的乙醇浸出物作為主藥，以聚乙二醇2000與聚乙二醇6000的混合物為基質制成滴丸，每丸含五味子的乙醇浸出物30mg，含基質為45mg。
實施例4不同基質用量的實施例五味子的乙醇浸出物作為主藥，以聚乙二醇4000為基質用胃溶性薄膜衣材料經包衣制成滴丸，每丸含五味子的乙醇浸出物30mg，含基質聚乙二醇4000分別為30mg、35mg、40mg、45mg、50mg制成五種滴丸。分別考察五種滴丸的外觀、圓整度、溶散時限及五味子醇甲的含量，結果見表1。
表1不同基質含量滴丸特性

由表1可以看出，當聚乙二醇4000在滴丸中含量為40-50mg時，外觀較好，在45mg時，外觀、溶散時限及五味子醇甲含量等綜合指標最好。
實施例5不同薄膜包衣厚度的實施例取制好的由30mg五味子的乙醇浸出物及45mg聚乙二醇4000制成重量為45mg的滴丸丸芯，將其置于包衣鍋中，然后分別包以不同厚度的薄膜衣制成包衣厚度不同的滴丸，包衣厚度以包衣材料重量占滴丸丸芯重量的百分比計，分別形成2％、2.5％、3％、4％的不同包衣厚度的滴丸。對制得的滴丸進行外觀、口感及吸潮性考察(將其置于相對濕度92.5％的環境中放置10天，考察其吸潮性)，結果如表2所示表2薄膜包衣厚度的觀察結果

由表2可以看出，包衣厚度為2.5-4％時外觀及吸潮較好，為3％時外觀及吸潮性、成本等綜合性能最理想。
實施例6不同包衣液濃度實施例取30g五味子的乙醇浸出物，用45聚乙二醇4000制丸1000粒，選擇的胃溶型薄膜包衣預混劑，以95％乙醇作為溶媒，充分溶解后制成包衣液。包衣液濃度分別選用8％、9％、10％、11％及12％進行包衣制成滴丸，考察不同包衣液濃度的包衣效果，見表3。
表3薄膜包衣液濃度的考察結果表

由表3可以看出，包衣液濃度越小，其粘底越低，包衣時色澤均勻，表面光滑，但包衣速度較慢；包衣液濃度越高，包衣液粘性越大，包衣時丸劑表面粗糙，顏色不均勻，容易堵塞噴嘴，同時丸劑容易發生粘連，但溶媒揮發較快，因此包衣速度也較快。包衣液濃度為10％，綜合包衣效果最好。
實施例7降酶滴丸的制備方法，其過程為取按配方重量五味子脫皮，取種子打碎，第一次四倍量的乙醇，第二、三、四次各用三倍量的乙醇，分別在62～67℃溫浸四次，每次6-9小時，合并溫浸液，靜置，下層油液棄去，取上層乙醇液，減壓回收乙醇，至無乙醇溜出，濃縮成稠膏，得到棕色的油狀物，即為五味子的乙醇浸出物，備用；將上述油狀五味子的乙醇浸出物與熔融的基質聚乙二醇4000(天津天成制藥有限公司生產)混合均勻，滴入冷卻的油性液體石蠟中，制成滴丸丸芯，取出后拭去冷凝液后置于干燥器內旋轉干燥24小時，取泰安瑞泰纖維素有限公司生產的胃溶型包薄膜衣預混劑、95％乙醇充分溶解制成所需濃度的包衣液，將干燥好的滴丸丸芯置于包衣鍋中噴以薄膜包衣液包衣。
通過上述方法提取五味子的乙醇浸出物，每1kg五味子原料可得0.52-0.53L比重約為1.35的浸膏，出膏率16.2-16.4％。通過對浸膏進行五味子甲素及乙素鑒別，均成正反應，測定五味子醇甲含量在318.94-324.85ug/g。
權利要求
1.一種降酶滴丸，其特征在于由主藥五味子的乙醇浸出物及基質組成，每粒滴丸中含五味子的乙醇浸出物10～40mg。
2.如權利要求1所述的降酶滴丸，其特征在于每粒滴丸中含五味子的乙醇浸出物30mg。
3.如權利要求1或2所述的降酶滴丸，其特征在于所述的基質為聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000之一或兩種以上，且每粒滴丸中上述基質的含量為20-70mg。
4.如權利要求3所述的降酶滴丸，其特征在于每粒滴丸中所述基質的含量為40-50mg。
5.如權利要求3所述的降酶滴丸，其特征在于每粒滴丸中所述基質的含量為45mg。
6.如權利要求1或2所述的降酶滴丸，其特征在于所述的滴丸的外面包有一層胃溶性的薄膜衣，薄膜包衣的用量為滴丸主藥及基質構成的丸芯重量的2～4％。
7.如權利要求6所述的降酶滴丸，其特征在于所述的薄膜包衣的用量為滴丸丸芯重量的2.5～4％。
8.如權利要求6所述的降酶滴丸，其特征在于所述的薄膜包衣的用量為滴丸丸芯重量的3％。
9.一種權利要求1所述的降酶滴丸的制備方法，其特征在于，該方法包括如下過程取五味子脫皮，取種子打碎，第一次四倍量的乙醇，第二、三、四次各用三倍量的乙醇，分別在62～67℃溫浸四次，每次6-9小時，合并溫浸液，靜置，下層油液棄去，取上層乙醇液，減壓回收乙醇，至無乙醇溜出，濃縮成稠膏，得到棕色的油狀五味子的乙醇浸出物，備用；將上述油狀五味子的乙醇浸出物與基質材料混合均勻，滴入冷卻液，制成滴丸，包薄膜衣。
10.如權利要求9所述的降酶滴丸的制備方法，其特征在于所述的冷卻液為油性液體石蠟，所述的包薄膜衣過程中用的包衣液濃度為9-11％。
全文摘要
本發明公開了一種降酶滴丸，由主藥五味子的乙醇浸出物及基質組成，其每粒滴丸中含五味子的乙醇浸出物10～40mg。還公開了這種降酶滴丸的制備方法。這種降酶滴丸具有起效快，成本低，降酶無反跳的效果。
文檔編號A61P1/00GK1739668SQ20051010359
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月23日 優先權日2005年9月23日
發明者黃忠, 夏中寧, 劉全勝 申請人:黃忠