專利名稱：一種噁唑烷酮衍生物晶型Ⅱ及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種噁唑烷酮衍生物晶型II及其制備方法和用途，具體地說本發明涉及一種(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II及其制備方法和用途。
背景技術：
血栓形成是血液在流動狀態中由于血小板的活化和凝血因子被激活而發生的異常凝固。血液凝固本來是生物體的一種保護機制，血液中存在著相互拮抗的凝血系統和抗凝血系統，它們的動態平衡，即保證了血液有潛在的可凝固性又始終保證了血液的流體狀態。然而，有時在某些能促進凝血過程的因素作用下，打破了上述動態平衡，觸發了凝血過程，血液便可形成血栓或栓塞，從而導致諸如心肌梗死、中風、深度靜脈血栓、肺栓塞等血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病是心血管疾病中危害最嚴重的疾病，是人類健康的第一殺手。在中國，隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，該類疾病的發生率、死亡率、致殘率更是逐年增加。現有抗血栓栓塞性疾病的藥物分為抗血小板藥物、抗凝血藥物和纖維蛋白溶解藥物。其中，抗凝血藥物是抗血栓治療的主要內容。近年研究表明，Xa是研制新型抗凝藥物的最佳靶點。凝血過程通常分為內源性凝血途徑和外源性凝血途徑。凝血過程中涉及很多凝血因子，每個凝血因子激活后都將下一個無活性的凝血因子前體轉化為活化形式。內源、夕卜源途徑最終匯總，都是將凝血因子X轉化為Xa。因此，理論上，Xa因子活性的直接抑制應該產生高效的抗凝血作用，而不帶有凝血酶抑制劑的副作用。因為直接抑制Xa因子的活性，對正常的止血反應/調節過程·產生的影響最低。例如，血小板仍保持對低水平催化活性凝血酶的反應能力，因而不會影響形成血小板血栓，使出血綜合征的風險降到最小。專利CN201110337461.4提供了一種具有式(I )結構的新的化合物，是凝血因子Xa的低分子量可口服給藥抑制劑，可以用于預防/治療疾病，優選血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并發癥，特別是深度靜脈血栓、肺栓塞、心肌梗塞等。式(I )化合物的化學結構:
(I)化學名稱:(S) -5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2_ 氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1, 3_ 噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。同時，專利CN201110337461.4記載了式(I )化合物的制備方法:
權利要求
1.一種(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II，其特征在于:該晶型X-射線粉末衍射特征吸收峰(2 Θ )值為:6.96,9.68，13.46，13.94，15.16，15.50，19.42,20.60,21.44,22.72,23.20，24.66，25.72，27.32，27.78 ；2 Θ 測量誤差為 ±0.2。
2.一種如權利要求1所述的(S) -5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II的制備方法，其特征在于:結晶溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺和乙醇或N，N- 二甲基甲酰胺和水。
3.如權利要求2所述的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II的制備方法，其特征在于:將(S) -5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺加入到N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌加熱溶清，加入乙醇或水，析出固體，降至室溫，析晶，過濾，得到⑶-5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II。
4.如權利要求2或3所述的制備方法，所述N，N-二甲基甲酰胺的體積為相應的(S)-5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)苯基)_1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺質量的5 10倍，該倍數為體積-質量比，其單位為mL/g。
5.如權利要求2或3所述的制備方法，所述乙醇或水的體積為相應的(S)-5-氯-N- ((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶_1_基)苯基)_1，3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺質量的10 20倍，該倍數為體積-質量比，其單位為mL/g。
6.如權利要求3 所述的制備方法，加熱溶解的溫度為60°C 100°C。
7.如權利要求1所述的⑶-5-氯-N-((2-氧代-3- (4- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1，3_噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型II在制備用于預防/治療血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞并發癥藥物中的用途。
全文摘要
本發明涉及一種(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅱ及其制備方法和用途。制備的(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)苯基)-1,3-噁唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的晶型Ⅱ通過X-粉末衍射圖表征。
文檔編號A61P9/10GK103232446SQ20131018280
公開日2013年8月7日 申請日期2013年5月17日 優先權日2013年5月17日
發明者黃長江, 張士俊, 劉旭圓, 袁靜, 付曉麗, 商倩, 劉鵬, 劉登科, 徐為人, 湯立達 申請人:天津藥物研究院