專利名稱：阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抑制細菌產生的β-內酰胺酶的抗生素復合藥物，為藥物技術領域。
背景技術：
半合成青霉素類抗菌藥物已在臨床上廣泛應用，取得了傳統抗菌素類藥物難以達到的治療效果。但由于臨床上長期廣泛使用，甚至濫用抗生素藥物，造成了細菌對抗生素類藥物的耐藥性越來越強。阿洛西林(Azlocillin)是臨床常用的半合成青霉素類抗生素，對G+菌包括金黃色葡萄球菌、糞鏈球菌、假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎球菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用；對G-菌包括綠膿桿菌、大腸桿菌、腸桿菌屬克雷伯菌、沙雷菌、變形桿菌等亦有很好的抗菌作用。對脆弱擬桿菌等大多數厭氧菌也有很好的抗菌作用。但近年來許多致病菌對它的耐藥性迅速增加，導致阿洛西林的臨床療效逐年下降。經研究證實，病原菌對β-內酰胺類抗生素發生耐藥的途徑主要為細菌產生滅活酶，即β-內酰胺酶，水解破壞進入菌體內的β-內酰胺類抗生素，使藥物失去活性，是難治性感染的主要原因。
為解決產酶耐藥問題，現已有將一些具體半合成青霉素類的抗菌藥物與β-內酰胺酶抑制組合復方制劑的多項實例，如氨芐西林/舒巴坦鈉，哌拉西林/舒巴坦鈉，解決了上述各青霉素類藥物長期臨床應用后，細菌產生耐藥性問題。半合成青霉素類抗菌藥物中每一個具體的藥物雖然可以說是抗菌譜廣，抗菌作用強，但實際上是只能對某一種，或某幾種細菌具有高度活性，而對其他細菌只具有一般的抗菌作用。至于哪一種物質與哪一種物質，以何種比例組配合適，毒理、藥理、協同作用、療效以及穩定性等如何，都需要大量的極為復雜、細致的創造性研究和實驗工作。探索不同的藥物組合情況，研制各種適宜臨床應用的藥物制劑，是利國利民、功在當代、利在千秋的大好事。

發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，增強阿洛西林的療效，解決細菌對阿洛西林的耐藥問題。
本發明所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，由阿洛西林與他唑巴坦或其衍生物配制而成，兩者的活性成分重量比為(1～16)∶1，最佳重量比為4∶1。
其中阿洛西林為阿洛西林的堿金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式，阿洛西林的堿金屬鹽優選阿洛西林鈉，助溶劑為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種，或任意兩種或三種的任意組合。他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽，優選他唑巴坦鈉。
本發明藥物的制備采用的是現有技術，按無菌粉針劑制備工藝或凍干粉針制備工藝生產，工藝設備成熟完善，易于工業化生產。
通常，阿洛西林口服在胃腸道幾乎不吸收，須經注射給藥。肌注后吸收迅速，約45min達到血藥峰濃度。他唑巴坦為不可逆競爭性β-內酰胺酶的抑制劑，對臨床上常見的金葡菌、革蘭氏陰性桿菌、變形桿菌、類桿菌屬、克雷伯菌屬等細菌所產生的β-內酰胺酶具有較強抑制作用。其抑酶作用優于克拉維酸、舒巴坦，并具有較好的化學穩定性，因此深受重視，已有他唑巴坦與哌拉西林(1∶8)組合藥物上市。
他唑巴坦對變形桿菌、不動桿菌等亦有良好抗菌作用，但對綠膿桿菌等假單孢菌及沙雷菌作用甚微。其通常不單獨作抗菌藥物使用，而僅作為β-內酰胺酶抑制劑，能恢復因產β-內酰胺酶而耐藥的金葡菌、流感桿菌、和脆弱類桿菌對阿洛西林藥物的敏感性。
經體外實驗證明，本發明組合藥物比單一阿洛西林成分藥物的抗菌活性更強、抗菌譜更廣，結果見表1～2。
表1、不同比例配制阿洛西林/他唑巴坦對G+菌體外抗菌活性情況對比表

表2、不同比例配制阿洛西林/他唑巴坦對G-菌體外抗菌活性情況對比表


從表1、2中可以看出，阿洛西林聯合他唑巴坦后，抗菌活性明顯增強。對所有產酶的革蘭氏陽性球菌有較強的抗菌作用；對產酶的革蘭氏陰性菌除嗜麥芽胞桿菌外也有較強的抗菌作用。阿洛西林/他唑巴坦以不同比例配制后抗菌效果比阿洛西林強4倍以上，但幾個比配之間有一定差別，無統計學意義。根據抗菌效果和經濟效應選4∶1的比例為最佳配制。
本發明組合藥物的粉針劑或凍干粉針劑由于其主要有效成分為現有抗生素阿洛西林分別與他唑巴坦混合而成，特別適用于治療對β-內酰胺類抗生素敏感的微生物感染，亦對一些耐青霉素微生物有效，和單一成分阿洛西林一樣，可用于敏感的革蘭氏陰性細菌及陽性細菌所致的各種感染，以及綠膿桿菌感染。包括敗血癥、腦膜炎、心內膜炎、化膿性胸膜炎、腹膜炎，以及下呼吸道、胃腸道、膽道、腎及輸尿道、骨及軟組織和生殖器官等感染，婦科、產科感染，惡性外耳炎、燒傷、皮膚及手術感染等。阿洛西林復方藥物尤其適用于免疫功能低下的感染疾病，如泌尿道感染、呼吸道感染、淋病等。
本發明藥物的單位劑量通常為注射劑量，主要作靜脈滴注。本品耐受性好，不良反應發生率低，且多為輕微。
本發明組合藥物中的阿洛西林與他唑巴坦間具有顯著的協同作用，能有效抑制β-內酰胺酶的活性，以保護阿洛西林不被細菌產生的β-內酰胺酶破壞，有利于阿洛西林穩定發揮其抗菌作用，能明顯的增強其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細菌越來越多地對阿洛西林產生耐藥的問題，增強了現有藥物阿洛西林的臨床療效。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步的說明。
實施例1、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例2、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1.25千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例3、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉10千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例4、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林水合物10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉5千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例5、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉2.5千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例6、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉10千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例7、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物15千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例8、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物12千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例9、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物14千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例10、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉水合物8千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按凍干粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例11、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉12千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例12、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉15千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例13、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉8千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例14、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉4千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例15、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉15千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
實施例16、在無菌潔凈條件下，將阿洛西林鈉16千克(按阿洛西林計)、他唑巴坦鈉1千克(按活性酸計)混合，按粉針劑制備工藝程序制備本發明粉針劑。
權利要求
1.一種阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于由阿洛西林與他唑巴坦或其衍生物配制而成，兩者的活性成分重量比為(1～16)∶1。
2.根據權利要求1所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于兩者的活性成分重量比為4∶1。
3.根據權利要求1所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于阿洛西林為阿洛西林的堿金屬鹽或其游離酸加助溶劑的形式。
4.根據權利要求3所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于阿洛西林的堿金屬鹽為阿洛西林鈉。
5.根據權利要求3所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于助溶劑為L-精氨酸、碳酸鈉或碳酸氫鈉中的一種，或任意兩種或三種的任意組合。
6.根據權利要求1-5任一權利要求所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于他唑巴坦衍生物為他唑巴坦的堿金屬鹽。
7.根據權利要求6所述的阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，其特征在于他唑巴坦的堿金屬鹽為他唑巴坦鈉。
全文摘要
本發明涉及一種抑制細菌產生的β－內酰胺酶的抗生素復合藥物，為藥物技術領域，具體為一種阿洛西林/他唑巴坦抗菌組合藥物，由阿洛西林與他唑巴坦或其衍生物配制而成，兩者的活性成分重量比為(1～16)∶1。本發明組合藥物中的阿洛西林與他唑巴坦間具有顯著的協同作用，能有效抑制β－內酰胺酶的活性，以保護阿洛西林不被細菌產生的β－內酰胺酶破壞，有利于阿洛西林穩定發揮其抗菌作用，能明顯的增強其抗菌活性和抗菌譜。從而有效地解決目前細菌越來越多地對阿洛西林產生耐藥的問題，增強了現有藥物阿洛西林的臨床療效。
文檔編號A61P31/00GK1836658SQ20051004220
公開日2006年9月27日 申請日期2005年3月21日 優先權日2005年3月21日
發明者趙玉山, 何茂群, 任正偉, 李廣, 王子偉, 段祥永 申請人:山東瑞陽制藥有限公司