專利名稱：作為丙型肝炎病毒抑制劑的螺環化合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域并且涉及用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發明所述的化合物是可以作為NS5A抑制劑的雜環化合物。更具體地，本發明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒編碼的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的藥物組合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
背景技術：
HCV是主要的人類病原體，估計全球感染約I. 7億人，為人免疫缺陷病毒I型感染人數的5倍。而這些HCV感染個體當中的大部分會發展成嚴重的進行性肝病，包括肝硬化 和肝細胞癌。因此，慢性HCV感染將是全球患者因肝病而過早死亡的主要原因。目前,最有效的HCV療法是采用α-干擾素和利巴韋林的聯合用藥，在40%患者中產生持續功效。最新臨床結果表明，作為單ー療法時，聚こニ醇化α-干擾素優于未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚こニ醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實驗性治療方案，大部分患者也無法持續降低病毒負荷，且很多患者往往會伴隨一些副反應，而不能長久治療。因此，新的有效的治療HCV感染的方法是目前迫切所需的。HCV是正鏈RNA病毒。根據對推導出的氨基酸序列和5’非翻譯區廣泛相似性的比較,HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨的ー個屬內。黃病毒科的所有成員都是含正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷開放閱讀框(ORF)的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內存在相當多的異質性。已經鑒定出至少7個主要的基因型，并且披露了 50多個亞型。在受HCV感染細胞中，病毒RNA被翻譯為多聚蛋白，井分裂為10種個體蛋白。在氨基末端為結構蛋白，El和E2緊隨其后。另外，還有6種非結構蛋白，即NS2，NS3，NS4A, NS4B, NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演著非常重要的角色(參見，例如，Lindenbach, B. D.和 CM. Rice，Nature. 436 :933-938,2005)。HCV的主要基因型在全球的分布不同，雖然進行了大量基因型對發病機制和治療作用的研究，但仍不清楚HCV遺傳異質性的臨床重要性。單鏈HCV RNA基因組長度約為9500個核苷酸，具有單個開放閱讀框，編碼單個約3000個氨基酸的大型多聚蛋白。在感染細胞中，該多聚蛋白在多個位點上被細胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產生結構和非結構(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非結構蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通過兩種病毒蛋白酶實現的。一般認為第一種是金屬蛋白酶，在NS2-NS3接點進行切割；第二種是包含在NS3 (本文中亦稱為NS3蛋白酶)N端區域的絲氨酸蛋白酶，它介導NS3下游所有的后續切割，在NS3-NS4A切割位點為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位點則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協助NS3和其他病毒復制酶組分進行膜定位。NS3蛋白與NS4A復合物的形成似乎是加工事件、在所有位點上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦稱HCV聚合酶)是參與HCV復制的依賴于RNA的RNA聚合酶。本發明化合物是用于治療患者HCV感染，該化合物選擇性地抑制HCV病毒的復制。具體地說，本發明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參見例如Tan，S.-L. ,Katzel, M. G. ,Virology 2001，284，1-12 ;和 Park，K.-J. ； Choi, S.-H, J. BiologicalChemistry,2003。

發明內容
本發明涉及新的螺環化合物和抗HCV感染的方法。本發明化合物或包含所述化合物的藥物組合物對HCV感染，特別是對HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。一方面，本發明涉及一種如式(I)所示的化合物
權利要求
1.如式⑴所示的化合物
2.根據權利要求I所述的化合物，其中W為C3_8碳環基或C2_1(l雜環基。
3.根據權利要求I所述的化合物，其中
4.根據權利要求1所述的化合物，其中，
5.根據權利要求I所述的化合物，其中A和A’各自獨立地為ー個鍵，C1^6亞烷基，C2_6亞烯基，c3_8 亞環烷基，C2_1Q 亞雜環烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-, -(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n-S( = O) r-N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n_C ( = 0)-N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a)n-N (R5) -C ( = 0) -N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_C ( = 0) -0- (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -S (=0) r-N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -C ( = 0) -0- (CR8R8a) p-，或為以下的基團
6.根據權利要求I所述的化合物，其中A和A’各自獨立地為ー個鍵，-CH2-, -(CH2)2-, -CH = CH-, -CH = CH-CH2-, -N(R6)-，-C( = O)-, -C( = S)-，-C(=O) -O-, -C ( = O) N (R6) -，-OC ( = O) N (R6) -，-OC ( = O) O-, -N (R6) C ( = O) N (R6) -，- (R6) N-S (=O) 2~, -S ( = O) 2~, -OS ( = O) 2~, - (R6) N-S ( = 0) -, -S ( = 0)-，-OS ( = 0)-，或為以下的基團
7.根據權利要求I所述的化合物，其中，R1，R2，R3和R4各自獨立地為H，C1^烷基，C1^雜烷基，C6_10芳基C^6烷基，C3_10環烷基，C2_10雜環基，C1^雜芳基或C6—1C)芳基，或R1和R2與X-CH —起形成3_8兀雜環或碳環、C5_12桐合雙環，C5_12桐合雜雙環，C5_12螺雙環或C5_12螺雜雙環；或R3和R4與V -CH 一起形成3-8元雜環或碳環、C5_12稠合雙環，C5_12稠合雜雙環，C5_12螺雙環或C5_12螺雜雙環。
8.根據權利要求7所述的化合物，其中R1和R2與X-CH—起或R3和R4與V -CH 一起形成3_8兀雜環、C5_12桐合雙環，C5_12桐合雜雙環，C5_12螺雙環或C5_12螺雜雙環。
9.根據權利要求7所述的化合物，其中R1和R2與X-CH—起所形成的雜環或稠環或螺環體系為以下子結構式
10.根據權利要求7所述的化合物，其中R3和R4與X’-CH—起所形成的雜環或稠環或螺環體系為以下子結構式
11.根據權利要求I所述的化合物，其具有如式(II)所示的結構
12.根據權利要求I所述的化合物，其具有如式(III)所示的結構
13.根據權利要求12所述的化合物，其具有如式(IV)所示的結構
14.根據權利要求12所述的化合物，其具有如式(V)所示的結構
15.根據權利要求12所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物
16.根據權利要求I所述的化合物，其中，Y和Y’各自獨立地為α-氨基酸基團。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中天然存在的或通過商業途徑獲得的α-氨基酸基團為異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，纈氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，絲氨酸，對酪氨酸，精氨酸，組氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N, N-ニ甲基甘氨酸，高絲氨酸，正纈氨酸，正亮氨酸，鳥氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，鄰酪氨酸，間酪氨酸或羥基脯氨酸所形成的基團。
18.根據權利要求17所述的化合物，其中所述α-氨基酸為D構型。
19.根據權利要求1-15任一項所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a) Jk-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12, -U-(R9R9a)t-R12 或-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) tJ k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
20.根據權利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t-NRn-(CR9R9a) t-R12。
21.根據權利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-NRn- (CR9R9a) t-R12。
22.根據權利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR1 L(CR9R9a)t-R'
23.根據權利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t-NRn-(CR9R9a) t-R12。
24.根據權利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-NRn- (CR9R9a) t-R12。
25.根據權利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[C( = O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a) J k-C( = O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
26.根據權利要求25所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-C ( = O) - (CR9R9a) t_NRn- (CR9R9a) t-R12。
27.根據權利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR1 L(CR9R9a)t-R'
28.根據權利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-(CR9R9a) n-C( = O) -R130
29.根據權利要求28所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)[NR11-C ( = O) -R130
30.根據權利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-(CR9R9a) n-C( = O) -O-R130
31.根據權利要求30所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)[NR11-C ( = O) -O-R130
32.根據權利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(R9R9a)t-R1215
33.根據權利要求32所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(R9R9a) t-R12。
34.根據權利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
35.根據權利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
36.根據權利要求35所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-C ( = O) - (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
37.根據權利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-U-(CR9R9a) t_0_ (CR9R9a)t-R12。
38.根據權利要求37所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)t-0- (CR9R9a)t-R120
39.根據權利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自獨立地為-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-R12，其中R11，R12和與之相連的氮原子一起形成4-7元環。
40.根據權利要求19所述的化合物，其中， v R9，R9a, R10和R11各自獨立地為H，CV6烷基，CV6雜烷基，C3_10環烷基，C2_10雜環基，C6_10芳基，Cg雜芳基，c6_1(l芳基CV6烷基，C^6鹵代烷基，C1^6羥基烷基，c6_10芳基CV6烷基，CV9雜芳基C^6烷基，c2_1(l雜環基C^6烷基，或c3_8環烷基CV6烷基；R12 獨立地為 R13aR13N-, -C ( = O) R13, -C ( = S) R13, -C ( = O) -O-R13, _C( = O)NR13R13a, -OC ( = O) NR13R13a, -OC ( = O) OR13, _N(R13)C( = O) NR13R13a, -N (R13)C( = O)OR13a, -N(R13)C( = 0) -R13a, R13R13aN-S ( = 0)2_，R13S ( = 0)2_，R13S ( = O) 2N (R13a)-, R13OS (=ο)2-，(ν6烷基，C^6雜烷基，c 3-10 環焼基，C 2-10雜環基，C 6-10 芳基，Cg雜芳基，或C6-10 芳基(V6燒基； 或R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環； R13和R13a各自獨立地為H，C卜6烷基，C卜6雜烷基，C3_10環烷基，C2_10雜環基，C6_10芳基，CV9雜芳基，或C6,芳基CV6烷基。
41.根據權利要求40所述的化合物，其中， R9，R9a, R10和R11各自獨立地為H，甲基，こ基，異丙基，環己基，異丁基或苯基；R12 獨立地為-C ( = O) R13, -C ( = O) -O-R13, -C ( = O) NR13R13a,甲基，こ基，丙基，苯基，環己基，嗎琳基或喊淀基； 或R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成4-7元環； R13和R13a各自獨立地為H，甲基，こ基，丙基，苯基，環己基，嗎啉基或哌啶基。
42.根據權利要求11所示的化合物，其具有如式(VII)所示的結構
43.根據權利要求42所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的結構
44.根據權利要求I所述的化合物，其具有如式(IX)所示的化合物
45.根據權利要求I所述的化合物，其具有如式(X)所示的結構
46.根據權利要求I所述的化合物，其具有如式(XI)所示的化合物
47.根據權利要求46所述的化合物，其具有如式(XII)所示的化合物
48.根據權利要求I所述的化合物，所述化合物為
49.藥物組合物，該組合物包含根據權利要求1-48任一項所述的化合物及其藥學上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。
50.根據權利要求49所述的藥物組合物，其更進ー步地包含其他的抗HCV的藥物。
51.根據權利要求50所述的藥物組合物，其中所述其他的抗HCV的藥物為干擾素，利巴韋林，白介素2，白介素6，白介素12，促進產生I型輔助性T細胞應答的化合物，干擾RNA，反義RNA，咪喹莫德，肌苷5’-單磷酸脫氫酶抑制劑，金剛烷胺，金剛こ胺，波普瑞韋，替拉瑞,,Daclatasvir,或其組合。
52.根據權利要求51所述的藥物組合物，其中干擾素為干擾素a-2b，聚こニ醇化的干擾素α，干擾素α _2a，聚こニ醇化的干擾素α _2a，復合α-干擾素，或干擾素Y。
53.根據權利要求49-52任一項所述的藥物組合物，其更進一歩地包含至少ー種其他的能有效抑制至少ー個革巴標的化合物，所述的革巴標選自HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白和 IMPDH0
54.根據權利要求1-48任一項所述的化合物或權利要求49-53任一項所述的藥物組合物，用于有效抑制至少ー個革巴標，所述的革巴標選自HCV金屬蛋白酶，HCV絲氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV進入，HCV聚集，HCV釋放，HCV NS5A蛋白，和IMPDH0
55.根據權利要求1-48任一項所述的化合物或權利要求49-53任一項所述的藥物組合物，用于防護、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
56.防護、處理、治療或減輕HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，該方法包含給予有該感染該疾病的患者治療有效量的如權利要求1-48任一項所述的化合物或權利要求49-53任一項所述的藥物組合物。
57.權利要求1-48任一項所述的化合物或權利要求49-53任一項所述的藥物組合物在制備用于防護、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的藥品中的用途。
全文摘要
本發明提供一些如式(I)所示的螺環化合物或其立體異構體，幾何異構體，互變異構體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產物，藥學上可接受的鹽或前藥，用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本發明還公開了含有這樣的化合物的藥物組合物和使用本發明化合物或其藥物組合物治療HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。
文檔編號A61K31/5377GK102863428SQ201210239748
公開日2013年1月9日 申請日期2012年7月9日 優先權日2011年7月9日
發明者張健存, 張英俊, 謝洪明, 任青云, 羅慧超, 余天柱, 譚玉梅 申請人:廣東東陽光藥業有限公司