專利名稱：3h-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其應用的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物領域，具體說涉及3H-1，2- ニ硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其應用，尤其涉及3H-1，2- ニ硫環戊烯-3-硫酮類化合物在制備治療或預防腦中風類疾病藥物中的應用。
背景技術：
腦中風是世界人群中排名第三的死因，并且是造成成年人殘疾的首要病因。據統計，美國每年有50-75萬人發病；在中國，腦中風發病人數達250萬/年，死亡人數達160萬/年。腦中風已超過心肌梗塞，成為國人死亡的首要病因(Liu L，etal. , Stroke. 2011;42:3651-3654)。腦中風不僅致死率高，而且高達75%的卒中患者還會留下神經行為功能損傷和認知障礙等后遺癥，造成沉重的社會和家庭經濟負擔。 腦中風主要分為兩種類型。70%以上為缺血性腦中風，其是指各種血栓在不同腦區引起腦血管堵塞，從而造成缺血性腦損傷，其中最常見的為大腦中動脈堵塞。另外不到30%是由腦血管破裂導致的腦出血，最終也造成腦供血不足及缺血性腦損傷。腦缺血也是心臟驟停導致的后果之一。與腦中風的嚴重性和危害程度相比，目前腦中風的治療藥物還非常有限。例如，對于缺血性腦中風，國際公認的唯一藥物治療手段是以組織纖溶酶原激活物急性期溶栓。但由于組織纖溶酶原激活物的治療窗短且副作用顯著(如導致腦出血及加劇興奮性神經毒性等)，目前能以組織纖溶酶原激活物治療的腦缺血患者不到患者總數的5%。腦缺血可引起腦內一系列細胞和分子應答機制，這些機制交織在一起最終決定了腦神經細胞的死亡和存活。目前發現，腦缺血導致的神經元死亡或損傷的機制主要有過量興奮性氨基酸(如谷氨酸)釋放導致的神經元損傷機制、大量自由基導致的損傷機制以及腦缺血引起的腦內過度炎癥應答而導致的神經炎癥損傷機制。這些病理損傷機制對腦中風治療藥物的研制和開發具有重要意義。例如，依達拉奉是ー種自由基清除劑，在中國和日本被批準為缺血性腦中風的治療藥物。但依達拉奉對腦中風的確切療效還有待研究(LapchakPA, et al. , Expert Opin Pharmacother. 2010; 11:1753-1763),故目前歐洲和美國至今尚未批準依達拉奉作為腦中風的臨床治療藥物。總之，與腦中風的高發病率及致病的嚴重程度相比，目前的治療藥物還很少。因此，針對腦中風的病理損傷機制，研發新的腦中風治療和預防藥物具有重要意義。

發明內容
有鑒于此，本發明的目的在于提供3H-1，2- ニ硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其在制備治療或預防腦中風類疾病藥物中的應用。本發明3H-1，2- ニ硫環戊烯-3-硫酮類化合物具有式I或式II所示結構，
權利要求
1.一種3H-1，2- 二硫環戊烯-3-硫酮類化合物，其特征在于，具有式I或式II所示結 其中Y選自S、0或NHOH Ar1選自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、批啶；Ar1上取代基為一取代、二取代或三取代基，取代基彼此獨立地選自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2, -CN、-NO2, -C00H、Ar-或 R-、R0-、XR-、RNH-, NH2R-, NO2OR-, H00CR-，其中 X 為 F、Cl、Br、I，R代表f 8碳原子的烷基;Ar2C00選自煙酸、阿司匹林、雙氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸殘基。
2.根據權利要求I所述化合物，其特征在于，為5-對羥基苯基-3H-1，2-二硫雜環戊烯-3-硫酮、5-對氟苯基-3H-1，2- 二硫雜環戊烯-3-硫酮、5-(2-噻吩基)-3H-1, 2- 二硫雜環戍烯_3_硫酮、5-對甲苯基-3H-1, 2- 二硫雜環戍烯-3-硫酮、5-(2，4- 二氯-5-氟-苯基)-3H_l, 2- 二硫雜環戍稀-3-硫麗、5_(3，4-亞甲二氧基苯基)_3H_1, 2- 二硫雜環戍稀_3_硫麗、5_(2，4_ 二甲氧基苯基)-3H-1, 2- 二硫雜環戍稀-3-硫麗、5-對甲氧基苯基-3H-1, 2- 二硫雜環戍烯-3-硫酮、5-苯基-3H-1, 2- 二硫雜環戍烯-3-硫酮、5- (2-萘基)-3H_1, 2- 二硫雜環戍稀_3_硫麗、4_異丁基-a -甲基-苯乙酸4_ (3H_1, 2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4-(3H_l, 2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-批啶甲酸4-(3H-l，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-苯甲酰基-苯乙酸4_(3H_1，2- 二硫_3_硫麗_5_基)-苯酷或2_ [ (2，6_ 二氣苯基)氛基]苯乙酸4_(3H_1, 2_ 二硫_3_硫酮-5-基)-苯酯。
3.3H-1, 2- 二硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療腦中風類疾病藥物中的應用。
4.根據權利要求3所述應用，其特征在于，具有式I或式II所示結構， 其中Y選自S、0或NHOH Ar1選自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、批啶；Ar1上取代基為一取代、二取代或三取代基，取代基彼此獨立地選自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2, -CN、-NO2, -C00H、Ar-或 R-、R0-、XR-、RNH-, NH2R-, NO2OR-, H00CR-，其中 X 為 F、Cl、Br、I，R代表f 8碳原子的烷基;Ar2C00選自煙酸、阿司匹林、雙氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸殘基。
5.根據權利要求3所述應用，其特征在于，所述3H-1，2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物為5-對羥基苯基-3H-1，2- 二硫雜環戊烯-3-硫酮、5-對氟苯基-3H-1，2- 二硫雜環戊烯-3-硫酮、5- (2-噻吩基)-3H-1, 2- 二硫雜環戊烯-3-硫酮、5-對甲苯基-3H-1，2- 二硫雜環戍烯_3_硫酮、5- (2, 4- 二氯-5-氟-苯基)-3H-1, 2- 二硫雜環戍烯-3-硫酮、5- (3, 4-亞甲_■氧基苯基)-3H-1, 2- _■硫雜環戍稀_3-硫麗、5- (2, 4- _■甲氧基苯基)-3H-1, 2- _■硫雜環戍稀_3~硫麗、5-對甲氧基苯基-3H-1, 2- _■硫雜環戍稀_3~硫麗、5-苯基-3H-1, 2- _.硫雜環戍烯_3_硫酮、5- (2-萘基)-3H-1, 2- 二硫雜環戍烯-3-硫酮、4-異丁基- a-甲基-苯乙酸4-(3H-l，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4_(3H_1，2- 二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-吡啶甲酸4- (3H-1, 2- 二硫-3-硫酮_5_基)-苯酯、3-苯甲酰基-苯乙酸4-(3H-1, 2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯或2-[ (2，6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4_ (3H-1, 2- 二硫-3-硫麗-5-基)-苯酷。
6.根據權利要求3所述應用，其特征在于，所述腦中風為由腦血管栓塞或腦出血導致的腦中風。
7.根據權利要求3所述應用，其特征在于，所述腦中風為腦血栓、腦栓塞、腦梗塞、腔隙性腦梗塞、短暫性腦缺血發作、腦溢血、腦動脈硬化，或由心臟驟停導致的腦缺血中的一種或幾種。
8.一種預防或治療腦中風類疾病的藥物制劑，其特征在于，由有效量的3H-1，2- 二硫環戊烯-3-硫酮類化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的輔料組成。
9.根據權利要求8所述藥物制劑，其特征在于，所述藥物制劑為膠囊、微囊、片劑、顆粒齊U、分散粉末、注射劑、脂質體、口服液、靜脈注射液、肌肉注射液或可直接應用于腦缺血部位的藥物劑型。
全文摘要
本發明涉及藥物領域，具體的說是涉及3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其應用。本發明所述3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物，具有式I或式II所示結構是全新結構的化合物。實驗表明本發明所述3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物在細胞模型上對神經元具有直接的保護作用，并顯著抑制腦內炎癥細胞過度的炎癥應答；在動物模型中3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮明顯減少小鼠局灶性腦缺血腦梗塞體積。因此，本發明提供了3H-1,2-二硫環戊烯-3-硫酮類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備預防或治療腦中風類疾病藥物中的應用。
文檔編號A61P9/10GK102807557SQ20121029852
公開日2012年12月5日 申請日期2012年8月21日 優先權日2012年8月21日
發明者程堅, 敖桂珍, 賈佳 申請人:蘇州大學