專利名稱：一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法
技術領域：
本發明是一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。屬于含有有機成分 的醫藥配制品。特別涉及鹽酸二甲雙胍和格列美脲藥物組合物的制備方法。
背景技術：
鹽酸二甲雙胍為雙胍類抗糖尿病藥物，主要作用于胰島外組織，抑制腸吸收葡萄 糖，增加外周組織對葡萄糖的利用，減少肝糖元異生，從而達到降低血糖的作用，同時還具 有降低胰島素抵抗的作用。在臨床上主要應用在用于肥胖型糖尿病患者。Andrx ^wJ^tM SCOT (single-composition osmotic technology, Jp. 透技術)技術研制了鹽酸二甲雙胍滲透泵片，并于2004年4月28日在美國上市，用于2型 糖尿病患者的單純飲食和鍛煉不能湊效的輔助療法。可與磺酰脲類藥物或胰島素聯合給 藥，以提高血糖控制。可用于17歲以上的單獨療法或聯合療法中。格列美脲為第三代磺酰脲類抗糖尿病藥物，由德國Hoechst Marin Rousse (HMR, 赫麥羅公司)研制，1996年在瑞典、丹麥和美國上市。其作用機理是與胰島素β細胞表面 的SU受體結合，然后與β細胞表面的ATP-敏感K+通道偶聯，此通道關閉，細胞膜去極化， 釋放胰島素，從而降低血糖。另外，還有胰外作用，表現為可使周圍組織對胰島素的敏感性 增加，周圍組織對葡萄糖攝取、利用增加，脂肪和糖原的合成增加。在臨床上，鹽酸二甲雙胍與磺酰脲類藥物常聯合使用，用于單獨使用時不能有效 降低血糖的2型糖尿病。目前已有較多的兩類藥物的組合物上市銷售。如鹽酸二甲雙胍 與格列本脲的復方制劑(Bristol-Myers Squibb公司開發，商品名為Glucovance ，2000年 在美國上市，劑型為片劑，有500mg/2. 5mg、500mg/5mg兩規格)、鹽酸二甲雙胍與格列吡嗪 的復方制劑(Bristol-Myers Squibb公司開發，商品名為Metaglip ，2002年在美國上市， 劑型為片劑，有 250mg/2. 5mg、500mg/2. 5mg、500mg/5mg 三規格)。2008 年 10 月 29 日法國 Sanofi-Aventis公司在韓國首先上市了鹽酸二甲雙胍和格列美脲的復方制劑，后在泰國、 馬來西亞兩國上市銷售該藥物，日本處于III期臨床。商品名為人111{ 7丨@11、0)4111{ ^廣劑 型為片劑，有250mg/lmg、500mg/2mg兩規格。將鹽酸二甲雙胍制備成緩慢釋放或控釋釋放的制劑，只需一日給藥一次，則鹽酸 二甲雙胍的血藥濃度波動不明顯，可有效降低副作用，同時極大地改善患者服藥的順應性， 不必頻繁服藥。格列美脲和鹽酸二甲雙胍聯用的報道(G. Charpentier, et al. Diabetic Medicine. 2001，18 :828_834)。世界專利W020000400233、W0 2003061643、美國專利 US 20050239887 和中國專利 CN200410022444. 1均公開了含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的藥物組合物。其中，WO 20000400233提供了含二甲雙胍或其藥用鹽、阿卡波糖或和格列美脲、與 聚二甲基硅氧烷的組合物，該組合物制備成片劑、薄膜衣片、咀嚼片、顆粒劑、膠囊劑等。WO 2003061643提供了鹽酸二甲雙胍與格列美脲的藥物組合物，提出了二甲雙胍劑量為100 lOOOOmg，格列美脲為0. 1 20mg，該專利未提出制備后的劑型，兩藥均為普 通釋放US20050239887專利同樣未提出制備后的劑型，但兩藥在復方中均為普通釋放。CN 200410022444. 1專利提出了制備后的劑型為膠囊劑、片劑。WO 2007103563公 開了含有鹽酸二甲雙胍與鹽酸格列美脲的藥物組合物，格列美脲采用鹽酸鹽，但該專利未 提出格列美脲采用鹽酸鹽的優點。中國專利CN 200610167666. 1公開了一種含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的緩釋 制劑及其制備方法。該專利的方法是把鹽酸二甲雙胍制備成普通緩釋制劑，把格列美脲制 備成普通制劑，壓制成藥片，則制成雙層片；或鹽酸二甲雙胍與微晶纖維素制備成片芯，格 列美脲分散在乙基纖維素中，包衣制成薄膜衣片，或制成微丸膠囊。美國專利US 20060002998公開了一種含有鹽酸二甲雙胍與格列美脲的緩釋制劑 的制備方法。該專利提供的方法是鹽酸二甲雙胍以緩釋制劑形式釋放，格列美脲等磺酰脲 類藥物以薄膜包衣形式包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上。美國專利US 20070264331、世界專利 WO 2006080630、WO 2008050987、WO 2008074108 類似于美國專利 US 20060002998。綜上所述，現有技術中的治療2型糖尿病的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑還存在如下不 足1.緩釋制劑中鹽酸二甲雙胍釋藥不夠平穩，體內血藥濃度波動仍較大；2.由于鹽酸二甲雙胍水溶性很好，要想控制藥物釋放，需要較多的緩釋材料，輔料 用量較大，造成藥片體積較大，患者的順應性不佳；3.緩釋制劑副作用雖比普通片小，但低血糖和胃腸道不適的發生幾率仍較高；4.采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍緩釋制劑，受胃腸道不同位段的PH影響較 大；

發明內容
本發明的目的在于避免上述現有技術中的不足之處，而提供一種平穩緩慢釋藥、 給藥次數減少、患者順應性好、副作用小，受胃腸道不同位段的PH值影響較小，藥片體積較 小，便于患者服用的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。本發明的目的可以通過如下措施來達到本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，以鹽酸二甲雙胍和格列 美脲為藥物組合物的活性成分，其特征在于采用滲透泵技術首先將鹽酸二甲雙胍制備成片 芯，然后采用包衣技術將格列美脲包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上，具體包括如下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備鹽酸二甲雙胍和藥學上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔，制得片
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心；②格列美脲包衣取格列美脲和藥學上可接受的輔料配制成胃溶型包衣液，在步驟①片芯上包衣。本發明公開的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，與W020000400233、 ff02003061643,CN 200410022444. 1和US 20050239887等專利提供的將兩種藥物與其他輔 料混合后壓制成藥片相比較有顯著的進步。因為其壓制成片的兩鐘藥物均為普通釋放型。法國Sanofi-Aventis公司在韓國上市的Amaryl M就是這種具有普通釋放行為的組合物， 這種組合物不僅服用不方便，需要頻繁給藥，而且血藥濃度波動較大，常產生低血糖的風險。本發明公開的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，與CN 200610167666. 1、US 20060002998、WO 2006080630、US 20070264331、WO 2008050987、WO 2008074108，專利中公開的技術方案相比較也有突出的實質性特點，本發明中鹽酸二甲雙 胍采用滲透泵技術。這些專利在制備鹽酸二甲雙胍時均采用最常用的具有溶蝕特性的骨架 緩釋技術。這種技術最大的缺陷是不同的PH值對鹽酸二甲雙胍的釋放行為差異較大，也不 能恒速定量給藥，在體內產生的血藥濃度波動雖小于普通制劑，但也較大。本發明公開的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，采用了兩種技術， 一種是滲透泵技術，另一種是活性藥物包衣技術。滲透泵技術是為了讓鹽酸二甲雙胍恒速 釋放。活性藥物包衣技術是讓格列美脲在體內胃溶，迅速達到一個平穩的血藥濃度。格列 美脲的普通釋放具有一日給藥一次，作用時間維持一天的優點，這也是該藥不同于其它磺 酰脲藥物的最大特征。鹽酸二甲雙胍自身的半衰期短，維持有效血藥濃度時間短，因此需要緩慢給藥。鹽 酸二甲雙胍在體內主要是在小腸段有大量吸收，因此在設計藥物釋放時只需在2 8h恒速 釋放鹽酸二甲雙胍即可。滲透泵技術與常用的骨架緩釋技術的區別是前者利用滲透壓的驅 動使藥物恒速釋放出來受不同介質的影響較小，在體內可以恒速釋放。現有技術中的藥物 在骨架片中逐漸溶蝕出來，受介質的影響較大，在胃腸道內不同腸段釋放速度不一樣。本發明的發明人通過數次實驗，付出了創造性的勞動，并通過臨床驗證，產生了積 極效果，從而完成了本發明的任務。本發明的目的還可以通過如下措施來達到本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在素片和半 透膜層之間有隔離層。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在半透膜層 和格列美脲層之間有隔離層。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在格列美脲 層外有防潮層。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于具體包括如 下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備a.鹽酸二甲雙胍制粒鹽酸二甲雙胍與粘合劑、吸收促進劑等輔料混勻，加入潤濕劑，制粒，過14 20目 篩，備干燥；b.干燥將步驟a制備的鹽酸二甲雙胍濕顆粒置于流化床中，設置進風溫度為60 75°C， 干燥至水分小于3%，備整粒；c.整粒將步驟b干燥后的顆粒過14 20目篩，備總混；
d.總混件步驟c整粒后的顆粒加入潤滑劑，混合均勻，備壓片；e.壓片將步驟d制備的鹽酸二甲雙胍物料置于壓片機上，壓片，控制硬度在150 350N 之間，備包隔離層1 ；f.包隔離層1將步驟e壓好的鹽酸二甲雙胍片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣， 包衣增重在1 3%，備包半透膜層；g.包半透膜層將步驟f包隔離層1后的鹽酸二甲雙胍片，采用醋酸纖維素、聚乙二醇配制的半透 膜丙酮溶液進行包衣，包衣增重在3 10%，備干燥；h.干燥將步驟g包半透膜層后的鹽酸二甲雙胍藥片，置于40 50°C的干燥箱內，干燥 12 48h，去除殘留的的丙酮，備激光打孔；j.激光打孔將步驟h干燥好的藥片置于激光打孔機上，進行激光打孔，藥片每面一個小孔，小 孔大小為0. 4 1. Omm,備包隔離層2 ；k包隔離層2將步驟j激光打孔后的藥片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣 增重在1 3%，備格列美脲包衣；②格列美脲包衣a.包格列美脲層將步驟①制備的鹽酸二甲雙胍片芯，采用格列美脲、胃溶性包衣材料制備的包衣 液進行包衣，包衣增重至每片含規定量的格列美脲，備包防潮層；b.包防潮層將步驟a包格列美脲層后的藥片，采用防潮性胃溶性包衣材料制備的包衣液進行 包衣，包衣增重在1 3%。是一個優選的技術方案。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方 案步驟①a中所述粘合劑是從聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、聚 乙二醇-聚乙烯醇共聚物中選擇出來的任意一種或多種的組合。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方 案步驟①a中所述吸收促進劑是從脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽鹽中選擇出來的至少一 種或多種的組合；其中，脂肪酸選自癸酸、油酸及其單油酸酯；表面活性劑是十二烷基硫酸 鈉、牛磺膽酸鈉、聚三梨酸酯80中的一種或多種的組合；螯合劑選自酒石酸、檸檬酸、植酸、 依地酸中的一種或多種的組合。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方 案步驟①a中所述潤濕劑是水、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或多種的組合，或含有這些機 溶劑的各自的水溶液液。
本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方 案步驟①d中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的任意一種或多 種的組合。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方 案步驟①f中所述胃溶性包衣材料是從低粘度的羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇、聚 乙二醇-聚乙烯醇共聚物、聚維酮、共聚維酮選擇出來的任意一種或多種的組合。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方 案步驟①f中所述胃溶性包衣材料中加入增塑劑、抗粘劑、致孔劑、色素，采用水、乙醇或含 乙醇的水液等溶劑進行配制；其中，增塑劑是從三醋汀、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、 甘油三乙酸酯中選擇出來的任意一種或其任意兩種以上組合；其中，抗粘劑是滑石粉；其 中，致孔劑是從丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚乙烯醇、蔗糖、氯化鉀、氯化鈉、羥丙甲 纖維素、羥丙纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、聚維酮、碳酸氫鈉中選擇出來的任意一 種或其任意兩種以上組合；其中，色素是從氧化鐵、胭脂紅、檸檬黃、日落黃中選擇出來的任 意一種或其任意兩種以上組合。本發明用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方案 步驟①g中所述半透膜層中醋酸纖維素選用含有39. 3至40. 3%的乙酰基的醋酸纖維素。 該產品由美國Eastman Fine Chemicals公司提供。最常用的醋酸纖維素為Eastman CA 398-10NF ；其中，聚乙二醇選用聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、 聚乙二醇6000中的任意一種或多種的組合；除醋酸纖維素、聚乙二醇外，再加入少量的致 孔劑或其他增塑劑。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于上述優選方 案步驟②b中所述防潮性胃溶性包衣材料選自聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙 甲纖維素、羥丙纖維素中的任意一種或多種的組合，在該防潮性胃溶性材料中，再加入致孔 劑、增塑劑、色素。采用水、乙醇或含乙醇的水液溶劑進行配制。本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，公開的技術方案，相比 現有技術有如下積極效果1.提供了一種平穩緩慢釋藥、給藥次數減少、患者順應性好、副作用小，受胃腸道 不同位段的PH影響較小，藥片體積較小，便于患者服用的用于治療2型糖尿病的藥物組合 物的制備方法；2.與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，鹽酸二甲雙胍釋藥更平穩，體內血藥濃 度波動更小；3.與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，給藥次數大為較少，患者的順應性大為 提尚；4.與普通釋放行為的鹽酸二甲雙胍相比，副作用的發生大為降低，低血糖和胃腸 道不適的發生幾率更低；5.與采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍相比，滲透泵制備的鹽酸二甲雙胍不受胃 腸道不同位段的影響，或影響很小，釋放藥物具有零級釋藥特征；6.與采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍相比，輔料用量更少，藥物體積更小，便于 患者吞咽。采用骨架材料制備的鹽酸二甲雙胍，由于鹽酸二甲雙胍水溶性很好，要想控制藥物釋放，需要較多的緩釋材料，這樣制備出的藥片體積較大，不便于患者服用。


圖1是采用本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，制備的用于 治療2型糖尿病的藥物片劑示意圖之一。圖2是采用本發明的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的優選的制備方法，制備 的用于治療2型糖尿病的藥物片劑示意圖之二。圖中1鹽酸二甲雙胍滲透泵片芯2格列美脲包衣3鹽酸二甲雙胍素片4隔 離層5半透膜層6隔離層7防潮層
具體實施例方式本發明下面將結合實施例作進一步詳述如圖1，本發明用于治療2型糖尿病藥物的主要結構，包括鹽酸二甲雙胍的滲透泵 片芯1和外層的格列美脲包衣2。如圖2，鹽酸二甲雙胍的滲透泵片芯1由鹽酸二甲雙胍素片3、隔離層4和隔離層 4外的半透膜層5組成。格列美脲包衣2與半透膜層5之間加有隔離層6，格列美脲包衣2 外加有防潮層7.實施例1按照如下步驟制備本發明。A 鹽酸二甲雙胍滲透泵片芯的制備處方(1)素片鹽酸二甲雙胍500g十二烷基硫酸鈉12. 6g聚維酮K3011. 4g40% 乙醇(V/V)185mL硬脂酸鎂6g(2)半透膜層二氯甲烷620g純化水80g醋酸纖維素398-10 24g聚乙二醇4002. 5g(1)制顆粒將十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30溶解在40%乙醇(V/V)中，作為潤濕 液，鹽酸二甲雙胍至于濕法造粒機中，加入上市的潤濕液，濕顆粒過16目篩，置于沸騰床 中，設置進風溫度為65°C進行干燥，至水分在3%以內，16目整粒，加入硬脂酸鎂，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于旋轉壓片機中，采用直徑為11. 5mm的淺凹型圓形沖壓 片，調節片重，調節壓力，片重控制在530mg，硬度控制在150 300N。(3)包半透膜層取二氯甲烷，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素，攪拌直至溶解，再 加入純化水和聚乙二醇400，攪拌直至溶解，作為包衣液。將上述片芯置于高效包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠，下同)中，設置進風溫度為30 40°C，包衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在25 35°C，使其增重在6. 5%。取出包衣后的 藥片，置于40°C烘箱中干燥24-48h，以除去片面上殘留的丙酮。(4)激光打孔取上述藥片，置于激光打孔機料斗中，在藥片的其中一面上進行激光 打孔。調節參數，設置孔徑大小為0. 5 0. 8mm。B 格列美脲層的包衣處方格列美脲0. 5g羥丙甲纖維素E5 IOg聚乙二醇4006g滑石粉4g95% 乙醇(V/V)2000mL純化水200mL取一容器加入純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E5，攪拌直至溶解。另取一 容器加入95%乙醇(V/V)，一邊攪拌一邊加入格列美脲，攪拌直至溶解。將含水的溶液倒入 含乙醇的容器中，攪拌直至混勻，再加入滑石粉，攪拌均勻后作為包衣液。取上述的片芯，置 于包衣機中，設置進風溫度為60 80°C，包衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa, 控制片溫保持在35 45°C，控制包，增重約為3. 5 4. 0%。上述可以制得每片含鹽酸二甲雙胍500mg和格列美脲0. 5mg的復方制劑。實施例2A 鹽酸二甲雙胍素片的制備處方鹽酸二甲雙胍IOOOg聚山梨酯8017. 4g聚維酮K9018. 6g純化水400g硬脂富馬酸鈉 IOg(1)制顆粒將聚山梨酯80、聚維酮K90溶解在純化水中，作為潤濕液，鹽酸二甲雙 胍置于濕法造粒機中，加入上市的潤濕液，濕顆粒過16目篩，置于沸騰床中，設置進風溫度 為70°C進行干燥，至水分在2. 5%以內，16目整粒，加入硬脂富馬酸鈉，混勻。(2)壓片取上述顆粒，置于旋轉壓片機中，采用直徑為9X 18mm的橢圓形沖壓片， 調節片重，調節壓力，片重控制在1084mg，硬度控制在200 350N。B:隔離層4的包衣處方羥丙甲纖維素E325g聚乙二醇60002g十二烷基硫酸鈉l.Og純化水500mL取純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E3、聚乙二醇6000和十二烷基硫酸鈉，攪拌直至使其溶解，并作為包衣液。取上述的鹽酸二甲雙胍素片，置于高效包衣機中，設 置進風溫度為70 80°C，包衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在 35 45°C，增重約為1 3%。C:半透膜層5的包衣處方丙酮1500g醋酸纖維素398-1050g聚乙二醇40004. 5g取丙酮置于一容器中，一邊攪拌一邊加入醋酸纖維素398-10和聚乙二醇4000，攪 拌直至溶解，作為半透膜的包衣液。將上述包完隔離層4的藥片置于高效包衣機中，設置進 風溫度為30 40°C，包衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa,控制片溫保持在25 35°C，使其增重在約4%。取出包衣后的藥片，置于40°C烘箱中干燥24 48h，以除去片面 上殘留的丙酮。D 隔離層6的包衣處方羥丙甲纖維素E325g聚乙二醇60002g十二烷基硫酸鈉l.Og純化水500mL取純化水，一邊攪拌一邊加入羥丙甲纖維素E3、聚6000和十二烷基硫酸鈉，攪拌 直至使其溶解，并作為包衣液。取上述的鹽酸二甲雙胍素片，置于高效包衣機中，設置進風 溫度為70 80°C，包衣機的轉速為6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在35 450C，增重約為1 3%。包衣后藥片干燥40°C烘箱中干燥24 48h，以除去片面上殘留的 水。E 格列美脲層的包衣處方格列美脲2g聚維酮K3017. 5g十二烷基硫酸鈉0.5g無水乙醇2500mL取一容器加入無水乙醇，一邊攪拌一邊加入聚維酮K30和十二烷基硫酸鈉，攪拌 直至溶解。再一邊攪拌一邊加入格列美脲，攪拌直至溶解，作為包衣液。取上述包完隔離層 6的片芯，置于高效包衣機中，設置進風溫度為50 70°C，包衣機的轉速為6 15rpm，進風 氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在30 35°C，控制包衣增重約為2. 0%。F:防潮層的包衣處方Opadry Clear 包衣粉5g無水乙醇195g取一容器加入無水乙醇，一邊攪拌一邊加入Opadry Clear包衣粉，攪拌直至分散均勻。取上述的片芯，置于高效包衣機中，設置進風溫度為50 60°C，包衣機的轉速為 6 15rpm，進風氣壓為0. 3MPa，控制片溫保持在30 40°C，控制包衣增重約為1 3%。上述可以制得每片含鹽酸二甲雙胍IOOOmg和格列美脲2mg的復方制劑。
權利要求
一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，以鹽酸二甲雙胍和格列美脲為藥物組合物的活性成分，其特征在于采用滲透泵技術首先將鹽酸二甲雙胍制備成片芯，然后采用包衣技術將格列美脲包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上，具體包括如下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備鹽酸二甲雙胍和藥學上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔，制得片芯；②格列美脲包衣取格列美脲和藥學上可接受的輔料配制成胃溶型包衣液，在步驟①片芯上包衣。
2.根據權利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在素 片和半透膜層之間有隔離層。
3.根據權利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在半 透膜層和格列美脲層之間有隔離層。
4.根據權利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于在格 列美脲層外有防潮層。
5.根據權利要求1的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于具體 包括如下步驟①鹽酸二甲雙胍片芯制備a.鹽酸二甲雙胍制粒鹽酸二甲雙胍與粘合劑、吸收促進劑等輔料混勻，加入潤濕劑，制粒，過14 20目篩， 備干燥；b.干燥將步驟a制備的鹽酸二甲雙胍濕顆粒置于流化床中，設置進風溫度為60 75°C，干燥 至水分小于3%，備整粒；c.整粒將步驟b干燥后的顆粒過14 20目篩，備總混；d.總混將步驟c整粒后的顆粒加入潤滑劑，混合均勻，備壓片；e.壓片將步驟d制備的鹽酸二甲雙胍物料置于壓片機上，壓片，控制硬度在150 350N之間， 備包隔離層1 ；f.包隔離層1將步驟e壓好的鹽酸二甲雙胍片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣 增重在1 3%，備包半透膜層；g.包半透膜層將步驟f包隔離層1后的鹽酸二甲雙胍片，采用醋酸纖維素、聚乙二醇配制的半透膜丙 酮溶液進行包衣，包衣增重在3 10%，備干燥；h.干燥將步驟g包半透膜層后的鹽酸二甲雙胍藥片，置于40 50°C的干燥箱內，干燥12 48h，去除殘留的的丙酮，備激光打孔；j.激光打孔將步驟h干燥好的藥片置于激光打孔機上，進行激光打孔，藥片每面一個小孔，小孔大 小為0. 4 1. Omm,備包隔離層2 ；k包隔離層2將步驟j激光打孔后的藥片，采用胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包衣，包衣增重 在1 3%，備格列美脲包衣；②格列美脲包衣a.包格列美脲層將步驟①制備的鹽酸二甲雙胍片芯，采用格列美脲、胃溶性包衣材料制備的包衣液進 行包衣，包衣增重至每片含規定量的格列美脲，備包防潮層；b.包防潮層將步驟a包格列美脲層后的藥片，采用防潮性胃溶性包衣材料制備的包衣液進行包 衣，包衣增重在1 3%。
6.根據權利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟 ①a中所述粘合劑是聚維酮、共聚維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙二醇、聚乙二醇-聚 乙烯醇共聚物中的一種或多種的組合；所述吸收促進劑是脂肪酸、表面活性劑、螯合劑、膽鹽中的一種或多種的組合，其中， 脂肪酸選自癸酸、油酸及其單油酸，表面活性劑是十二烷基硫酸鈉、牛磺膽酸鈉、聚山梨酯 80中的一種或多種的組合，螯合劑選自酒石酸、檸檬酸、植酸、依地酸中的一種或多種的組 合；所述潤濕劑是水、乙醇、丙酮、異丙醇中的一種或多種的組合；步驟①d中所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種 的組合。
7.根據權利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步 驟①f中所述胃溶性包衣材料是低粘度的羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯醇、聚乙二 醇-聚乙烯醇共聚物、聚維酮、共聚維酮中的一種或多種的組合。
8.根據權利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟 ①f中所述胃溶性包衣材料中加入增塑劑、抗粘劑、致孔劑、色素，采用水、乙醇或含乙醇的 水液溶劑進行配制，其中，增塑劑是三醋汀、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘油三乙酸 酯中的一種或多種的組合，抗粘劑是滑石粉；致孔劑丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、聚 乙烯醇、蔗糖、氯化鉀、氯化鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、 聚維酮、碳酸氫鈉中的一種或多種的組合；色素是氧化鐵、胭脂紅、檸檬黃、日落黃中的一種 或多種的組合。
9.根據權利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟 ①g中所述半透膜層中醋酸纖維素選用含有39. 3至40. 3%的乙酰基的醋酸纖維素；聚乙 二醇是聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000中的一 種或多種的組合；除醋酸纖維素、聚乙二醇外，再加入少量的致孔劑或其他增塑劑。
10.根據權利要求5的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法，其特征在于步 驟②b中所述防潮性胃溶性包衣材料是聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素中的一種或多種的組合，在該防潮性胃溶性材料中，再加入致孔劑、增塑劑、 色素，采用水、乙醇或含乙醇的水液溶劑進行配制。
全文摘要
本發明是一種用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。屬于含有有機成分的醫藥配制品。特別涉及鹽酸二甲雙胍和格列美脲藥物組合物的制備方法。以鹽酸二甲雙胍和格列美脲為藥物組合物的活性成分，采用滲透泵技術首先將鹽酸二甲雙胍制備成片芯，然后采用包衣技術將格列美脲包衣在鹽酸二甲雙胍片芯上，步驟如下①鹽酸二甲雙胍和藥學上可接受的輔料制備成素片，包半透膜層，激光打孔，制得片芯；②取格列美脲和藥學上可接受的輔料配制成胃溶型包衣液，在步驟①片芯上包衣。提供了一種平穩緩慢釋藥、給藥次數減少、患者順應性好、副作用小，受胃腸道不同位段的pH值影響較小，藥片體積較小，便于患者服用的用于治療2型糖尿病的藥物組合物的制備方法。
文檔編號A61K31/64GK101984974SQ20101054405
公開日2011年3月16日 申請日期2010年11月15日 優先權日2010年11月15日
發明者劉懷林, 孫艷華, 汪洋, 潘西海 申請人:山東新華制藥股份有限公司