專利名稱：十八烷基-[2-(n-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯及其制備方法
十八烷基-[2-(N-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯及其制備方法歐洲專利申請108，565涉及下列通式的化合物及其藥物上可接受的鹽，
其中R1是具有8-30個碳原子的脂族烴基，R2，R3和R4是相同或不同的，可以是氫或低級烷基，或者其中NR2R3R4代表環銨基團，n值為0或1，據報道這些化合物具有抗腫瘤作用和抑制真菌作用。
本發明涉及十八烷基-2-(N-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯，其制備方法和含有該化合物作為有效物質的藥物，令人驚奇的是，本發明的化合物具有比歐洲專利申請108，565中所述的化合物好得多或更優異的抗腫瘤作用。
此外，本發明的化合物可導致血小板聚集作用的抑制，而且還具有抑制磷脂酶A2和抑制脂氧合酶的作用。
本發明還涉及一種制備和加工十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯的新的改進方法(方法a)。
已經令人驚奇地發現與以前已知的制備烷基磷酸膽堿的方法相比，雖然本發明方法少一純化步驟，但可獲得更高的總產率和更純的產品。更重要的是，所用的溶劑較少，本發明的新方法還可避免使用烷基化試劑如硫酸二甲酯，烷基化試劑通過用碳酸鉀作為輔助堿會使產品中鉀含量過高。在用作藥物的有效成分的物質中必須保持盡可能低的鉀含量。
此外，不再需要耗時的色譜分離步驟來達到純化的目的。
按新方法所達到的產品純度高于用已知的制備烷基磷酸膽堿方法的純度，而且新方法的產率較高(特別是在大規模制備中)。
方法a)的第一步包括使磷酰氯與正十八烷基醇反應，該反應在鹵化烴、飽和環醚、無環醚，具有5-10個碳原子的飽和烴、可被鹵素(特別是氯)取代的液態芳香烴中或在上述溶劑的混合液中或在沒有溶劑的情況下進行，根據需要還可在常用的堿性物質存在下進行。
例如可使用的鹵化烴為具有其中1個或幾個或全部氫原子被氯原子所取代的具有1-6個碳原子的烴類。例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯、二氯苯。若使用被鹵素取代的芳香烴，則這些烴最好被1或2個鹵原子所取代。
例如可使用的飽和環醚為由碳原子和1或2個氧原子所組成的五-六元環醚。
飽和環醚的實例有四氫呋喃、二噁烷。
無環醚由2-8個碳原子組成，為液態。
例如可使用下列無環醚乙醚、二異丁基醚、甲基-叔丁基醚、二異丙基醚。
可使用的飽和烴為由5-10個碳原子組成的直鏈和支鏈烴，為液態。例如可考慮使用戊烷，己烷、庚烷、環己烷。
例如可使用的芳香烴為苯和烷基取代的苯，其中烷基取代基由1-5個碳原子組成。
可用于磷酰氯與正十八烷基醇反應，同時也用于隨后與N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽反應的堿性物質為胺，例如式NR1R2R3的脂族胺，其中R1，R2和R3可以相同或不同，它們可代表氫或C1-C6烷基或芳香胺如吡啶、甲基吡啶、喹啉。
對于與N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽的反應，可在加入N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽的同時或之前加入所需的堿性物質。對于這一反應，在任何情況下都需要溶劑;換言之，如果在無特殊溶劑情況下進行第一步反應，則須在此階段加入一種溶劑。磷酰氯與十八烷基醇的摩爾比例如在1.5∶1至1∶1之間。
相對于正十八烷基醇來說N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽的用量例如是過量的(約過量1.1-1.5摩爾)。
如果磷酰氯與正十八烷基醇的反應在堿性物質的存在下進行，則相對于1摩爾POCl3的量，該堿性物質的用量例如為1-3摩爾。對于隨后與哌啶鹽(總是指N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽)的反應來說，相對于1摩爾鏈烷醇的量所用的堿性物質的用量例如為1-5摩爾。
磷酰氯與正十八烷基醇的反應溫度為-30℃至+30℃，優選-15℃至+5℃，特別是-10℃至-5℃。
該反應的反應時間例如為0.5-5小時，優選1-3小時，特別是1.5-2小時。如果該反應在堿性物質的存在下進行，則一般來講反應會迅速進行(大約30分鐘)。
然后逐份或完全加入哌啶鹽，可使用的N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽為與無機酸(例如硫酸、鹽酸)所形成的鹽，以及與有機酸例如乙酸，對甲苯磺酸等所形成的鹽。
這一反應步驟在惰性溶劑中進行。如果該反應在溶劑中進行，可用于該反應的溶劑與用于磷酰氯與正十八烷基醇反應的溶劑相同。
然后將堿性物質溶于所述溶劑之一中，或逐滴加入溶劑。
優先選用的堿性物質的溶劑為鹵化烴、飽和環醚、無環醚，具有5-10個碳原子的飽和烴、液態芳香烴或上述溶劑的混合液。
這些溶劑與可用于磷酰氯與正十八烷基醇反應的溶劑是相同的。
堿性物質的加入可導致溫度上升。必須當心以確保溫度保持在0℃-40℃，優選10℃-30℃，特別是15℃-20℃。
然后在5℃-30℃，優選15℃-25℃下攪拌反應混合物(例如1-40小時，優選3-15小時)。
通過加入水使反應混合物分批水解，維持溫度在10℃-30℃，優選15℃-30℃，特別是15℃-20℃是必要的。
前面所述的水解液也可包含堿性物質?？墒褂玫倪@種堿性物質為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽。
為了完成水解，將混合物在10℃-30℃，優選15℃-25℃，特別是18℃-22℃下進一步攪拌0.5-4小時，優選1-3小時，特別是1.5-2.5小時。
然后用水和醇(最好是具有1-4個碳原子的脂族飽和醇)的混合液(根據需要也可含有堿性物質)洗滌反應溶液。
水與醇的混合比例為例如5-0.5，優選1-3(V/V)。
可使用的洗液中的堿性物質例如為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽以及氨(例如氨水)。3%碳酸鈉水溶液是最好的。
然后根據需要，用酸溶液洗滌反應溶液。用酸洗滌是有益的，以便除去反應溶液中仍未反應的堿性成分，尤其當應用二氯甲烷作為溶劑的時候。
洗滌溶液由水和醇的混合液組成。優先選用具有1-4個碳原子的脂族飽和醇的混合液，根據需要也可有酸性物質存在。水與醇的混合比例可為例如5-0.5，優選1-3(V/V)。
可以用作為洗滌液的酸性物質，例如無機酸和有機酸，如鹽酸、硫酸或酒石酸和檸檬酸。10%的鹽酸水溶液是特別好的。
然后將混合物再次用水和醇的混合液洗滌。優先選用有1-4個碳原子的脂肪族飽和醇類的混合液，根據需要還可以有堿性物質存在。
水與醇的混合比例可為例如5-0.5，優選1-3。
然后將洗滌相合并，用常規方法干燥，然后除去溶劑(最好在減壓下，例如5-100毫巴)，根據需要，可在加入150-1000ml，優選300-700ml，特別是450-550ml脂族醇(相對于1摩爾(按重量計)的干燥產物)之后除去溶劑?？蓛炏仁褂玫拇紴榫哂?-5個碳原子鏈長的飽和脂族醇。這種醇處理的目的是為了完全除去剩余的水。
用該方法所得到的產物可以常規方式(例如通過色譜法、重結晶法)進行純化。
然而，本發明特別優選的純化方法如下例如，將如上所述的固體殘余物懸浮于飽和脂族酮(3-6個碳原子)，例如丙酮、丁酮、甲基-叔丁基酮中，攪拌1-4小時，優選2小時，抽濾并在20℃-50℃、5-100乇真空下進行干燥。
將用這種方法已初步純化的產物在溫度為20℃-60℃，優選40℃下溶于無水醇(C1-C4)或含水量最多為5%(重量)的醇中，并過濾除去不溶性成分?？墒褂玫拇祭鐬榧状?、乙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇。然后在10℃-50℃，優選20℃下，將得到的濾液與混合床離子交換劑，例如AmberliteRMB3一起攪拌1-5小時，優選2小時。
也可依次用酸性離子交換劑和堿性離子交換劑代替混合床離子交換劑進行純化。
可使用的離子交換劑都是含有離子交換基團的不溶性固體。
酸性離子交換劑是例如含有酸性基團(例如磺酸基、羧基)的離子交換劑，其實例為在聚苯乙烯基質中具有磺酸基的離子交換劑，例如AmberliteRIR120，DowexRHCR，DuoliteRC20或LewatitRS100。
弱酸性離子交換劑是例如以聚丙烯酸基質為基礎的離子交換劑，例如AmberliteRIRC76，DuoliteRC433或ReliteRCC。
可使用的堿性離子交換劑為例如在聚合物基質(例如聚苯乙烯基質)上具有伯、仲、叔或季氨基的離子交換劑，例如DuoliteRA101，DuoliteRA102，DuoliteR15A348，DuoliteRA365，DuoliteRA375，AmberliteRIRA67，AmberliteRIRA458和DuoliteRA132。
混合床離子交換劑是酸性和堿性離子交換樹脂的混合物，例如AmberliteRMB1，AmberliteRMB2，AmberliteRMB3和AmberliteRMB6。
可使用的其它離子交換劑列于UUmann′s Encyclopedia of Industrial Chemistry，5th Edition(1989)，Volume A14，p450。
在抽濾離子交換樹脂之后，在40℃-70℃，于減壓(例如20-200乇)下蒸發混合物，然后用鹵化烴、飽和脂族酮或用醇/酮混合物使混合物重結晶。
可用于重結晶的鹵化烴為例如含有1-6個碳原子的烴。其中1個或幾個或全部氫原子被氯原子所取代。
例如可使用二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、氯苯。
可使用的醇為具有1-6個碳原子和1-3個羥基的飽和脂族醇?？墒褂玫耐獮榫哂?-6個碳原子的飽和脂族酮。
醇與酮的混合比例為1∶1-5(V/V)?；旌媳壤秊?∶1(V/V)的乙醇/丙酮混合液是特別優選的。
抽濾所得到的十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙醇磷酸酯結晶，如果有必要，例如可用含有1-6個碳原子的飽和烴洗滌(洗液的溫度為例如30℃)。
按已知方法通過以下反應也可得到本發明的化合物。
b)根據需要可在堿性物質存在下，使式Ⅰ化合物或該化合物的反應衍生物與式Ⅱ化合物
反應，其中Z代表氫、甲基或-CH2-CH2-OH基，哌啶化合物也可以N-甲基-哌啶鎓衍生物的形式存在，在這種情況下其中的正電荷可被無機酸或有機酸的陰離子所中和，根據需要也可進行甲基化，或c)使式Ⅲ化合物其中Y為氯、溴或碘，與哌啶或N-甲基-哌啶反應，根據需要也可進行甲基化，或d)使通式Ⅳ化合物甲基化
或使按照b)或c)所得到的化合物甲基化。
關于方法b)方法b)可在沒有溶劑情況下(在這種情況下化合物Ⅱ是過量的)或在惰性溶劑中，在0-180℃，優選18-120℃下進行。適宜的溶劑為例如低級脂族醇(甲醇)、直鏈脂族醚(乙醚)、飽和環醚(二噁烷、四氫呋喃)、芳香烴(甲苯、苯、吡啶)、脂族低分子氯化烴(CHCl3，CCl4)、低級烷基酰胺或低分子脂族羧酸的二烷基酰胺(二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺)，或也可為二甲亞砜、乙腈?？捎靡阎姆椒ㄍㄟ^用醇/水或單獨用水進行水解。反應產物的純化例如可通過重結晶或柱層析進行。按照方法b)的反應也可在另外的堿性物質如叔胺(N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉，N-甲基吡咯烷、喹啉、吡啶)存在下進行。
如果起始化合物是游離酸C18H37-O-PO(OH)2，則可先用已知的縮合劑如2，4，6-三甲基苯磺酰氯、8-喹啉磺酰氯、2，4，6-異丙基苯磺酰咪唑啉、2，4，6-三甲基苯磺酰四唑啉或二環己基碳化二亞胺進行活化，然后再進行反應。
如果起始化合物C18H37-O-PO(OH)2以活化衍生物的形式存在，則該化合物的兩個OH基均被鹵素(Cl，Br，I)所取代。
應用的活化衍生物例如也可為下式化合物
在這種情況下反應最好在-20-130℃下，于高壓釜或攪拌器中進行。
如果式Ⅱ起始化合物作為哌啶鎓鹽應用，則可使用的酸離子為Cl-，Br-，I-，甲苯磺酸鹽陰離子，硫酸陰離子(HSO-4，SO2-2)。
關于方法c)這一反應可按已知方法在無溶劑情況下或在惰性溶劑中于50-100℃進行?？墒褂玫娜軇┡c方法b)的溶劑相同哌啶或N-甲基-哌啶也可以過量用作溶劑。
該反應宜在酸結合物質(結合鹵化物)如Ag2CO3存在下進行。
關于方法d)
烷基化例如可通過與式MHal，ArSO2OM和SO2(OM)2化合物反應來進行，式中Hal為鹵原子(特別是氯、溴或碘)，Ar為芳基(例如苯基或萘基，它可被1個或幾個低級烷基任意取代)，M為甲基。其實例有對甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯、甲基鹵化物。根據需要，烷基化反應可在加入常規酸結合劑，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬乙酸鹽、叔胺(例如三烷基胺，如三乙胺)、吡啶或堿金屬氫化物，于0-200℃，優選40-140℃，在惰性溶劑或懸浮劑中進行?？墒褂玫娜軇┖头稚┯欣绶枷銦N如苯、甲苯、二甲苯、脂族酮如丙酮、甲乙酮;鹵化烴如氯仿、四氯化碳、氯苯、二氯甲烷;脂族醚如丁醚;環醚如四氫呋喃、二噁烷;亞砜如二甲亞砜;叔酰胺如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺;脂族醇如甲醇、乙醇、異丙醇、戊醇、叔丁醇;環脂族烴如環己烷等。使用上述溶劑的含水混合液也是可行的。常常是在所用溶劑或分散劑的回流溫度下操作。
烷基化反應組分經常是過量使用，烷基化也可在四烷基銨鹽(特別是鹵化物)與堿金屬氫氧化物并存情況下，在0-100℃，優選20-80℃下，在非質子傳遞溶劑或在氯仿或二氯甲烷中進行。特別值得考慮的非質子傳遞溶劑為叔酰胺(二甲基甲酰胺)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮、四氫呋喃。
烷基化也可根據需要用以下方法進行首先用需烷基化的化合物制備堿金屬化合物(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)，通過在惰性溶劑如二噁烷、二甲基甲酰胺、苯或甲苯中，使需烷基化的化合物與堿金屬、堿金屬氫化物或堿金屬氯化物(特別是鈉或鈉化合物)或丁基鋰在0-150℃下反應，然后加入烷基化劑。
使用化學中常用的其它化學等同劑(例如見L.F.and Mary Fieser“Reagents for Organic Synthesis”，John Wiley and Sons、In.，New York，1967，Vol.1，pages 1303-4 and Vol.2，pages471)代替所列的烷基化劑也是可行的。

生長抑制指數是在移植到裸鼠體內的人KB腫瘤細胞系中測定的，生長抑制指數定義如下WHI＝ (M對照-M處理)/(M對照) ×100%在治療之后第24天治療組或對照組有關的WHI值大于100%，意味著由于治療腫瘤已變小，WHI小于100%，則只表明與對照組相比由于治療使腫瘤生長減慢。換言之，WHI越高，試驗物質的抗腫瘤作用越強。
EC90是在同樣細胞系中于體外測定的。EC90是與未加入具有抗腫瘤活性物質的對照實驗相比，在體外具有抗腫瘤作用的物質抑制90%癌細胞生長的濃度(μg/ml)。
Cape指數(癌抑制作用系數)是與具有抗腫瘤活性物質相比，衡量某種化學物質的高度選擇性和特異性的尺度。該Cape指數是通過用EC90指數除WHI指數獲得的。
這意味著將對動物(體內)的作用與對體外系統的作用進行比較。已經發現，用這種方法得到的系數越高，則該物質抗腫瘤作用的選擇性和有效性越好。
本發明的化合物對于KB腫瘤(經皮下移植到裸鼠中的人口腔癌)，對于由化學誘導的大鼠本身的DMBA乳腺癌表現出良好的抗腫瘤作用。
例如以1周的間隔按每公斤體重給予2×316mg劑量的本發明化合物，結果獲得KB腫瘤的退化。
用本發明化合物以每日按每公斤體重口服劑量21.5mg進行14天口服處理之后，5g重的DMBA腫瘤退化到明顯的界限。
如表1所示，本發明化合物與結構相似的化合物相比，其抗腫瘤效果和特異性要高許多倍。這個作用不是顯而易見的。
實施例1按照新方法(方法a)制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯(D-20133號)將溶于50ml氯仿的9.2ml(0.1mol)POCl3加到充有氮氣的攪拌裝置中并在冰浴中冷卻至5℃。在光加熱條件下使24.3g(0.09mol)十八烷醇溶于100ml氯仿，并在5-12℃下連同32ml(0.40mol)吡啶一起滴加到攪拌裝置中，滴加時間為30分鐘。攪拌半小時后，加入37.9g(0.12mol)固體2-(N-甲基哌啶子基)-乙醇甲苯磺酸鹽，然后滴加40ml吡啶。這使得溫度上升到15℃。移去冰浴，在室溫下攪拌反應混合物2.5小時。為了進行水解，在10分鐘內滴加15ml水，攪拌半小時后，用200ml水/甲醇(1∶1)200ml 3%Na2CO3/甲醇(1∶1)和200ml水/甲醇(1∶1)洗滌反應溶液各一次。將用這種方法洗過的反應溶液經Na2SO4干燥，并在加入少量異丙醇后在旋轉蒸發器中真空蒸發。用200ml丁酮使殘余物重結晶。濾出所形成的蠟狀產物并加熱溶于150ml96%乙醇中。濾出沉淀物并將濾液置于冰箱中冷卻4小時。
再濾出沉淀物并將濾液與85g AmberliteRMB3混合。攪拌3小時后，除去離子交換劑并將溶液在旋轉蒸發器中真空蒸發。用150ml丁酮使殘余物重結晶，然后用五氧化二磷真空干燥。
產率21.7g(45.6mmol，51%)。
MP113℃。
Pf值0.53(硅膠薄層層析，流動相為二氯甲烷/甲醇/25%氨水80∶25∶5)。
起始N-甲基-哌啶子基化合物例如可按下列方法制備將64.59g(0.50mol)2-哌啶子基乙醇溶于125ml乙腈并在冷卻下，在30分鐘內，與93.1g(0.50mol)4-甲苯磺酸甲酯在125ml乙腈中的溶液逐滴混合。將混合物在室溫和回流條件下分別攪拌半小時。冷卻后真空除去溶劑并將殘余的油狀物溶于200ml熱丙酮中。產物經冷卻便以結晶形式析出。置于冰室中使結晶完全。抽濾后，再用丙酮洗滌產物并在40℃下用P2O5真空干燥。
產率139g(0.45mol，90%)2-羥乙基-N-甲基哌啶鎓甲苯磺酸鹽。
實施例2按照方法c)制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基-乙基〕磷酸酯(D-20133號)將20.0g(44.0ml)十八烷基-2-溴乙基磷酸酯和73ml(600mmol)N-甲基哌啶加熱回流3小時。冷卻后進行蒸發，將殘余物浸溶于120ml甲醇中，在加入17.9g(62.0mmol)Ag2CO3后加熱回流3小時。用膜濾器趁熱過濾反應混合物并進行濃縮。將殘余物溶于25mlCHCl3/甲醇/25%NH4OH(80∶25∶5)中并經硅膠層過濾。蒸發濾液，將殘余物與丙酮一起攪拌并抽濾，將產物溶于少量CH2Cl2中并用丙酮進行沉淀。
產率3.50g(7.38mmol，17%)白色粉末。
MP110-112℃。
Rf值0.53，硅膠薄層層析，流動相為二氯甲烷/甲醇/25%氨水80∶25∶5。
起始化合物的制備十八烷基-2-溴乙基-磷酸酯將62.5g(0.50mol)2-溴乙醇溶于50mlCHCl3中并在室溫下與68.7ml(0.75mol)POCl3逐滴混合。在氬氣流下加熱混合物至55℃反應6小時，然后使之靜置這夜。再進行真空蒸發并在高真空下蒸餾所生成的2-溴乙基磷酰二氯。
產率68.0g(281mmol;57%)2-溴乙基磷酰二氯，沸點58-62℃(0.1毫巴)。
將44.4g(0.164mol)十八烷醇和60g(0.249mol)2-溴乙基磷酰二氯溶于250ml甲苯中，并在攪拌下與19.8ml(0.24mol)吡啶逐滴混合。攪拌4小時后蒸發混合物，將殘余物與160mlH2O混合并加熱回流1.5小時。將仍熱的懸浮液倒入160g冰和41.5ml濃HCl的混合物中。抽濾析出的十八烷基2-溴乙基磷酸酯并用P2O5進行干燥。
產率64.5g(0.140mmol，86%)十八烷基-2-溴乙基磷酸酯。
實施例3按照方法b)制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基-乙基〕-磷酸酯將亞乙基十八烷基磷酸酯溶于600ml乙腈中，并使之在高壓釜中于80℃下與125ml(1.03mol)N-甲基哌啶反應24小時。冷卻后打開反應器，將褐色反應溶液置于冰室中進行結晶。抽濾并干燥之后，得到92g(193mmol，61%)反應產物。將結晶與丙酮一起攪拌，溶于CH2Cl2中并用CHCl3/甲醇/25%NH4OH(60∶40∶4)，然后80∶25∶5)進行硅膠層析。濃縮含有產物的級分，用P2O5真空干燥后，十八烷基-〔2-N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯為白色固體形式。
mp108-110℃Rf0.53，硅膠薄層層析;流動相為二氯甲烷/甲醇/25%氨水80∶25∶5產率18g(37.8mmol，12%)。
在這個實施例中起始原料亞乙基十八烷基磷酸酯例如可按以下方法制備在充有N2的干燥攪拌儀器中將85.3g(315mmol)十八烷醇溶于500ml無水乙醚中，并與41ml(345mmol)新蒸餾的N-甲基哌啶混合。冷卻至5℃，在除濕條件下在30分鐘內滴加由50g(345mmol)2-氯-2-氧-1，3，2-二氧雜磷雜環戊烷和170ml無水乙醚組成的溶液(5-10℃)。滴加完畢，將混合物在室溫下攪拌1小時。在保護氣體下抽濾析出的N-甲基哌啶鹽酸鹽，并在30℃的浴溫度下真空濃縮濾液。產率103g(284mmol，90%)亞乙基十八烷基磷酸酯。
實施例4按照方法d)的甲基化反應，制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯將3.7g(8.00mmol)十八烷基-2-哌啶子基乙基磷酸酯和0.63ml(10.0mmol)甲基碘溶于20ml乙腈中，并在高壓釜中加熱至100℃反應6小時。將混合物冷卻至室溫，抽濾生成的沉淀物，溶于140ml96%乙醇中，并與50mg離子交換劑AmberliteRMB3一起攪拌1.5小時。濾出離子交換劑后蒸發混合物。將殘余物與20ml丁酮一起攪拌并在40℃下用P2O5真空干燥。
產率0.96g(2.02mmol)無定形結晶產物D-20133。
起始物例如可按如下方法制得
將27.3g(60.0mmol)十八烷基-2-溴乙基磷酸酯溶于90ml(900mmol)吡啶中并加熱回流1.5小時。冷卻后進行蒸發，將殘余物溶于150ml甲醇，與25.2g(90.0mmol)Ag2CO3混合并沸騰1.5小時。經膜濾器趁熱抽濾并蒸發產物。生成的黑色油狀物進行硅膠層析，洗脫劑為CHCl3/甲醇/25%NH4OH(80∶25∶5)。蒸發含有十八烷基-2-哌啶子基乙基磷酸酯的級分并用200ml丁酮使殘余物重結晶。
產率13.2g(28.6mmol，48%)十八烷基-2-哌啶子基乙基磷酸酯。
權利要求
1.一種制備十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯的方法，其特征在于a)在惰性溶劑中或沒有溶劑情況下，在有或無堿性物質存在下，以單個容器方法使正十八烷醇與磷酰氯反應，所得產物不經分離和純化，在惰性溶劑中，在堿性物質存在下進一步與N-甲基-哌啶子基-乙醇鹽反應，生成磷酸二酯氯化物，通過后續的水解分離得到十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯，或b)在有或無堿性物質存在下使式Ⅰ化合物或該化合物的可反應的衍生物與式Ⅱ化合物
按已知方法進行反應，式Ⅱ中Z代表氫、甲基或-CH2-CH2-OH基團，哌啶化合物也可以N-甲基-哌啶衍生物的形式存在，在這種情況下正電荷被無機酸或有機酸的陰離子所中和，根據需要也可進行甲基化，或c)使式Ⅲ化合物其中Y為氯、溴或碘，與哌啶或N-甲基哌啶反應，根據需要可進行甲基化，或d)使通式Ⅳ化合物甲基化或使按照b)或c)得到的化合物甲基化。
2.一種純化十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯的方法，其特征在于在有機溶劑中用混合床離子交換劑，或依次用酸性離子交換劑和堿性離子交換劑處理用已知方法或用權利要求2所述的方法制得的十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯溶液。
3.一種制備藥物的方法，其特征在于將十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯與常規藥物載體和/或稀釋劑或其它輔助物質一起加工成藥物制劑或使之成為治療上可應用的形式。
4.十八烷基-〔2-(N-甲基哌啶子基)-乙基〕-磷酸酯在藥物配制方面的應用。
全文摘要
十八烷基-[2-(N-甲基哌啶子基)-乙基]-磷酸酯及其制備方法。
文檔編號A61K31/675GK1068119SQ9210545
公開日1993年1月20日 申請日期1992年7月3日 優先權日1991年7月4日
發明者W·書馬舍爾, J·英格爾, G·諾斯尼爾, B·庫茨舍爾, J·斯狄卡, P·海爾加德 申請人:Asta藥物股份公司