專利名稱：：氟代維生素d的制作方法
技術領域：
：本發明涉及氟代維生素D3類似物，其作為活性治療劑的應用，特別是用于治療骨質疏松癥。骨質疏松癥是骨代謝疾病的最常見形式和骨損失(骨質減少)的癥狀和特征階段。雖然一些潛在的疾病可能會出現繼發的骨質疏松癥，但是在所有的情況中90％是原發的。絕經后的婦女有出現原發骨質疏松癥(絕經后的或I型骨質疏松癥)的危險；對原發骨質疏松癥而言，其它特別高危人群是各種性別的老年人(老年的和II型骨質疏松癥)，骨質疏松癥也與皮質類固醇的使用、固定或持續的臥床休息、乙醇中毒、糖尿病、性腺毒素化療、催乳激素過多、神經性厭食癥、原發或繼發的閉經、器官移植免疫抑制，以及與卵巢切除術有關。絕經后的骨質疏松癥以脊柱骨折為特征，而股骨頸骨折是老年性骨質疏松癥的主要特征。為了增加患有骨質疏松癥的人的骨質，已有多種方法，包括施用雄激素、氟鹽，和甲狀旁腺激素和修飾的各種甲狀旁腺激素。也有人建議施用二磷酸鹽、降血鈣素、鈣、1，25-二羥基維生素D3和它們的一些類似物，和/或雌激素，它們可單獨或結合施用，用來保持已有的骨質。Hefti等人，在ClinicalScience，2389(1982)中報道了給正常的或骨質疏松的成年大鼠食用補充了甲狀旁腺激素或1，25-(OH)2維生素D3的高鈣食物的研究工作。作者報道表明，雖然整體鈣質和骨質增加了但是在骨質疏松癥的發展過程中單個小梁的骨損失沒有恢復。Endo等人在Nature，286362(1980)中討論了用甲狀旁腺激素(PTH)相關的維生素D的代謝去激發體外的骨形成。但是，在激發骨骼的再鈣化方面用PTH和1，25-(OH)2維生素D3的這些治療并沒有比單獨使用PTH更有效。Rader等人在CalcifiedTissueInternational，29(1)21(1979)中描述了用食用鈣和腹膜內注射甲狀旁腺萃取物對切除了甲狀腺甲狀旁腺的大鼠進行治療，雖然此治療方法激發了1，25-(OH)2維生素D3的產生，并使骨骼礦化明顯增加，但也發現產生了骨的再吸收，在骨皮質中出現空洞這一點可以證明。對大鼠的骨形成或骨基質的并生沒有影響。Wong等人在SurgicalForum，30100(1979)中報道了給切除了甲狀腺甲狀旁腺的狗每天肌內注射甲狀旁腺萃取物或口服1，25-(OH)2維生素D3，同時進行甲狀腺替代治療，雖然沒有在骨質疏松癥的內容中但是在甲狀旁腺的內容中討論了這種治療對食用鈣的吸收的影響。Peacock等人在VitaminDProceedingsWorkshop.，E.Norman編輯，p411(1977)中討論了在組織培養中維生素D代謝物和甲狀旁腺激素對小鼠顱蓋骨有再吸收的作用的降血鈣素和甾類性激素的抑制。Pechet等人在AmericanJournalofMedicine，43(5)696(1967)中報道了維生素D發揮其在骨骼再吸收而不是骨骼形成方面的作用所需要的甲狀旁腺激素的最低水平。在Mahgoub等人，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，62901(1975)中，作者提到活性維生素D代謝物(25-OH維生素D3和1，25-(OH)2維生素D3，)可能具有甲狀旁腺激素提高培養大鼠胎兒骨細胞的環AMP水平的能力。在鈣的代謝中維生素D3是關鍵因素，其能促進鈣和磷的腸道吸收，在血液中保持適當的鈣和磷的水平，并刺激鈣在骨中的進和出。在體內水解維生素D，所得到的1a，25-二羥基代謝物是活性物質。用1，25-(OH)2維生素D研究動物說明了骨的同化活性。Aerssens等人在CalcifTissueInt.，55443-450(1994)中報道了在進行和不進行皮質類固醇治療時1a-羥基維生素D3對生長中的大鼠的骨骼強度和組成的作用。但是，由于低的治療有效率(高鈣尿、高鈣血以及尿中毒)在抗再吸收上用于人體受到了限制。Dechant和Goa在“Calcitriol.Areviewofitsuseinthetreatmentofpostmenopausalosteoporosisanditspotentialincorticosteroid-inducedosteoporosis”，DrugAging(新西蘭)5(4)300-317(1994)中，根據622例患有絕經后的骨質疏松癥的婦女的臨床試驗結果，報道了1，25-二羥基維生素D3(calcitriol)顯示了其在治療絕經后的骨質疏松癥(和應用與皮質類固醇誘導的骨質疏松癥)的效力。對患有輕微至中等程度疾病的病人(而不是更嚴重疾病的)接受1，25-(OH)2維生素D3(每天二次0.25mg)，與接受元素鈣1000mg/天的病人相比，治療3年后新的椎骨骨折顯著的低了3倍。對開始長期用強的松或強的松龍治療的患者，0.5至1.0mg/天，再加上鈣1000mg/天，有或沒有鼻內給藥降鈣素400IU/天，可以防止類固醇誘導的骨損失。總的來說，1，25-二羥基維生素D3已被接受。在推薦的劑量時，高血鈣是不常見的或是輕微的，通常與鈣吸收的減少和/或1，25-二羥基維生素D3的劑量是相應的。在治療時1，25-二羥基維生素D3使用上的窄范圍要求有適宜的指導，且對血鈣和肌酐水平要定期監控。這項研究清楚的說明，1，25-二羥基維生素D3治療中的關鍵性的限制是由于治療和中毒劑量很接近。Baggiolini等人在EP公開號580968中公開了氟代的維生素D3類似物，包括1a-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟代維生素D3(cholecalciferol)，可用于治療過度增生的皮膚病，用于治療癌癥和白血病，以及用于治療皮脂腺疾病。美國專利申請號08/560080公開和要求保護此化合物用于治療骨質疏松癥以恢復骨質和/或骨密度。本文引用這些公開文件作為參考。本文所公開的維生素D3的1a-氟代類似物以前沒有公開過，并且也不知道它們可用于治療骨質疏松癥。本發明提供了式(I)的1a-氟代維生素D3類似物其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自獨立的是氫、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2與C-20一起形成(C3-C6)環烷基或氟代環基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自獨立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4與C-25一起形成(C3-C9)環烷基或氟代環烷基；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵；但下述情況除外(i)當X是＝CH2，R3和R4各自是CF3，A是雙鍵和R1和R2之一是氫時，則另一個R1和R2不是CH3；(ii)當X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C2)烷基，A是雙鍵和R2是氫時，則R1不是CH3；(iii)當X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C4)烷基，A是雙鍵和R1是氫時，則R2不是CH3；(iv)當X是＝CH2，R3和R4之一是CF3，A是雙鍵，R1是CH3和R2是氫時，則另一個R3和R4不是CH3；(v)當X是氫，R3和R4各自是CF3，A是雙鍵，B是三鍵和R2是氫時，則R1不是CH3；本發明還提供了含有藥學上可接受的載體和上文所述式(I)氟代維生素D3類似物的組合物，以及這些化合物在制備治療骨質疏松癥藥物中的應用。本發明進一步涉及式(I)化合物用于制備治療骨質疏松癥的藥物，其中X是氫或＝CH2；R1和R2各自獨立的是氫、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2與C-20一起形成(C3-C6)環烷基或氟代環烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自獨立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4與C-25一起形成(C3-C9)環烷基或氟代環烷基；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵；但R3和R4各自是CF3，A是雙鍵，B是三鍵和R2是氫，而R1不是CH3的情況除外。以治療有效量的劑量施用這些藥物可使骨密度恢復到無癥狀的水平，并且不會誘導高鈣尿、高鈣血或尿中毒。式(I)化合物的制備和其合成中所需要的關鍵中間體在以下路線中說明路線1，2和2a分別說明了1a-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Ia)和在制備(Ia)中所用的中間體(IIa)和(VIIIa)的合成。路線3，4和4a分別說明了1a-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(Ib)和在制備(Ib)中所用的中間體(IIb)和(Xb)的合成。路線5，6和6a分別說明了1a-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Ic)和在制備(Ic)中所用的中間體(IIc)和(XIc)的合成。路線7和8分別說明了1a-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟類似物(Id)和在制備(Id)中所用的中間體(IId)的合成。路線9和10分別說明了1a-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Ie)和在制備(Ie)中所用的中間體(IIe)的合成。路線11和12分別說明了1a-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(If)和在制備(If)中所用的中間體(IIf)的合成。路線13和14分別說明了1a-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟類似物(Ig)和在制備(Ig)中所用的中間體(IIg)的合成。路線15說明了關鍵中間體(IIh)，(IIi)，(IIj)，(IIk)，(IIl)，(IIm)和(IIn)的合成。路線16說明了1a-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Ih)的合成。路線17說明了1a-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(Ii)的合成。路線18說明了1a-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Ij)的合成。路線19說明了1a-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟類似物(Ik)的合成。路線20說明了1a-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Il)的合成。路線21說明了1a-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟維生素D3的20-環丙基類似物(Im)的合成。路線22說明了1a-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟類似物(In)的合成。路線23說明了關鍵中間體(IIo)，(IIp)，(IIq)，(IIr)，(IIs)，(IIt)和(IIu)的合成。路線24說明了1a-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟維生素D3的20-甲基類似物(Io)的合成。路線25說明了1a-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟維生素D3的20-環丙基類似物(Ip)的合成。路線26說明了1a-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟維生素D3的20-烯類似物(Iq)的合成。路線27說明了1a-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟類似物(Ir)的合成。路線28說明了1a-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Is)的合成。路線29說明了1a-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(It)的合成。路線30說明了1a-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟類似物(Iu)的合成。路線31，32和32a分別說明了1a-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Iv)和制備(Iv)中所用的中間體(IIv)和(XXXIXv)的合成。路線33和34分別說明了1a-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Iw)和制備(Iw)中所用的中間體(IIw)的合成。路線35和36分別說明了1a-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Iz)和制備(Iz)中所用的中間體(IIz)的合成。路線37說明了用于制備1a-氟-19-降維生素D的前體[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]環己亞基]乙基]二苯基膦氧化物(15)的合成。路線1路線2路線2a路線3路線4路線4a路線5路線6路線6a路線8路線9路線10路線11路線12路線13路線14路線15路線15續路線16路線17路線18路線19路線20路線21路線22路線23路線23續路線24路線25路線26路線27路線28路線29路線30路線31路線32路線32a路線33路線34路線35路線36路線37本文中所用的術語(C1-C4)烷基是指具有1-4個碳原子的完全飽和的烴基；(C1-C4)氟代烷基是指上述烷基中有一個或多個連接于碳骨架上的氫原子被一個或多個氟原子所取代。(C3-C6)環烷基是指具有3-6個碳原子的完全飽和的環烴基；(C3-C6)氟代環烷基是指上述環烷基中有一個或多個連接于碳骨架上的氫原子被一個或多個氟原子所取代。(C3-C9)環烷基是指具有3-9個碳原子的完全飽和的環烴基；(C3-C9)氟代環烷基是指上述環烷基中有一個或多個連接于碳骨架上的氫原子被一個或多個氟原子所取代。本文所用的術語環丙基(cyclopropano)是指環丙烷基團；二氟環丙基是指有二個氟原子的環丙基基團；四氟環丙基是指有四個氟原子的環丙基基團；本文所用的術語環戊基(cyclopentano)是指完全飽和的五碳環基團；二氟環戊基是指被二個氟原子取代的飽和五碳環基團；四氟環戊丙基是指被四個氟原子取代的飽和五碳環基團；六氟環戊基是指被六個氟原子取代的飽和五碳環環戊基基團；八氟環戊基是指被八個氟原子取代的飽和五碳環基團；環己基(cyclohexano)是指完全飽和的六碳環基團；二氟環己基是指被二個氟原子取代的飽和六碳環基團；四氟環己基是指被四個氟原子取代的飽和六碳環基團；六氟環己基是指被六個氟原子取代的飽和六碳環基團；八氟環己基是指被八個氟原子取代的飽和六碳環基團。本文所用的術語雙鍵是指共享兩對電子的兩個相鄰碳原子之間的不飽和鍵，其中該雙鍵的每個碳原子有二個單鍵連接的取代基，它們可以是Z(zusammen)或E(entgegen)構型。本文所公開的化合物以前沒有公開過，并且也不知道它們可用于治療骨質疏松癥。本發明化合物通常被稱為維生素D3(cholecalciferol，膽鈣化甾醇)的1α-氟代類似物。因此，本發明化合物以下式(A)標明的維生素D3編號系統進行命名例如，R1是氫，R2是CH3，A是雙鍵，B是三鍵和R3是CF3的本發明化合物命名為1α-氟-25-(RS)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-20-表-維生素D3。下表中提供了本發明有代表性的化合物實例</tables>并且命名為56.1-α-氟-25-(RS)-羥基-16-烯-23-炔-26-三氟-20-表-維生素D3；57.1-α-氟-25-(RS)-羥基-16，23E-二烯-26-三氟-20-表-維生素D3，[α]D25＝+75.5(c0.2，乙醇)；UV(甲醇)λmax206nm(ε17325)，243(13485)，268(13189)；58.1-α-氟-25-羥基-23-炔-20，21，28-環丙基維生素D3，59.1-α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-25，26，27-環戊基-20-表-維生素D3，[α]D25＝+60.5(c0.2，三氯甲烷)；60.1-α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-環丙基維生素D3；61.1-α-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-環丙基維生素D3。一般合成方法本發明類似物通常可以用維生素D3分子的片段的反應和結合來制備(參見例如Shiuey等人，J.Org.Chem.，55243(1990)；Wovkulich，P.M.等人，Tetrahedron，40，2283(1984)；Doran等人，USP5,428,029；Baggiolini等人，USP5,451,574)。制備這些化合物中使用的起始物和試劑或者可以從供應商如AldrichchemicalCo.，(Milwaukee，WI)，或Sigma(St.Louis，MO)那里買到，或者按照在下述參考文獻中列出的，本領域熟練技術人員已知的方法制備，例如Fieser和fieser的ReagentsforOrganicSynthsis，vol.1-15(JohnWileyandSons，1991)；March的AdvancedOrganicChemistry，(JohnWileyandSons，第4版)；和Larock的ComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)。本發明式I化合物和在它們的制備中所用的中間體的制備如反應路線說明。23-炔類似物a.1α-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟維生素D3的20-甲基類似物(Ia)的合成如路線1說明，并在下文實施例1中描述。其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIa可由已知的化合物IVa起始，按照路線2所述合成。用已知方法使IVa脫水得到烯產物Va，將其用二氧化錫選擇性的氧化成為烯丙基醇VIa。用標準方法環丙基化得到環丙醇VIIa，氫化后得到所需的二甲基中間體VIIIa。采用已知的方法，用乙炔片段可以延伸側鏈，在IXa上用三甲基甲硅烷基鋰乙炔化物取代甲苯磺酰氧基，用六氟丙酮處理由Xa或XIa衍生的乙炔鋰化物可完成側鏈的制備。除去甲硅烷基保護基并氧化可完成其中Y是氫的所需化合物IIa的合成。如果需要，在非質子傳遞有機溶劑如二氯甲烷中，用適當的硅烷化試劑如三甲基甲硅烷基咪唑處理Y是氫的化合物IIa可將其轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。合成式IIa中的中間體VIIIa(路線2)也可以用路線2a描述的另一種方法由同樣的起始物IVa制備。用標準方法使醛XIV甲基化，把如此得到的二甲基醛XVa還原成VIIIa。b.1α-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟維生素D3的20-環丙基類似物(Ib)的合成如路線3說明，并在下文實施例2中描述。其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIb可由環丙基醇VIIa得到，也已經在路線2中描述。IIb的合成如路線4所示，和路線2所示合成IIa的方法一致。IIb(Y＝氫)的分析數據mp145-146℃；[α]D25＝-8.52(c0.704，乙醇)；MSm/z396。路線4中的中間體Xb也可以用另一路線合成，該方法以烯丙基醇VIa(路線2)為起始物，并按路線4a所述合成。用標準方法氧化得到不飽和醛XVIb，其用三甲基甲硅烷基鋰乙炔化物處理給出差向異構的烯丙基炔丙基醇XVIIb。選擇性進行環丙化得到環丙基醇XVIIIb，將其進行Barton脫氧反應得到所需的Xb，其是IIb的前體。c.1α-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟維生素D3的20-烯類似物(Ic)的合成如路線5說明，并在下文實施例3中描述。在此情況下，其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIc可由差向異構的烯丙基炔丙基醇XVIIb(路線4)起始，按照路線6所述的方法合成。此情況下Barton脫氧得到化合物所需側鏈的烯-炔特征，即化合物Xc。由Xc或Xic衍生的鋰的乙炔化物與六氟丙酮反應完成XIIc側鏈的合成。如果需要，除去甲硅烷基保護基并氧化可得到所需的酮IIc(Y＝氫)，如需要，如上所述可以把它轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。烯-炔中間體XIc(路線6)也可以如路線6a所示由前文的烯前體Va制備。與甲醛的烯-反應生成C-23高烯丙基醇，由此通過已知方法可分兩步制得乙炔Xic。d.1α-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟類似物(Id)的合成如路線7說明，并在下文實施例4中描述。其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體十二氟-羥基-酮IId可按照路線8所述的方法合成。此合成由前文提到的甲硅烷基化的20-甲基-乙炔Xa(路線2)起始，先把它制成羧酸酯XXd，隨后與五氟乙基鋰反應制得完整側鏈，叔醇XIId。如上文所述，如果需要，除去甲硅烷基保護基并氧化可得到所需的化合物IId(Y＝氫)，可以把它轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。16-烯-23-炔-類似物e.1α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟維生素D3的20-甲基類似物(Ie)的合成如路線9說明，并在下文實施例5中描述。其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIe可按照路線10所述合成。此合成由已知的單甲硅烷基化的二醇XXIe起始，將其氧化得到醛XXIIe，此醛烷基化形成二甲基類似物XXIIIe，將其用三甲基甲硅烷基鋰乙炔化物處理生成差向異構體炔丙基醇XXIVe。進行Barton脫氧反應得到的三甲基甲硅烷基乙炔XXVIe。如上文所述，除去甲硅烷基保護基并氧化可得到所需的化合物IIe(Y＝氫)，可以把它轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。f.1α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟維生素D3的20-環丙基類似物(If)的合成如路線11說明，并在下文實施例6中描述。其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIe可按照路線12所述由環氧-酮XXIXf合成。通過維梯希反應使開始的三個碳原子相連接，還原環氧化物，以形成甲硅烷基來保護的羥基基團，通過烯反應氧化插入C-20醛，環化環丙基環得到式XVf化合物。按照路線4a和4所示制備飽和類似物IIb的方法完成IIf的合成。g.1α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟類似物(Ig)的合成如路線13說明，并在下文實施例7中描述。其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIg可按照路線14所述方法，由前文提到的化合物XXVIe(路線10)合成。擴展XXVIe的側鏈得到的炔丙基酯XXg，使其與六氟乙基鋰反應從而轉化成叔醇XXVIIg。如上文所述，除去甲硅烷基保護基并氧化得到酮IIg(Y＝氫)，可以把它轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。23Z-烯類似物為了合成在C-20上進行各種修飾的23Z-烯維生素D3類似物，可將前述的23-炔中間體XIII(a-g)用lindlar催化劑氫化得到23Z-烯同系物XXXV(h-m)，此化合物按照路線15所示進行氧化得到Y是氫的相應酮II(h-m)。如果需要，如上文所述將酮II(h-m)轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物。h.1α-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Ih)的合成如路線16說明，并在實施例8中描述。i.1α-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(Ii)的合成如路線17說明，并在實施例9中描述。j.1α-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Ij)的合成如路線18說明，并在實施例10中描述。k.1α-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟類似物(Ik)的合成如路線19說明，并在實施例11中描述。16，23Z-二烯類似物l.1α-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(II)的合成如路線20說明，并在實施例12中描述。m.1α-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(Im)的合成如路線21說明，并在實施例13中描述。n.1α-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟類似物(In)的合成如路線22說明，并在實施例14中描述。23E-烯類似物為了合成在C-20上進行各種修飾的23E-烯維生素D3類似物的合成，可在甲醇鈉存在下將上文提到的23-炔中間體XIII(a-g)用氫化鋁鋰還原得到23E-烯同系物XXXVI(o-u)，此化合物按照路線23所示進行氧化得到Y是氫的相應酮II(o-u)。如果需要，如上文所述將酮II(h-m)轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物。中間體IIp(Y＝氫)的分析數據mp79-80℃；[α]D25＝+6.9(c1.00，乙醇)；MSm/z398(M+，20)。o.1α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Io)的合成如路線24說明，并在實施例15中描述。p.1α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(Ip)的合成如路線25說明，并在實施例16中描述。q.1α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Iq)的合成如路線26說明，并在實施例17中描述。r.1α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟類似物(Ir)的合成如路線27說明，并在實施例18中描述。16，23E-二烯類似物s.1α-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基類似物(Is)的合成如路線28說明，并在實施例19中描述。t.1α-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-環丙基類似物(It)的合成如路線29說明，并在實施例20中描述。u.1α-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟類似物(Iu)的合成如路線30說明，并在實施例21中描述。16，20-二烯-23炔類似物v.1α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Iv)的合成如路線31說明，并在實施例22中描述。其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIv可按照路線32的合成路線制備。此合成由已知的酮XXXVII起始并在16-烯類的維生素D類似物中構建一個新的進入點。使烯醇三氟甲磺酸鹽XXXVIII與三甲基甲硅烷基丁炔酰氯進行鈀催化偶合連接側鏈得到酮XXXIXv，該化合物上的IIv側鏈是用標準方法完成的。將XXXVII轉化成該酮的另一方法是用路線32a所示的Shapiro反應進行的。16，20，23Z-三烯類似物w.1α-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Iw)的合成如路線33說明，并在實施例23中描述。按照路線34，由前文所述的化合物XIIIv(路線32)起始，用Lindlar催化劑氫化，接著氧化和甲硅烷基化可以制備其中Y是氫或-SiMe3的關鍵中間體IIw。16，20，23E-三烯類似物z.1α-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3的20-烯類似物(Iz)的合成如路線35說明，并在實施例24中描述。在此情況下，按照路線36，由化合物XIIIv(路線32)起始，在甲醇鈉存在下用氫化鋁鋰還原，接著氧化可以制備其中Y是氫的關鍵中間體IIz。如前文所述，如果需要，可以把其中Y是氫的IIz轉化成相應的三甲基甲硅烷基醚衍生物。1a-氟-19-降-類似物合成1α-氟-19降-維生素D類似物所需要的前體[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]環己亞基]乙基]二苯基膦氧化物(15)可以如下文和在路線37中所述的路線制備。具體的1α-氟-19降-維生素D類似物的合成如實施例25所述。由丙酸乙酯(1)和3-甲基-丁-3-烯-1-醇芐基醚(2)起始，用二氯化乙基鋁作為路易斯酸進行催化，通過烯的反應可以得到二烯-酯(3)，在四氫呋喃溶液中用氫化二異丁基鋁還原酯(3)得到烯丙基醇(4)。在活化的4A分子篩存在下，在二氯甲烷溶液中，將烯丙基醇(4)用D-(-)-酒石酸二乙酯、異丙醇鈦(IV)和叔丁基過氧化氫進行Sharpless環氧化生成環氧化物(5)。用Red-AlTM(Aldrich)作還原劑可將環氧化物(5)還原為1，3-二醇(6)。在吡啶存在下和在二氯甲烷溶液中可將該二醇(6)選擇性地轉化成單苯甲酸酯(7)。使(7)與二乙氨基硫三氟化物(DAST)于-92℃反應會出現構型的轉換且用氟置換(7)的羥基得到氟代-酯(8)。在甲醇中用甲醇鋰水解氟代-酯(8)得到氟代-醇(9)。在-70℃-室溫下使氟代-醇(9)與草酰氯、二甲亞砜和三乙胺反應可將氟代-醇(9)氧化成氟代-醛(10)。氟代-醛(10)環化成氟代環己醇(11)，即烯的反應，可在-78℃下，于二氯甲烷溶液中由2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚起始和用三甲基鋁作為路易斯酸所得到的試劑催化。室溫下以二甲基甲酰胺作溶劑通過(11)與咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯反應將新形成的羥基(11)用叔丁基二甲基甲硅烷基(12)保護。于-78℃，在四氫呋喃溶液中用二叔丁基聯苯胺(biphenylide)鋰還原(12)可除去(12)的芐基保護基得到烯丙醇(13)。將烯丙醇(13)轉化成磷酸二苯基酯氧化物(15)可用已知的方法進行。如上文所述，本發明還提供了用于合成式(I)化合物的中間體。這些中間體是式(II)化合物其中R1和R2是(a)兩個均是甲基，(b)與它們所連接的碳原子一起形成環丙烷環，或(c)形成＝CH2；R3和R4各自相互獨立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4與C-25一起形成(C3-C9)環烷基和環氟代烷基；A是單鍵或雙鍵；B是雙鍵或三鍵；和Y是H或OSiMe3。本發明化合物可用于預防或治療表現為骨重損失的各種哺乳動物的疾病。特別是本發明化合物適于預防和治療尚未引起高鈣尿、高鈣血或腎中毒的哺乳動物的骨質疏松癥和骨質減少。這里所述的“高鈣尿”是指尿中的鈣過量，對人而言是相當于排泄量多于4mg/kg/天，這常常會引起腎結石(renalcalculi)。“高鈣血”是指血漿中鈣的濃度過高；對人(和大鼠)而言是相當于高于10.5mg/dl。“不能耐受的高鈣血”，通常會出現在血漿鈣濃度高于大約12mg/dl時，與情緒不穩定、精神錯亂、妄想、精神病、木僵和昏迷有關。預計本發明化合物可用于治療I型(絕經后)、II型(老年)和III型(醫原型的)骨質疏松癥，包括與器官移植中使用免疫抑制藥有關的骨質疏松癥，以及用于治療由于腎滲析和甲狀旁腺機能亢進引起的骨營養不良。一般而言，本發明化合物的施用量可以是在每天大約0.0002至0.5μg化合物/kg體重之間，優選每天大約0.001至大約0.1μg化合物/kg體重，最優選每天大約0.002至大約0.2μg化合物/kg體重。對體重50kg的病人，活性成分的日劑量可以是每天大約0.01至大約25μg，優選大約0.05至大約10μg，最優選大約0.1至大約1μg。對其它哺乳動物，例如馬、狗和牛而言，可以需要其它的劑量。此劑量根據需要以達到最有效的結果可以以常規的藥物組合物形式一次，多次，或通過控制釋放用藥，優選每天一次或兩次口服。在某些情況下可以證明要達到理想的治療效果其它日劑量更適合。準確的劑量和制劑以及最合適的用藥方式的選擇尤其會受到制劑的藥理性能、所治療的疾病的性質和嚴重程度、以及接受者的身體情況和精神狀況的影響。在治療由皮質類固醇引起的骨質減少時，對于較高的皮質類固醇劑量而言預計所需劑量會更大。有代表型的給要方式包括口服、非腸道(包括皮下、肌內和靜脈內)、直腸、頰內(包括舌下)、肺、經皮和鼻內，最優選的是口服。本發明的另一方面涉及藥物組合物，該組合物含有作為活性成份的本發明化合物，并與藥學上可接受的、無毒的載體混合。如上文所述，這些組合物可制成非腸道(包括皮下、肌內和靜脈內)用藥，特別是制成液體溶液或懸浮液形式；對于口服和頰內用藥，特別制成片劑或膠囊形式；對于肺部或鼻內用藥，特別是制成粉劑、滴鼻劑或氣霧劑的形式；以及直腸或經皮給藥的形式。該組合物以單位劑量形式方便的給藥，并可以藥學領域已知的任何方法制備，例如在Remington，PharmaceuticalSciences，第17版，MarkPublishingCompany，Easton，PA(1985)中所述。非腸道制劑可含有作為賦形劑的無菌水或鹽水，亞烷基二醇如丙二醇，聚亞烷基二醇如聚乙二醇，來源于植物的油，氫化萘等。用于鼻給藥的制劑可以是固體并可含有例如乳糖或葡萄糖的賦形劑，或者可以是以鼻滴劑或計量噴霧形式施用的水或油溶液。對于頰內給藥典型的賦形劑包括糖、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預凝膠化的淀粉等。口服給藥組合物可以含有一種或多種生理上相容的載體和/或賦形劑，并且可以是固體或液體的形式，包括例如片劑、膠囊、糖錠、水或油懸浮液、溶液、乳液、酏劑，以及適合于使用前用水或其它適當的液體載體重組的粉劑。制備片劑和膠囊時可以用粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、或氧化硅；以及表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉。液體制劑可含有常規的添加劑，例如懸浮劑，如山梨醇糖漿、甲基纖維素、糖漿、明膠、羧甲基纖維素或可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂或阿拉伯膠；植物油如杏仁油、椰子油、魚肝油或花生油；防腐劑，例如丁基化的羥基苯甲醚(BHA)和丁基化的羥基甲苯(BHT)。例如液體組合物可包封在膠囊中，以提供單位劑量形式。優選的固體口服劑量形式包括片劑，兩半的硬殼膠囊和軟的塑性明膠(SEG)膠囊。SEG膠囊是人們特別感興趣的，因為與其它兩種形式相比它們提供了更特別的優點(參見Seager，H.，“Softgelatincapsulesasolutiontomanytabletingproblems”；PharmaceuticalTechnology，9，(1985))。SEG膠囊的一些優點是a)SEG膠囊的劑量均勻度是最佳的，因為藥物是溶解于或分散于液體之中，從而可以把它們以準確的劑量裝入膠囊；b)制成SEG膠囊的藥物顯示出良好的生物利用率，因為藥物是溶解、增溶或分散于與水混溶的或油性液體之中的，所以當其在體內釋放時，溶液溶解或被乳化成高表面面積的藥物分散液；c)在長期儲存中防止敏感的藥物的氧化，因為軟膠囊干燥的殼體是氧擴散的障礙。干燥殼體制劑典型的含有大約40-60％濃度的明膠，大約20-30濃度的增塑劑(例如甘油、山梨醇或丙二醇)，以及大約30-40％濃度的水，還可以有的其它物料是防腐劑、染料、遮光劑和調味劑。液體填充材料包括已經溶解的、增溶或分散(用分散劑如蜂蠟、氫化蓖麻油聚乙二醇4000)的固體藥物，或者是在一種載體或結合多種載體中的液體藥物，所述的載體例如礦物油、植物油、甘油三酯、二醇類、多羥基化合物和表面活性劑。本發明還提供了治療骨質疏松癥和其它相關的骨疾病，特別是與骨質損失有關的疾病的方法，既通過給予式(I)化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自獨立的是氫、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2與C-20一起形成(C3-C6)環烷基或氟代環烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自獨立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4與C-25一起形成(C3-C9)環烷基或氟代環烷基；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵；只是當R3和R4各自是CF3，A是雙鍵和B是三鍵和R2是氫，而R1不是CH3的情況除外。用于這些治療方法的藥物組合物，劑量和給藥方式在前文已經描述。此方法特別是用于治療女性病人的骨質疏松癥。此治療方法的優選實施方案是給予式I化合物，其中X是＝CH2；R1和R2之一是氫和另一個是CH3；R3和R4各自是C2H5；A是雙鍵；和B是反式雙鍵。用于這些治療方法的藥物組合物，劑量和給藥方式在前文已經描述。此方法特別是用于治療女性病人的骨質疏松癥。實施例下面給出的實施例使本領域熟練的技術人員能更清楚的理解和實踐本發明，它們僅僅用于說明本發明和舉例代表性的本發明，而不能把它們用來限定本發明的范圍。應該注意的是下面的合成實施例具體地描述了由Y是氫的中間體(II)制備式(I)化合物，但在相同的條件下也可以由中間體(II)的甲硅烷基化衍生物(Y＝SiMe3)制備式(I)化合物。實施例11α-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟-20-甲基-維生素D3此標題化合物可以用下面的方法制備在氬氣氛中，于-78℃將1.5mmol的1.6M正丁基鋰己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]環己基亞基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml無水四氫呋喃溶液中。攪拌5分鐘后用10分鐘時間滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的4ml無水四氫呋喃溶液，然后在-78℃把反應混合物攪拌2小時，用2NRochelle鹽使反應停止，使其溫熱至室溫。用乙酸乙酯萃取并用快速色譜純化分離出的甲硅烷基化的標題化合物。甲硅烷基保護基可用下述方法除去在氬氣中用1.25mmol氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液處理甲硅烷基化的標題化合物的4ml無水四氫呋喃溶液，并且于室溫攪拌18小時。在此反應混合物中加入水使反應停止，通過乙酸乙酯萃取分離出所得到的標題化合物并用快速色譜純化。實施例21α-氟-25-羥基-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-環丙基-維生素D3此標題化合物可以用下面的方法制備在氬氣氛中，于-78℃將1.5mmol的1.6M正丁基鋰己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3-氟5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]環己基亞基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml無水四氫呋喃溶液中。攪拌5分鐘后用10分鐘時間滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，5-環辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的4ml無水四氫呋喃溶液，然后在-78℃把反應混合物攪拌2小時，用2NRochelle鹽使反應停止，使其溫熱至室溫。通過乙酸乙酯萃取分離出甲硅烷基化的標題化合物并用快速色譜純化。甲硅烷基保護基可用下述方法除去在氬氣中用1.25mmol氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液處理甲硅烷基化的標題化合物的4ml無水四氫呋喃溶液，并且于室溫攪拌18小時。在此反應混合物中加入水使反應停止，通過乙酸乙酯萃取分離出所得到的標題化合物并用快速色譜純化。實施例31α-氟-25-羥基-20-烯-23-炔-26，27-六氟-26，27-六氟-維生素D3此標題化合物可以用下面的方法制備在氬氣氛中，于-78℃將1.5mmol的1.6M正丁基鋰己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]環己基亞基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml無水四氫呋喃溶液中。攪拌5分鐘后用10分鐘時間滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的4ml無水四氫呋喃溶液，然后在-78℃把反應混合物攪拌2小時，用2NRochelle鹽使反應停止，使其溫熱至室溫。通過乙酸乙酯萃取分離出甲硅烷基化的標題化合物并用快速色譜純化。甲硅烷基保護基可用下述方法除去在氬氣中用1.25mmol氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液處理甲硅烷基化的標題化合物的4ml無水四氫呋喃溶液，并且于室溫攪拌18小時。在此反應混合物中加入水使反應停止，通過乙酸乙酯萃取分離所得到的標題化合物并用快速色譜純化。實施例41α-氟-25-羥基-23-炔-20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟-維生素D3此標題化合物可以用下面的方法制備在氬氣氛中，于-78℃將1.5mmol的1.6M正丁基鋰己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亞甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]環己基亞基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml無水四氫呋喃溶液中。攪拌5分鐘后用10分鐘時間滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的4ml無水四氫呋喃溶液，然后在-78℃把反應混合物攪拌2小時，用2NRochelle鹽使反應停止，使其溫熱至室溫。用乙酸乙酯萃取并分離出甲硅烷基化的標題化合物用快速色譜純化。甲硅烷基保護基可用下述方法除去在氬氣中用1.25mmol氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液處理甲硅烷基化的標題化合物的4ml無水四氫呋喃溶液，并且于室溫攪拌18小時。在此反應混合物中加入水使反應停止，用乙酸乙酯萃取分離出所得到的標題化合物并用快速色譜純化。實施例51α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-甲基-維生素D3此標題化合物用與實施例1相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIe)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相應1-烯衍生物。實施例61α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-環丙基-維生素D3此標題化合物用與實施例2相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIf)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相應1-烯衍生物。實施例71α-氟-25-羥基-16-烯-23-炔-20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例4相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羥基-5-三氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IIg)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相應1-烯-六氟衍生物。實施例81α-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-20-甲基-維生素D3此標題化合物用與實施例1相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIh)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相應3Z-己烯基衍生物。實施例91α-氟-25-羥基-23Z-烯-26，27-六氟-20，21，28-環丙基-維生素D3此標題化合物用與實施例2相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5Z-烯基]-4H-茚-4-酮(IIi)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相應的5Z-辛烯基衍生物。實施例101α-氟-25-羥基-20，23Z-二烯-26，27-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例3相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIj)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相應的3Z-己烯基衍生物。實施例111α-氟-25-羥基-23Z-烯-20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟-維生素D3此標題化合物用與實施例4相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3Z-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIk)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相應的3Z-庚炔衍生物。實施例121α-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-甲基-維生素D3此標題化合物用與實施例1相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(II1)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相應的1，3Z-二烯衍生物。實施例131α-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20，21，28-環丙基-維生素D3此標題化合物用與實施例2相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5Z-烯基]-4H-茚-4-酮(IIm)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相應的1，5Z-二烯衍生物。實施例141α-氟-25-羥基-16，23Z-二烯-20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例4相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羥基-5-三氟乙基-1，1-二甲基-3Z-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIn)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相應的1，3Z-二烯-六氟衍生物。實施例151α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-20-甲基-維生素D3此標題化合物用與實施例1相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIo)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相應的3E-己烯基衍生物。實施例161α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-環丙基-維生素D3此標題化合物用與實施例2相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIp)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相應的5E-辛烯基衍生物。實施例171α-氟-25-羥基-20，23E-二烯-26，27-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例3相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIq)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相應的3E-己烯基衍生物。實施例181α-氟-25-羥基-23E-烯-20-甲基-26，27-雙高-26，26a，27，27a-十二氟-維生素D3此標題化合物用與實施例4相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3E-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIr)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相應的3E-庚烯衍生物。實施例191α-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-甲基-維生素D3此標題化合物用與實施例1相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIs)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相應的1，3E-二烯衍生物。實施例201α-氟-25-羥基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20，21，28-環丙基-維生素D3此標題化合物用與實施例2相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIt)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相應的1，5E-二烯衍生物。實施例211α-氟-25-羥基-16，23E-二烯-20-甲基-26，27-雙高-26a，27a-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例4相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羥基-5-三氟乙基-3E-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIu)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羥基-5-五氟乙基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相應的1，3E-二烯-六氟衍生物。實施例221α-氟-25-羥基-16，20-二烯-23-炔-26，27-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例3相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIv)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相應的1-烯衍生物。實施例231α-氟-25-羥基-16，20，23Z-三烯-26，27-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例3相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1亞甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIw)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIc)，相應的1，3Z-二烯衍生物。實施例241α-氟-25-羥基-16，20，23E-三烯-26，27-六氟-維生素D3此標題化合物用與實施例3相同的實驗方法制備，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1亞甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIz)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羥基-5-三氟甲基-1-亞甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)，相應的1，3E-二烯衍生物。實施例251α-氟-25-羥基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-環丙基-19-降-維生素D3此標題化合物用下述方法制備在氬氣氛中，于-78℃將1.5mmol的1.6M正丁基鋰己烷溶液滴加到1.5mmol[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]環己基亞基]乙基]二苯基膦氧化物(15)的9ml無水四氫呋喃溶液中。攪拌5分鐘后用10分鐘時間滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氫-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羥基-7-三氟甲基-1，3-環辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIp)的4ml無水四氫呋喃溶液，然后在-78℃攪拌反應混合物2小時，用2NRochelle鹽使反應停止，使其溫熱至室溫。用乙酸乙酯萃取分離甲硅烷基化的標題化合物并用快速色譜純化。甲硅烷基保護基可用下述方法除去在氬氣中用1.25mmol氟化四丁基銨的1M四氫呋喃溶液處理甲硅烷基化的標題化合物的4ml無水四氫呋喃溶液，并且于室溫攪拌18小時。在此反應混合物中加入水使反應停止，用乙酸乙酯萃取分離出所得到的標題化合物并用快速色譜純化。本領域的熟練技術人員知道這些合成的各種變化或另一些在本領域已知的合成方法也可以用來實現上述合成方法中的某些步驟。實施例26大鼠體內的骨合成代謝對于骨骼增強生長，本發明化合物比1，25-二羥基維生素D3更有效，并且在治療有效的劑量內不會引起高鈣尿、尿中毒或高鈣血。這可用以下試驗證明將數只3月齡大鼠切除卵巢(Ovx)，在卵巢切除3周后開始每天一次口服1，25-二羥基維生素D3(表中的vit.D)或者一種本發明化合物，并且連續口服直到卵巢切除6周時將它們處死為止。對照組，假組(大鼠是未被切除卵巢的)和OVx兩種對照組只給載體。在卵巢切除4周和6周時收集二次血樣和尿樣，測量血中和尿中的鈣。最后在卵巢切除6周后將它們處死時測量股骨的鈣。使用QDR-1000W骨密度儀(BoneDensitometerTM)(Hologic，Walthan，MA)用高分辨軟件包(HighResolutionSoftwafePackage)測定右股骨的骨骼礦物質密度(BMD)。以仰臥的位置把動物放在掃描區進行掃描，這種姿勢使右腿垂直于身體，并且使脛骨垂直于股骨。在此試驗中本發明的一些化合物使骨骼的礦物質密度以及尿和血中的鈣量增加的情況列于下表</tables>a＝相對于Ovx載體而言化合物(Cpd.)或Vit.D有明顯的差別(p＜0.05)。如上所述，一般來說，本發明化合物可增加骨骼的礦物質密度而且比1，25-二羥基維生素D3減少了尿鈣和血鈣。實施例27口服劑量形式軟明膠膠囊口服給藥的膠囊是在氮氣中，在淡黃色光下，把在150mg分餾的椰子油中的0.01-25.0μg一種本發明化合物同0.015mg丁基化的羥基甲苯(BHT)和0.015mg丁基化的羥基苯甲醚(BHA)一起填充到軟明膠膠囊中組配的。為了更清楚和更容易理解，本發明通過說明和實施例的方式進行了詳細的描述。很顯然，對本領域普通技術人員而言在要求專利保護的范圍之內進行變化和改性是常規的。所以，可以理解的是，上述說明書僅用于說明而不受其限制。因此本發明的范圍不僅決定于上述說明書，而且取決于下面的權利要求書，同時，此權利要求書要求保護等同物的所有范圍。為了各種目的，在相同的范圍內，本申請中提到的多個專利、專利申請和專利公開作為一個整體引用來作為參考，就如同每個專利、專利申請或專利公開單個使用一樣。權利要求1.下式(I)化合物其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自獨立的是氫、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2與C-20一起形成(C3-C6)環烷基或氟代環基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自獨立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4與C-25一起形成(C3-C9)環烷基或氟代環烷基；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵；但下述情況除外(i)當X是＝CH2，R3和R4各自是CF3，A是雙鍵和R1和R2之一是氫時，則另一個R1和R2不是CH3；(ii)當X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C2)烷基，A是雙鍵和R2是氫時，則R1不是CH3；(iii)當X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C4)烷基，A是雙鍵和R1是氫時，則R2不是CH3；(iv)當X是＝CH2，R3和R4之一是CF3，A是雙鍵，R1是CH3和R2是氫時，則另一個R3和R4不是CH3；(v)當X是氫，R3和R4各自是CF3，A是雙鍵，B是三鍵和R2是氫時，則R1不是CH3。2.權利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自獨立的選自氫、CH3或CF3；R3和R4各自獨立的選自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。3.權利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2與C-20一起形成環丙基、二氟環丙基或四氟環丙基；R3和R4各自獨立的選自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。4.權利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自獨立的選自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。5.權利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自獨立的選自氫、CH3或CF3；R3和R4和C-25一起形成環戊基、二氟環戊基、四氟環戊基、六氟環戊基、八氟環戊基、環己基、二氟環己基、四氟環己基、六氟環己基或八氟環己基基團；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。6.權利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2與C-20一起形成環丙基、二氟環丙基或四氟環丙基；R3和R4和C-25一起形成環戊基、二氟環戊基、四氟環戊基、六氟環戊基、八氟環戊基、環己基、二氟環己基、四氟環己基、六氟環己基或八氟環己基基團；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。7.權利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4和C-25一起形成環戊基、二氟環戊基、四氟環戊基、六氟環戊基、八氟環戊基、環己基、二氟環己基、四氟環己基、六氟環己基或八氟環己基基團；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。8.權利要求2的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2各自獨立的選自氫、CH3或CF3；R3和R4各自獨立的選自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。9.權利要求8的化合物，其中R1和R2各自是CH3；R3和R4各自獨立地是CF3；A是雙鍵；和B是三鍵。10.權利要求3的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2與C-20一起形成環丙基、二氟環丙基或四氟環丙基；R3和R4各自獨立的選自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。11.權利要求10的化合物，其中R1和R2與C-20一起形成環丙基；R3和R4各自是CF3；A是雙鍵；和B是三鍵。12.權利要求4的化合物，其中X是＝CH2；R3和R4各自獨立的選自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。13.權利要求12的化合物，其中R3和R4各自為CF3；A是雙鍵；和B是三鍵。14.權利要求5的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2各自獨立的選自氫、CH3或CF3；R3和R4和C-25一起形成環戊基、二氟環戊基、四氟環戊基、六氟環戊基、八氟環戊基、環己基、二氟環己基、四氟環己基、六氟環己基或八氟環己基基團；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。15.權利要求14的化合物，其中R1和R2各自是CF3；R3和R4和C-25一起形成環戊基；A是雙鍵；和B是三鍵。16.權利要求6的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2與C-20一起形成環丙基、二氟環丙基或四氟環丙基；R3和R4和C-25一起形成環戊基、二氟環戊基、四氟環戊基、六氟環戊基、八氟環戊基、環己基、二氟環己基、四氟環己基、六氟環己基或八氟環己基基團；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。17.權利要求16的化合物，其中X是＝CH2；R3和R4和C-25一起形成環戊基、二氟環戊基、四氟環戊基、六氟環戊基、八氟環戊基、環己基、二氟環己基、四氟環己基、六氟環己基或八氟環己基基團；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵。18.式(II)化合物其中R1和R2是(a)均是甲基，(b)與它們相連接的碳原子一起形成環丙烷環(C)形成＝CH2；R3和R4各自獨立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4與C-25一起形成(C3-C9)環烷基或氟代環烷基；A是單鍵或雙鍵；B是雙鍵或三鍵；和Y是H或OSiMe3。19.藥物組合物，其含有藥學上可接受的載體和權利要求1的式(I)化合物。20.制備權利要求1的式I化合物的方法，該方法包括從甲硅烷基化的式I化合物中除去一個或多個甲硅烷基保護基。21用作治療活性劑，特別是用于治療骨質疏松癥的權利要求1化合物。22.式I化合物用于制備治療骨質疏松癥的藥物組合物的應用，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自獨立的是氫、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2與C-20一起形成(C3-C6)環烷基或氟代環烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自獨立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4與C-25一起形成(C3-C9)環烷基或氟代環烷基；A是單鍵或雙鍵；和B是雙鍵或三鍵；但是R3和R4各自是CF3，A是雙鍵和B是三鍵和R2是氫，R1不是CH3的情況除外。23.權利要求22的應用，其中X是＝CH2；R1和R2之一是氫，另一個是(C1-C4)烷基；R3和R4是(C1-C4)烷基；A是雙鍵；和B是雙鍵；特別是，其中R1是氫；R2是CH3；R3和R4是乙基；B是反式雙鍵；或者，其中R1是CH3；R2是氫；R3和R4是乙基；B是反式雙鍵。24.權利要求22的應用，其中X，R1-R4，A和B如權利要求1定義。25.具體參照實施例的如本文所述的化合物，組合物，方法和應用。全文摘要新的式(Ⅰ)的氟代維生素D文檔編號A61P19/10GK1172801SQ9711343公開日1998年2月11日申請日期1997年5月22日優先權日1996年5月23日發明者P·S·曼昌德,J·J·小耐斯托,M·R·尤斯科科維克,B·H·維凱里申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司