專利名稱：一種治療惡心嘔吐的貼劑及其制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及(鹽酸)格拉司瓊骨架型藥物經皮吸收貼劑及其制備方法。
背景技術：
(鹽酸)格拉司瓊[化學名1-甲基-N_(內向-9-甲基-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(鹽酸鹽)]是5-HT受體的選擇拮抗劑。通過對傳入性腹部迷走神經末梢的5-HT3受體的阻斷作用，對于抑制由抗腫瘤藥物引起的惡心、嘔吐有很好的效果。(特表平5-502872號公報)
(鹽酸)格拉司瓊用于抑制因服用抗腫瘤藥物而引起的惡心和嘔吐，需長期、連續服用。而一般該藥的服用對象大多為行動不便的患者，患者自身經口服用較困難。雖然也可由注射途徑給藥，但由此會給患者帶來痛苦，影響生活質量。因此，有人提出了(鹽酸)格拉司瓊的經皮吸收制劑。例如，以格拉司瓊或格拉司瓊鹽為藥物有效成分，由以下物質含有碳原子數為I 20的一元醇或多元醇、碳原子數為2 20的脂肪酸、碳原子數為2 20的脂肪酸和碳原子數為I 20的一元醇或多元醇形成的脂肪酸酯、尿素類、吡咯烷酮誘導體、環式糊精、氮酮、環葡聚糖、巰基乙酸鈣中選出一種或二種以上經皮吸收促進劑組成的經皮吸收骨架型制劑已經公開。(特表平8-34731號公報)
CN1747724A公開了包含非酸性親核部分的丙烯酸粘合劑的格拉司瓊透皮給藥貼劑。CN101455650A公開了一種經皮吸收骨架型貼劑，在對藥物沒有透過性的背襯層的一個面上，層疊有由丙烯酸2-乙基己酯60 70重量％和乙烯基吡咯烷酮40 30重量％的共聚物、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺和格拉司瓊按重量比100:5 20:1 10:5 10組成的經皮吸收制劑層。 但是，經皮吸收骨架型制劑中，必須具有能夠溶解(鹽酸)格拉司瓊的粘合劑。而往往由于對粘合劑的研究不充分，由皮膚刺激性小、黏附性能適宜、不僅能溶解格拉司瓊、而且使格拉司瓊能夠在皮膚中長時間、定量釋放的粘合劑為基質的骨架型經皮吸收制劑還沒有。格拉司瓊鹽酸鹽具有水溶性，在粘合劑的有機溶媒溶液中溶解困難，即使能溶解，隨著時間，格拉司瓊鹽酸鹽也是會結晶析出，這對于使用非常不利。

發明內容
本發明旨在提供一種能克服上述不足之處，皮膚刺激性小、黏著力適宜，(鹽酸)格拉司瓊既不結晶析出又能很好溶解、且(鹽酸)格拉司瓊在皮膚中能長時間持續定量釋放的經皮吸收骨架型貼劑。本發明提供一種骨架型經皮吸收貼劑，在其對藥物沒有透過性的背襯層的一個面上，由丙烯酸酯粘合劑、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和(鹽酸)格拉司瓊組成經皮吸收制劑層，其中40-70重量％的丙烯酸酯粘合劑、5-30重量％的肉豆蘧酸異丙酯、2-10重量％的月桂酸二乙醇胺、5-24重量％的松香酯和5-15重量％的(鹽酸)格拉司瓊組成的經皮吸收制劑層形成的骨架型經皮吸收貼劑為優選。只要對(鹽酸)格拉司瓊沒有透過性，本發明對使用的藥物不透過性背襯層材料沒有特殊限定，一般以貼劑類和巴布劑類制劑所使用的背襯材料為優選。例如醋酸纖維素、乙基纖維素、聚乙烯樹脂、聚丙烯樹脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、鋁箔等。此夕卜，這里述及的背襯材料，可以是由上述樹脂的纖維織成的織布或不織布，也可以由膜材、織布或不織布復合而成。對藥物不透過性背襯層的厚度也沒有特殊規定，因為用于皮膚貼付，一般厚度為10 1000 μ m，而以30 300 μ m為優選。本發明使用的丙烯酸粘合劑是由丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羥乙酯和其他單體共聚而成。共聚物中丙烯酸-2-乙基己酯的重量百分數以60-80為優選。共聚物中，丙烯酸2-乙基己酯的含量過多將會降低粘合劑的凝集力，貼付后皮膚剝離性能降低；相反，丙烯酸2-乙基己酯含量過少，將使粘合劑的黏著力降低。共聚物中丙烯酸-2-羥乙酯的含量以3-15重量％配比為優選。丙烯酸-2-羥乙酯的 含量過少將降低粘合劑的凝集力，貼付后易殘留于皮膚上；而含量過多，將使粘合劑硬化，與皮膚的粘著性變差。本發明中提及的其他單體，如丙烯酸甲酯、醋酸乙烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基砒咯烷酮、丙烯腈等，以10-30重量％配比為優選。上述共聚物可以采用已知的任意聚合方法聚合得到，例如，溶液聚合、乳液聚合、懸浮聚合和本體聚合。由于粘合劑必須能溶解在醋酸乙酯、甲苯、環己烷等有機溶劑中形成粘合劑溶液，則溶液聚合時以選用能形成粘合劑溶液的溶劑為優選。但是，為了使格拉司瓊能很好地溶解而不結晶析出，則采用醋酸乙酯為溶劑的溶液聚合為優選。上述粘合劑也可選用市售的丙烯酸酯粘合劑，如DURO-TAC 87-2287, DURO-TAC87-2510 (均為國民淀粉產品)或含有上述所記成分的粘合劑。上述粘合劑也可采用架橋方式得到，選用的架橋劑聚異氰酸酯等化學架橋劑或乙酰丙酮鋁等離子型架橋劑，將架橋劑混合于粘合劑組成物中即可。DUR0-TAC87-2510和DURO-TAC 87-2287可自行架橋，不需外加架橋劑。上述肉豆蘧酸異丙酯為經皮吸收促進劑。如果其添加量不足，對(鹽酸)格拉司瓊的經皮吸收促進作用低下；過量添加則降低粘合劑的凝集力，容易浮出表面。因此，粘合劑中的添加量為5-15重量％。上述月桂酸二乙醇胺為經皮吸收促進劑。如果添加量不足，對(鹽酸)格拉司瓊的經皮吸收促進作用低下；過量添加則對皮膚刺激性增大，粘合劑的凝集力降低，容易浮出表面。因此,粘合劑中的添加量為2-10重量％。上述松香酯為增粘劑。如果添加量過多，粘合劑過硬，皮膚附著能力差；而添加量不足，不能起到增粘作用。因此，粘合劑中松香酯的添加量為5-24重量％。上述(鹽酸)格拉司瓊為制劑的有效成分。添加量不足，則經皮吸收藥量不足，藥效不能持續；添加量過多，不僅藥物容易析出結晶，藥效得不到提高，而且可能因其在粘合劑中的溶解度增大，經皮吸收過量藥物而導致呼吸抑制。因此，粘合劑中的添加量為5-15重量％。經皮吸收制劑層的厚度沒有特定的限制，一般來說，含有粘合劑和(鹽酸)格拉司瓊的藥物有效成分的經皮吸收貼劑層的厚度在20 1000 μ m范圍內，30 300 μ m厚度為優選。本發明的經皮吸收骨架型貼劑在制備方法方面沒有特定限制，其可為在上述藥物不透過性背襯層的一個面上，由丙烯酸共聚物形成的粘合劑溶液的固形分與肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和(鹽酸)格拉司瓊按重量比100:15:5:15:15組成經皮吸收制劑層。粘合劑溶液、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺，松香酯和(鹽酸)格拉司瓊的添加順序沒有特殊限定。一般藥物處于溶液狀態易于混合分散。在粘合劑溶液中，加入肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺和松香酯，攪拌I小時，待肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺和松香酯溶解后，加入藥物溶液，繼續攪拌I小時，制得均勻的藥物-粘合劑溶液為優選。然后，將上述制得的藥物-粘合劑溶液涂布于對藥物沒有透過性的背襯層的一個面上，干燥后得到經皮吸收骨架型貼劑。經皮吸收制劑溶液在對藥物沒有透過性的背襯層上的涂布、干燥方法也沒有特殊的限定，按一般的粘合劑貼劑的方法制備，如逆輥式涂布機、刀輥式涂布機、刮刀式涂布機，在對藥物不透過的背襯層的一個面上涂布，用熱風和加熱器等加熱方法使溶劑揮發。按上述方法制備得到的經皮吸收骨架型貼劑，對皮膚刺激性小，黏著力適當，且(鹽酸)格拉司瓊能很好地溶解而不析出結晶。貼劑作用于皮膚后，(鹽酸)格拉司瓊能長時間、持續定量地釋放。行動不便的患者也能方便貼付，且無痛苦，能長時間抑制惡心、嘔吐。而且按照本發明的經皮吸收骨架型貼劑的制備方法可以容易地制備得到(鹽酸)格拉司瓊能很好地溶解分散而不析出結晶、并且作用于皮膚后(鹽酸)格拉司瓊能長時間持續定量地釋放的經皮吸收骨架型貼劑 。
具體實施方式
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下面通過非限定性實施例進一步說明本發明。粘合劑溶液A的合成
取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯75g、丙烯酸-2-輕乙酯5g、丙烯酸甲酯20g以及偶氮二乙丁腈0.005g，加入到帶有攪拌器的500ml反應容器中，在氮氣氣氛和75°C條件下聚合15小時，制得粘合劑A (固形分35重量％)。
實施例1、2，比較例I 7
按表I所示的配比，將粘合劑溶液A、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺和松香酯混合均勻，制備得到粘合劑組成物溶液。如添加藥物為鹽酸格拉司瓊，則在乙醇中加入表I中所定的水量(PH=IO)后，加入鹽酸格拉司瓊溶解，然后用丙酮將藥物溶液和粘合劑溶液混合均勻，得到藥物-粘合劑溶液。若添加藥物為格拉司瓊，則直接將藥物溶于乙醇后，加入粘合劑組成物溶液中混合均勻，得到藥物-粘合劑溶液。將制得的藥物-粘合劑溶液涂布于厚度為40 μ m的聚對苯二甲酸乙酯(PET)膜上，控制涂膜的厚度，使干燥后膜的厚度為100 μ m,在50°C溫度下干燥24小時，溶劑揮發后制得經皮吸收骨架型貼劑。表 I
權利要求
1.一種經皮吸收骨架型貼劑，其特征在于，在對藥物沒有透過性的背襯層的一個面上，層疊有由丙烯酸酯粘合劑、肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和格拉司瓊按重量比40 70:5 30:2 10:5 24:5 15組成的經皮吸收制劑層。
2.根據權利要求1的經皮吸收骨架型貼劑，其特征在于丙烯酸酯粘合劑是由丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羥乙酯和其他單體共聚而成，其中丙烯酸2-乙基己酯60 80重量％，丙烯酸-2-羥乙酯3 15重量％，其他單體。
3.根據權利要求2所述的經皮吸收骨架型貼劑的制備方法，其特征在于，氫氧化鈉的添加量為鹽酸格拉司瓊的0.9 1.2倍當量。
4.根據權利要求2或3所述的經皮吸收骨架型貼劑的制備方法，其特征在于，在100重量份的乙醇溶液中，氫氧化鈉水溶液(濃度為30 60重量％ )的添加量為I 13重量份。
5.根據權利要求2、3、4所述的經皮吸收骨架型貼劑的制備方法，其特征在于，粘合劑溶媒為醋酸乙酯。
6.一種經皮吸收骨架型貼劑的制備方法，其為權利要求1中記載的經皮吸收骨架型貼劑的制備方法，其特 征在于， (1)將氫氧化鈉加入到過量的乙醇中溶解分散后，加入鹽酸格拉司瓊水溶液得到藥物溶液的第I步制備過程；或者將格拉司瓊的乙醇溶液作為第I步制備過程。
(2)在丙烯酸2-乙基己酯60 70重量％和丙烯酸-2-羥乙酯3 15重量％和其他單體的共聚物粘合劑溶媒溶液中，加入肉豆蘧酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺松香酯和上述第I步制備過程得到的藥物溶液，混合均勻后得到經皮吸收制劑溶液的第2步制備過程； (3)將第2步制備工程中得到的經皮吸收制劑溶液涂布于對藥物沒有透過性的背襯層的一個面上進行干燥的第3步制備過程。
全文摘要
一種治療惡心嘔吐的透皮貼劑及其制備。本發明提供了一種經皮吸收骨架型貼劑，在對藥物沒有透過性的背襯層的一個面上，層疊有由丙烯酸酯粘合劑、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和格拉司瓊按重量比40～705～302～105～245～15組成的經皮吸收制劑層。
文檔編號A61P1/08GK103211800SQ20131009818
公開日2013年7月24日 申請日期2013年3月26日 優先權日2013年3月26日
發明者熊維政, 武惠斌, 張軍兵, 聶紅梅, 汪平, 盧玉斌 申請人:河南羚銳制藥股份有限公司, 北京羚銳偉業科技有限公司