專利名稱：注射用培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法，通過此方法可以獲得質量穩定的培美曲塞二鈉制劑。
背景技術：
培美曲塞是一種結構上還有核心為吡咯嘧啶基團的抗葉酸制劑，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。培美曲塞二鈉穩定性較差，在高溫、氧化和光照條件下易發生降解，產生能引起毒副作用的雜質，因此培美曲塞二鈉通常制備成凍干粉針劑。按照常規方法制備注射用培美曲塞二鈉凍干制劑，工藝步驟包括有預凍、升華、干燥，具體方法為A、預凍:先將制品降溫至-40°C，保溫3小時。B、升華和解析干燥:預凍結束后，開啟真空系統，3°C /h將制品溫度升至35°C保溫2小時；C、充入氮氣、壓塞、出箱。按照常規方法制備注射用培美曲塞二鈉，由于在預凍時，培美曲塞二鈉溶液濃度較高、灌裝量較大，制品溫度和隔板溫度相差較大，西林瓶裂瓶和掉底現象嚴重，因此開發新的凍干方法來減少此現象的發生。

發明內容

本發明的目的是提供一種可改善注射用培美曲塞二鈉凍干制劑成品收率、提高其產量和減少損耗的培美曲塞二鈉凍干粉針劑的制備方法。本發明的目的是這樣實現的:本發明所提供的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑制備方法，同常規凍干粉針劑的制備方法一樣包括有預凍、升華干燥、解析干燥等步驟，其創新點在于:A、預凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-12 °C -14 °C，然后將導熱油以I V /IOmin的速度降至_20 V，保溫2 3h，待制品溫度降至-16 -20 °C后，迅速降溫至-40±2°C，保溫4 5h ；B、升華干燥:箱體內抽真空至7 12帕，以I 2°C /h的速度對導熱油進行升溫，當導熱油溫度升至(TC后保溫，保溫總時間應不少于30h，樣品和導熱油的溫差應小于15 20±2°C ；C、解析干燥:以每1°C /IOmin的速度對導熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫
3 5h。所述培美曲塞二鈉溶液的共熔點在-7 -9°c。所述預凍步驟中的降溫為梯度降溫。本發明的有益效果:本發明中預凍呈現梯度降溫的目的，是為了減緩培美曲塞二鈉溶液結冰時間，降低液體轉化為固態時產生的作用力，防止裂瓶現象出現。在預凍過程中的保溫的目的，是為了縮小導熱油和凍干樣品之間的溫差，防止出現掉底現象。
本發明中為了使預凍達到更好的效果，預凍的最終溫度控制在_40±2°C，并且保溫4-5h確保制品完全凍結，防止在抽真空過程中出現凍干樣品迅速降溫造成的掉底現象。采用本發明制備的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑具有制品松疏、質量穩定、復溶快、澄明度好、成品率高等特點。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但實施例絕非對本發明作任何限制。本領域技術人員在本說明書的啟示下對本發明所作的任何變動都將落在權利要求書的范圍內。以下實施例中的實施例1和實施例2是按常規制備制劑的方法，實施例3是采用本發明制備制劑的方法，然后將兩類方法制備的制劑性能進行比較，從而可看出本發明制備制劑方法的優點:實施例1以100瓶注射用培美曲塞二鈉凍干制劑為例，具體制備方法是: 稱取50.0g甘露醇和6.3g醋酸鈉，溶于水600ml，稱取60.4g培美曲塞二鈉加入溶液中溶解，稱取0.6g活性炭加入藥液中，攪拌30min，藥液用2張0.45 μ m濾膜過濾脫碳，再將脫碳后的藥液通過0.22 μ m除菌膜，測定pH值，含量合格后分裝，然后按以下程序低溫冷凍干燥:A、預凍:先將制品降溫至_40°C，保溫3小時。B、升華和解析干燥:預凍結束后，·開啟真空系統，3°C /h將制品溫度升至35°C保溫2小時。C、充入氮氣、壓塞、出箱。實施例2按常規方法制備1.0g培美曲塞二鈉溶液，然后按以下工序進行低溫冷凍干燥:A、預凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-10°C ±2°C，然后將導熱油以l°C/5min的速度降至-40 ± 2 °C，保溫2h。B、升華干燥:箱體內抽真空至8 12帕，以2°C /h的速度對導熱油進行升溫，當導熱油溫度升至_7°C后保溫5h，樣品和導熱油的溫差應小于15 20°C。C、解析干燥:升華干燥結后以每1°C /IOmin的速度對導熱油升溫，將制品升溫至35±2°〇，保溫4 611。D、充氮處理:真空狀態下充氮，壓塞，出箱。實施例3按常規方法制備1.0g培美曲塞二鈉溶液，然后按以下工序進行低溫冷凍干燥:A、預凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-10°C ±2°C，然后將導熱油以l°C/5min的速度降至-40 ± 2 °C，保溫3 4h。B、升華干燥:箱體內抽真空至8 12帕，以I 2V /h的速度對導熱油進行升溫，當導熱油溫度升至0±2°C后保溫，總時間應不少于24h，樣品和導熱油的溫差應小于15
20。。。C、解析干燥:以每1°C /IOmin的速度對導熱油升溫，將制品升溫至35±2°C，保溫3 5h。D、充氮處理:真空狀態下充氮，壓塞，出箱。采用本發明方法制備的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑(實施例3)與常規技術制備的注射用培美曲塞二鈉凍干制劑(實施例1和實施例2)產品性能進行實驗比較，其結果詳見下表:注:澄清度> 0.5號為不合格表I溫度25 °C和相對濕度65%條件試驗結果
權利要求
1.一種注射用培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，包括有預凍、升華干燥、解析干燥工藝步驟，其特征在于: A、預凍:首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至_12°C -14°C，然后將導熱油以1°C/IOmin的速度降至_20°C，保溫2 3h，待制品溫度降至-16 _20°C后，迅速降溫至_40±2°C，保溫4 5h ; B、升華干燥:箱體內抽真空至7 12帕，以I 2°C/h的速度對導熱油進行升溫，當導熱油溫度升至0°C后保溫，保溫總時間應不少于30h，樣品和導熱油的溫差應小于15 20±2°C ； C、解析干燥:以每1°C/IOmin的速度對導熱油升溫，將制品升溫至40±2°C，保溫3 5h。
2.根據權利要求1所述的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述預凍工藝中的降溫為梯度降溫。
3.根據權利要求1所述的培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，其特征在于:所述培美曲塞二鈉溶液的共熔點在-7 _9°C。
全文摘要
本發明公開了一種注射用培美曲塞二鈉凍干制劑的制備方法，它包括以下步驟A、預凍首先將培美曲塞二鈉溶液降溫至-10℃±2℃，然后將導熱油以1℃/5min的速度降至-40±2℃，保溫3～4h；B、升華干燥箱體內抽真空至8～12帕，以1～2℃/h的速度對導熱油進行升溫，當導熱油溫度升至0±2℃后保溫，總時間應不少于24h，樣品和導熱油的溫差應小于15～20℃；C、解析干燥以每1℃/10min的速度對導熱油升溫，將制品升溫至35±2℃，保溫3～5h。本發明制備的凍干制劑具有制品松疏、質量穩定、復溶快、澄明度好等特點。
文檔編號A61J3/02GK103239415SQ20121015594
公開日2013年8月14日 申請日期2012年5月18日 優先權日2012年5月18日
發明者易鎮海, 李方芝 申請人:湖北一半天制藥有限公司