專利名稱：環維黃楊星d有機酸鹽、其制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種有機酸鹽，具體地講，涉及環維黃楊星D的有機酸鹽、其制備方法及其應用。
環維黃楊星D是治療冠心病、心絞痛的有效藥物，由于其口服起效慢，生物利用度差，血藥濃度達峰時間長，臨床多用于輕中度病人的治療，這就限制了環維黃楊星D的應用。所以，有必要對環維黃楊星D進行改進，加速其吸收和起效時間，提高其生物利用度。
研究發現，環維黃楊星D與有機酸成鹽以后，可提高環維黃楊星D的水溶性和制劑的穩定性。并且，可以將環維黃楊星D有機酸鹽制成新的制劑，如注射劑等。環維黃楊星D有機酸鹽在影響因素考察和長期試驗中均顯示出了較好的穩定性；在藥理毒理試驗中顯示了較好的藥理學和藥效學效果。環維黃楊星D有機酸鹽吸收起效速度比原環維黃楊星D明顯加快，具有即時療效，生物利用度亦大幅度提高。
環維黃楊星D與有機酸反應，生成的鹽具有如下的化學通式 式中，X代表有機酸根。它可以是乳酸根、甲磺酸根、富馬酸根或琥珀酸根。
本發明的另一方面，涉及含有環維黃楊星D有機酸鹽的藥物組合物，它含有環維黃楊星D與酸形成的有機酸鹽及藥物載體或賦形劑。環維黃楊星D有機酸鹽可以是環維黃楊星D乳酸鹽、環維黃楊星D甲磺酸鹽、環維黃楊星D富馬酸鹽、環維黃楊星D琥珀酸鹽。藥物組合物中所用的藥物載體或賦形劑為制藥領域常用的，如稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助溶劑、增溶劑、pH調節劑、穩定劑或溶劑等。
含有環維黃楊星D有機酸鹽的藥物組合物可以制成口服固體制劑、口服液體制劑、外用制劑、注射劑或復方制劑。制劑規格0.25mg～15mg(按環維黃楊星D計)。
含有環維黃楊星D有機酸鹽的口服固體制劑可以是片劑、分散片、含片、舌下片、溶液片、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑或滴丸劑。
含有環維黃楊星D有機酸鹽的注射劑可以是粉針劑，小容量注射劑，葡萄糖或氯化鈉大輸液，或果糖、甘露醇或木糖醇大輸液。
本發明的另一方面，涉及一種制備環維黃楊星D有機酸鹽的方法，它包括以下步驟(1)使環維黃楊星D完全溶解于乙醇；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入有機酸，使之與環維黃楊星D充分反應；(3)過濾，濾液冷卻后，結晶；(4)過濾，母液回收套用；結晶真空干燥后，得到環維黃楊星D有機酸鹽粗制品；(5)將步驟(4)所得粗制品重新溶解，加入活性炭充分吸附；(6)過濾，濾液冷卻后，結晶；(7)過濾，母液回收套用；結晶真空干燥后，得到環維黃楊星D有機酸鹽精制品。
可以與環維黃楊星D反應、形成可溶性鹽的有機酸，較佳地是乳酸、甲磺酸、富馬酸或琥珀酸。
本發明的另一方面，涉及一種制備環維黃楊星D有機酸鹽注射劑的方法，它包括以下步驟(1)使環維黃楊星D有機酸鹽完全溶解于注射用水；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入氯化鈉，或者氯化鈉/葡萄糖溶液，混勻；(3)調節溶液pH到4.0～6.0后，定容；(4)加入針用活性炭吸附脫色；(5)過濾后，再用0.45μm微孔濾膜精濾；(6)灌封于安瓿瓶過濾中，蒸汽滅菌。
本發明的另一方面，涉及一種制備環維黃楊星D有機酸鹽注射劑的方法，它包括以下步驟(1)取環維黃楊星D，加入適量注射用水，制得其懸浮液；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入有機酸溶液進行反應，至懸浮液變為澄清為止；(3)過濾，向濾液中加入氯化鈉，或者氯化鈉/葡萄糖溶液，混勻；(4)調節溶液pH到4.0～6.0后，定容；(5)加入針用活性炭吸附脫色；(6)過濾后，再用0.45μm微孔濾膜精濾；(7)灌封于安瓿瓶中，蒸汽滅菌。
實施例1環維黃楊星D乳酸鹽的制備在1000ml潔凈燒瓶中，依次加入環維黃楊星D原料20g、乙醇300ml，加熱攪拌使環維黃楊星D原料完全溶解，在燒瓶中邊攪拌邊滴加20％乳酸的乙醇溶液60ml。充分反應后，趁熱抽濾，棄去濾渣，濾液0～5℃冷卻10小時，使結晶析出充分，抽濾，母液回收套用。結晶物于50～60℃下真空干燥12小時，得環維黃楊星D乳酸鹽粗制品。
將所得的環維黃楊星D乳酸鹽粗制品置于500ml燒杯中，再加入60℃的乙醇150ml攪拌，溶解完全后，加入0.3g針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，趁熱過濾，棄去濾渣。濾液0～5℃冷卻10小時，使結晶析出充分，抽濾，母液回收套用。結晶物在50～60℃下真空干燥12小時，得環維黃楊星D乳酸鹽精制品。
實施例2環維黃楊星D甲磺酸鹽的制備稱取環維黃楊星D原料20g，放置于1000ml潔凈燒瓶中，加入300ml乙醇，攪拌下加熱，使環維黃楊星D原料完全溶解，滴加20％甲磺酸的乙醇溶液70ml，并不斷攪拌，反應完畢，趁熱抽濾，棄去濾渣，濾液0～5℃冷卻10小時，待結晶充分析出，抽濾，母液回收套用。結晶物在50～60℃下真空干燥12小時，得環維黃楊星D甲磺酸鹽粗制品。
將環維黃楊星D甲磺酸鹽粗制品置于500ml燒杯中，加入60℃的乙醇170ml攪拌完全溶解后，再加入0.3g針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，趁熱過濾，棄去濾渣。濾液0～5℃冷卻10小時，待結晶充分析出，抽濾，母液回收套用。結晶物在50～60℃下真空干燥12小時，得環維黃楊星D甲磺酸鹽精制品。
實施例3直接配制法制備環維黃楊星D乳酸鹽注射劑[規格2ml2mg(按環維黃楊星D計)；配制量2000ml]取新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，加入2447.8mg實施例1制備的環維黃楊星D乳酸鹽(相當于環維黃楊星D2000mg)，攪拌使環維黃楊星D乳酸鹽溶解，濾液中加入18.0g氯化鈉作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例4反應法制備環維黃楊星D乳酸鹽注射劑取2000mg的環維黃楊星D，加入新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，攪拌使其成為環維黃楊星D懸浮液，滴加稀乳酸溶液(10～20％)至懸浮液變為澄明溶液為止。過濾，濾液中加入18.0g氯化鈉作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例5直接配制法制備環維黃楊星D甲磺酸鹽注射劑[規格2ml2mg(按環維黃楊星D計)；配制量2000ml]
取新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，加入2477.7mg實施例2制備的環維黃楊星D甲磺酸鹽(相當于環維黃楊星D2000mg)，攪拌使環維黃楊星D甲磺酸鹽溶解，濾液中加入18.0g氯化鈉作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例6反應法制備環維黃楊星D甲磺酸鹽注射劑取2000mg的環維黃楊星D，加入新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，攪拌使其成為環維黃楊星D懸浮液，滴加稀甲磺酸溶液(10～20％)至懸浮液變為澄明溶液為止，過濾，濾液中加入18.0g氯化鈉作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至2000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌封于2ml的安瓿瓶中，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例7直接配制法制備環維黃楊星D乳酸鹽氯化鈉/葡萄糖注射劑[規格100ml2mg(按環維黃楊星D計)與0.9g氯化鈉/5.0g葡萄糖；配制量100000ml]取新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，加入2447.8mg實施例1制備的環維黃楊星D乳酸鹽(相當于環維黃楊星D 2000mg)，攪拌使環維黃楊星D乳酸鹽溶解，加入用適量注射用水溶解的900g氯化鈉/5000g葡萄糖溶液作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝于100ml的輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例8反應法制備環維黃楊星D乳酸鹽注射劑取2000mg的環維黃楊星D，加入新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，攪拌使其成為環維黃楊星D懸浮液，滴加稀乳酸溶液(10～20％)至懸浮液變為澄明溶液為止，過濾，濾液中加入用適量注射用水溶解的900g氯化鈉/5000g葡萄糖溶液作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝于100ml的輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例9直接法制備環維黃楊星D甲磺酸鹽氯化鈉/葡萄糖注射劑[規格100ml2mg(按環維黃楊星D計)與0.9g氯化鈉/5.0g葡萄糖；配制量100000ml]取新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，加入2477.7mg實施例2制備的環維黃楊星D甲磺酸鹽(相當于環維黃楊星D2000mg)，攪拌使環維黃楊星D甲磺酸鹽溶解，加入用適量注射用水溶解的900g氯化鈉/5000g葡萄糖溶液作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝于100ml的輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例10反應法制備環維黃楊星D甲磺酸鹽注射劑取2000mg的環維黃楊星D，加入新制備的(去除二氧化碳)注射用水適量，攪拌使其成為環維黃楊星D懸浮液，滴加稀甲磺酸溶液(10～20％)至懸浮液變為澄明溶液為止，過濾，濾液中加入用適量注射用水溶解的900g氯化鈉/5000g葡萄糖溶液作為滲透壓調節劑，攪拌均勻，用pH調節劑調節pH至4.0～6.0。用注射用水定容至100000ml，加入0.5～1‰針用活性炭吸附脫色30分鐘，粗濾，再用0.45μm微孔濾膜精濾，灌裝于100ml的輸液瓶中，加塞、軋蓋，在115℃流通蒸汽滅菌30min。
實施例11環維黃楊星D乳酸鹽粉針劑的制備在無菌條件下，將環維黃楊星D乳酸鹽置于潔凈容器中，再加入適量60℃的無水乙醇攪拌，溶解完全后，加入1～5‰針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，趁熱過濾，棄去濾渣。再用除菌濾器過濾，濾液在攪拌下冷卻至室溫，再將濾液在0～5℃放置10小時，使結晶析出充分，抽濾，母液回收套用。結晶物在50～60℃下真空干燥12小時以上，得環維黃楊星D乳酸鹽精制品。
取樣，檢查確定其無異物、無菌、無熱源及晶粒、水分、純度等符合注射用要求，過篩后備用。
在無菌條件下，取上述符合注射用要求的環維黃楊星D乳酸鹽，與適量藥學可接受的賦形劑(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖等)混勻后分裝于西林瓶中，加塞、軋蓋。
實施例12環維黃楊星D甲磺酸鹽粉針劑的制備在無菌條件下，將環維黃楊星D甲磺酸鹽置于潔凈容器中，再加入適量60℃的無水乙醇攪拌，溶解完全后，加入1～5‰針用活性炭，攪拌吸附30分鐘，趁熱過濾，棄去濾渣。再用除菌濾器過濾，濾液在攪拌下冷卻至室溫，再將濾液在0～5℃放置10小時，使結晶析出充分，抽濾，母液回收套用。結晶物在50～60℃下真空干燥12小時以上，得環維黃楊星D甲磺酸鹽精制品。
取樣，檢查確定其無異物、無菌、無熱源及晶粒、水分、純度等符合注射用要求，過篩后備用。
在無菌條件下，取上述符合注射用要求的環維黃楊星D甲磺酸鹽，與適量藥學可接受的賦形劑(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖等)混勻后分裝于西林瓶中，加塞、軋蓋。
權利要求
1.一種由環維黃楊星D與有機酸反應生成的有機酸鹽，它具有如下的化學通式 式中，X代表有機酸根。
2.根據權利要求1所述的有機酸鹽，其特征在于，其中的有機酸根X是乳酸根、甲磺酸根、富馬酸根或琥珀酸根。
3.一種藥物組合物，其特征在于，它含有權利要求1或2所述的環維黃楊星D有機酸鹽。
4.根據權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物制成口服固體制劑、口服液體制劑、外用制劑、注射劑或復方制劑。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物口服固體制劑為片劑、分散片、含片、舌下片、溶液片、膠囊劑、顆粒劑、干混懸劑、散劑或滴丸劑。
6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物注射劑為粉針劑，小容量注射劑，葡萄糖或氯化鈉大輸液，或果糖、甘露醇或木糖醇大輸液。
7.一種制備權利要求1或2所述的環維黃楊星D有機酸鹽的方法，它包括以下步驟(1)使環維黃楊星D完全溶解于乙醇；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入有機酸，使之與環維黃楊星D充分反應；(3)過濾，濾液冷卻后，結晶；(4)過濾，母液回收套用；結晶真空干燥后，得到環維黃楊星D有機酸鹽粗制品；(5)將步驟(4)所得粗制品重新溶解，加入活性炭充分吸附；(6)過濾，濾液冷卻后，結晶；(7)過濾，母液回收套用；結晶真空干燥后，得到環維黃楊星D有機酸鹽精制品。
8.根據權利要求7所述的制備環維黃楊星D有機酸鹽的方法，其特征在于，所述的有機酸選自乳酸、甲磺酸、富馬酸或琥珀酸。
9.一種制備環維黃楊星D有機酸鹽注射劑的方法，它包括以下步驟(1)使環維黃楊星D有機酸鹽完全溶解于注射用水；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入氯化鈉，或者氯化鈉/葡萄糖溶液，混勻；(3)調節溶液pH到4.0～6.0后，定容；(4)加入針用活性炭吸附脫色；(5)過濾后，再用0.45μm微孔濾膜精濾；(6)灌封于安瓿瓶中，蒸汽滅菌。
10.一種制備環維黃楊星D有機酸鹽注射劑的方法，它包括以下步驟(1)取環維黃楊星D，加入適量注射用水，制得其懸浮液；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入有機酸溶液進行反應，至懸浮液變為澄清為止；(3)過濾，向濾液中加入氯化鈉，或者氯化鈉/葡萄糖溶液，混勻；(4)調節溶液pH到4.0～6.0后，定容；(5)加入針用活性炭吸附脫色；(6)過濾后，再用0.45μm微孔濾膜精濾；(7)灌封于安瓿瓶中，蒸汽滅菌。
全文摘要
本發明公開了一種由環維黃楊星D與有機酸反應生成的有機酸鹽、其制備方法，以及包含該有機酸鹽的藥物組合物。所用的有機酸可以是乳酸、甲磺酸、富馬酸或琥珀酸。藥物組合物可以制成口服固體制劑、口服液體制劑、外用制劑、注射劑或復方制劑。
文檔編號A61K31/57GK1456568SQ03120710
公開日2003年11月19日 申請日期2003年3月18日 優先權日2003年3月18日
發明者陳麗娟 申請人:陳麗娟