專利名稱：萘普生丁香酚酯藥用化合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開一種萘普生丁香酚酯藥用化合物及制備方法，是一種具有解熱鎮(zhèn)痛及抗菌作用的非留體抗炎藥萘普生與丁香酚成酯的化合物及其制備方法，以及以該化合物為有效藥用成分所制成的固體制劑、液體制劑、注射劑、眼用制劑、軟膏劑、栓劑、膜劑、氣霧劑或外用制劑等劑型的藥物制劑，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
萘普生屬非留體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatory drugs, NSAIDs),通過(guò)抑制前列腺素環(huán)氧化酶(COX)，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素(PGs)從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用，臨床上廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)炎、肌腱炎、矯形損 傷、感冒發(fā)熱等多種病癥，療效確切，耐受性好，副作用較少，是目前臨床上NSAIDs中較為理想的藥品。與萘普生使用相關(guān)的主要不良反應(yīng)是胃腸道(gastrointestine’GI)反應(yīng)，最嚴(yán)重的可導(dǎo)致胃腸潰瘍及出血。引起Gl不良反應(yīng)的原因主要有以下兩方面首先是萘普生的化學(xué)毒性，萘普生為丙酸類NSAIDs，含有的羧酸基團(tuán)直接刺激胃腸道黏膜，引起Gl不良反應(yīng)。其次是萘普生生物化學(xué)方面的毒性。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)COX存在C0X-1和C0X-2兩種異構(gòu)體，C0X-1幾乎在所有正常組織中均有表達(dá)，與正常細(xì)胞的PGs合成有關(guān)，這些PGs在胃腸道保護(hù)等方面具有重要作用，而C0X-2僅在炎癥組織中表達(dá)。萘普生對(duì)C0X-1和C0X-2的選擇性差，在抑制炎癥組織中C0X-2的同時(shí)對(duì)正常組織中的C0X-1也有抑制作用，口服給藥經(jīng)過(guò)胃腸道時(shí)阻斷了保護(hù)性PGs的合成，從而引起Gl不良反應(yīng)。降低萘普生Gl不良反應(yīng)的潛在有效方案是設(shè)計(jì)阻斷萘普生羧酸的酯類衍生物。該方案不僅能夠有效消除由羧酸基團(tuán)與胃腸道黏膜之間直接接觸的化學(xué)毒性，并且由于其酯類衍生物不具有抑制COX的能力，對(duì)胃腸道保護(hù)性PGs合成不會(huì)產(chǎn)生影響。利用天然產(chǎn)物毒副作用小、抗炎活性強(qiáng)的特點(diǎn)，將其與NSAIDs進(jìn)行拼合形成酯類衍生物，可開發(fā)出新型NSAIDs。如文獻(xiàn)報(bào)道合成了阿司匹林創(chuàng)木酚酯和阿司匹林刺烏寧酯；專利CN1597656公開了布洛芬丁香酚酯；專利CN1640870公開了布洛芬與川芎嗪衍生物成酯的化合物；專利CN101270052A公布了丁香酚阿司匹林酯的化合物；專利CN1410413A公布了萘普生與天然醇生成的萘普生天然醇酯；此外還有文獻(xiàn)報(bào)道布洛芬與三氮唑核苷(利巴韋林)拼合的酯類化合物體外具有良好的抗病毒活性。丁香酚即4-烯丙基-2-甲氧基苯酚，是桃金娘科植物丁香干燥花蕾中提取的揮發(fā)油中的主要成分，藥理作用廣泛，具有抑菌、鎮(zhèn)痛麻醉、解熱、抗氧化、促進(jìn)透皮吸收等多種藥理活性。目前，臨床上主要用于口腔醫(yī)學(xué)，對(duì)根尖周炎、干槽癥、口腔念珠菌病及口腔潰瘍等有良好療效。但由于丁香酚的刺激性和揮發(fā)性，在一定程度上限制了其應(yīng)用。目前，以阿司匹林、布洛芬為原料藥的丁香酚酯類的制備與制備方法已申請(qǐng)專利，但以萘普生為原料制備的丁香酚酯類化合物尚未見報(bào)道
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將提供一種萘普生丁香酚酯藥用化合物，在抗炎、鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于萘普生，胃腸道毒性明顯低于萘普生，是一種更加安全有效的新型NSAIDs。本發(fā)明還公開了萘普生丁香酚酯藥用化合物的制備方法，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明提供的萘普生丁香酚酯藥用化合物，化學(xué)名為丙酸，2-(6-甲氧基)萘，2-甲氧基-4-(2-烯丙基)苯酯，分子式為C24H24O4，分子量為376。具有如下結(jié)構(gòu)如式
權(quán)利要求
1.一種萘普生丁香酚酯藥用化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)如式
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的萘普生丁香酚酯藥用化合物的制備方法，其特征在于制備路線如下
3.如權(quán)利要求I所述的萘普生丁香酚酯藥用化合物，其特征在干以該化合物為有效藥用成分，與制藥中可以接受的輔助和/或添加成分混合后制成的固體制劑、液體制劑、注射劑、眼用制劑、軟膏劑、栓劑、膜劑、氣霧劑或外用制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種萘普生丁香酚酯藥用化合物，名稱為丙酸，2-(6-甲氧基)萘，2-甲氧基-4-(2-烯丙基)苯酯，它是以萘普生為原料，經(jīng)酰化，在溶媒中與與丁香酚進(jìn)行酯化反應(yīng)，經(jīng)重結(jié)晶純化制得該化合物。以該化合物為有效藥用成分，可制成用于臨床抗炎、解熱鎮(zhèn)痛等病癥，尤其是感染所致病癥的固體制劑、液體制劑、注射劑、眼用制劑、軟膏劑、栓劑、膜劑、氣霧劑或外用制劑。
文檔編號(hào)A61P29/00GK102659597SQ20121015463
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月18日
發(fā)明者孟慶繁, 楊曉虹, 梁迪, 滕利榮, 王文娜, 田野, 謝冰雪, 逯家輝 申請(qǐng)人:吉林大學(xué)