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苯磺?；高惢衔锛爸苽浞椒ê陀猛镜闹谱鞣椒?/h1>發布時間:2025-04-30
專利名稱：：苯磺?；高惢衔锛爸苽浞椒ê陀猛镜闹谱鞣椒?br>技術領域：
：本發明屬化學領域，涉及一類AA-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物及其制備方法和用途。
背景技術：
：腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一。盡管抗腫瘤藥物的研發在過去十幾年來取得了長足的進步，但惡性腫瘤的發病率依然有逐年上升的趨勢(A.Jemal，etal"CACancerJ.Clin.，2008,58,71-96)。Gleevec，Iressa,Tarceva,Nexavar,Sprycd，Sutent,Tykerb等信號通路類抑制劑的上市給抗腫瘤藥物的研發帶來了新的希望。與傳統的化學治療藥物(烷化劑、抗代謝物等)相比，針對信號通路中的關鍵激酶或蛋白而設計的抗腫瘤藥物不僅有可能降低藥物的毒性和提高治療指數，而且有可能實現個體化治療。聯合臨床上常用的手術治療、放射性治療和其他化學藥物治療，可能發揮更好的療效。因此尋找和研究新型的以信號通路上的關鍵激酶或蛋白為作用靶點的抗腫瘤藥物具有十分重要的意義(W.W.Ma，etal"CACancerJ.Clin"2009,59,111-137)。W.Bajjalieh,etal.報道了一類具有抗腫瘤作用2，3-二取代的喹喔啉類化合物，藥理活性表明該類化合物是通過抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號通路上的關鍵位點從而產生抗腫瘤活性的(WO2007/044729A2)。D.T.Aftab，etal報道了合用這類喹喔啉類PI3K抑制劑和其他MEK抑制劑用于腫瘤治療的方法(WO2008/021389A2)。喹喔啉類PI3K抑制劑中的代表化合物XL-765和XL-147已經作為抗腫瘤藥物進入了臨床研究。從而可以看出喹喔啉類化合物在腫瘤治療方面具有光明的前景。
發明內容本發明的目的是提供一類#-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物，具有一下結構通式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-R'和RS相同或不同，它們是氫原子、含C廣Cs的直鏈或支鏈垸基、垸氧基、鹵素、硝基、氰基、胺垸基、胺烷氧基、羥基、?；Ⅴ０坊⒒酋；蚧酋０坊械囊环N；RS和W相同或不同，它們是氫原子、直鏈或支鏈烷基、取代芳基、取代雜環，或者R3，W是一個含R1,W取代的五元環或六元環的組成部分。本發明的另一個目的是提供上述目標化合物的制備方法，通過以下步驟實現(1)將2,3-二氯喹喔啉類化合物(I)和取代的苯磺酰肼類化合物(II)在過量醇溶液中回流反應得2-氯-3-(芳磺?；?喹喔啉化合物(III)，所用醇溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的一種；(2)化合物III與胺類化合物在惰性溶劑或質子性溶劑中發生縮合反應得到目標化合物IV，反應溫度為40-180°C，所用惰性溶劑選用苯、甲苯或二甲苯中的一種，所用質子性溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的任何一種，該反應也可在微波反應器中進行(加熱反應5-10分鐘，溫度40-80°C)，所得的目標化合物IV經過柱層析可得純品，然后再制備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理可接受的鹽；胺類化合物選用取代芳胺或環二級胺類化合物，包括對甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺，對氯苯胺，嗎啉，哌啶，吡咯烷和四氫異喹啉。其中化合物I可通過取代的鄰苯二胺和草酸二乙酯制得(Y.Yu，etal.，CN1958578)。化合物II可通過相應的取代的苯磺酰氯和水合肼反應制得(RF.Li，etal.，YoujiHuaxue，2005，25(9),1057-1061)。反應式本發明的再一個目的是提供iV-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物及其生理可接受的鹽在制備腫瘤藥物中的應用。所制備的藥物還含有制劑允許的藥物賦形劑、載體或其他抗腫瘤藥物。初步的藥理活性篩選試驗表明這類結構全新的化合物對PC-3，A549,HCT116,HL60等腫瘤細胞均有顯著的體外抑制增殖作用，部分化合物具有十分明顯的抑制增殖作用，IC5o達到10M級。本發明的特點是這是一類結構全新的化合物，合成所需原料易得，操作簡便，適于適于工業化生產。與陽性對照相比，^-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物對腫瘤細胞株顯示了更好的體外抑制增殖作用，部分化合物的體外抑制增殖活性達到10一、M級。具體實施例方式本發明結合實施例作進一步的說明。以下的實施例是說明本發明的，而不是以任何方式限制本發明。實施例1:2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉(IIIl)的制備將10mL溶有0.95g(5.5mmo1)苯磺酰肼的乙醇溶液滴加到30mL溶有1.00g(5.0mmol)2,3-二氯喹喔啉(1)的乙醇溶液中，回流過夜。冷卻，減壓回收溶劑，柱層析分離得黃色固體0.37g,收率24.5%。熔點155-157°C。}H麗R(500MHz,CDC13):58.02(d，2H，/=8.5Hz,aromaticH),7.77(d，1H，/=8.0Hz，aromaticH),7.71(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.65-7.62(m,2H:aromaticH)，7.56(t,2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.48(dt,1H，/=8.0and1.0Hz,aromaticH).實施例2:2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉(III2)的制備操作同實施例1，只是用對甲苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱層析后得到黃色固體0.36g,收率22.9%。熔點129-130°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7.90(d,2H,J=8.5Hz,aromaticH)，7.77(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.68(m，2H，aromaticH)，7.50(t，1H，8.0Hz,aromaticH),7.33(d，2H,/=8.0Hz，aromaticH)，2.44(s，3H,CH3).383.65實施例3:2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉(IIB)的制備操作同實施例1，只是用對溴苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱層析后得到黃色固體0.34g，收率17.6%。熔點169-171°C。&NMR(500MHz,CDC13):57.86(d,2H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.75(d,1H,J=8.5Hz，aromaticH)，7.70(t,3H，《/=8.5Hz，aromaticH),7.65(d,1H,/=8.5Hz,aromaticH),7.46(t，1H,/=8.0Hz,aromaticH).實施例4:2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉(III4)的制備操作同實施例1，只是用對甲氧基苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱層析后得6到黃色固體0.53g,收率31.8%。熔點165-167°C。NMR(500MHz,CDC13):S7.92(dd,2H,/=7.5and2.0Hz,aromaticH)，7.79(d，1H，/=9.0Hz,aromaticH),7.66(m,2H，aromaticH)，7.50(dt,1H，/=8.0and1.5Hz,aromaticH)，7.00(dd，2H,J=7.0and1.5Hz,aromaticH),3.88(s，3H,OCH3).實施例5:AK4-甲氧基苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IVl)的制備46mg(0.15mmol)2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉(VIa)溶于10mL甲苯中，加入37mg(0.30mmol)4-甲氧基苯胺，加熱至125°C反應4小時。冷卻至室溫后用30mL乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱層析分離得紅色固體16mg,收率27.8%。熔點188-192QC。&NMR(500MHz,CDC13):S9.36(s,1H，麗)，8.16(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.83(d，IH,/=8.0Hz，aromaticH)，7.76(d,2H，7=8.5Hz,aromaticH),7.72-7.64(m，3H，aromaticH),7.60(t,2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.43(t，IH,/=8.0Hz,aromaticH),6.97(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH)，3.85(s，3H,OCH3).實施例6:AK3,5-二甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV2)的制備操作同實施例5，只是用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到黃色固體23mg,收率35.9%。熔點149-153°C。&畫R(500MHz，CDC13):S9.56(s，1H，NH)，8.15-8.06(m，3H,aromaticH),7.94-7.91(dt,1H,/=8.0and1.5Hz，aromaticH),7.86-7.83(m，1H,aromaticH),7.78-7.66(m,2H，aromaticH),7.63-7.57(m,2H,aromaticH),7.16(d,2H，/=2.0Hz,aromaticH)，6.30(t,1H,/=2.0Hz,aromaticH)，3.86(s,6H,OCH3).實施例7:AK3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV3)的制備操作同實施例5，只是用3，4,5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙黃色固體29mg,收率43.4%。熔點167-169°C。JH畫R(500MHz,CDC13):59.50(s，1H,NH),8.16(d,2H,8.0Hz，aromaticH)，7.85(d，IH,/=8.5Hz，aromaticH),7.70(m,3H，aromaticH),7.61(t:2H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.47-7.44(m,IH,aromaticH)，7.21(s,2H，aromaticH),3.94(s,6H,OCH3)，3.87(s,3H，OCH3).實施例8:AK4-氯苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV4)的制備操作同實施例5，只是用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析分離得黃色固體9mg,收率14.5%。熔點203-205°C。JH畫R(500MHz,CDC13):S9.57(s,IH,NH),8.15(d，2H，《/=8.0Hz,aromaticH),7.86-7,83(m，3H,aromaticH),7.78(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.70(t，1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.63-7.58(m,3H，aromaticH),7.49(t，1H，《/=8.0Hz,aromaticH),7.39(d，2H，《/=9.0Hz,aromaticH).實施例9:AK4-甲氧基苯基)-3-(甲苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV5)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱層析后得到紅色固體15mg,收率24.1%。熔點164-166°C。&麗R(500MHz,CDC13):S9.39(s，1H,NH)，8.03(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.86(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH),7.76(d,2H，《/=9.0Hz,aromaticH)，7.71(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.67(dt,1H，《/=8.0and1.0Hz,aromaticH),7.44(dt,1H,/=8.0and1,0Hz，aromaticH),7.38(d,2H,J=8.5Hz，aromaticH)，6.97(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),3.85(s，3H，OCH3),2.44(s,3H，CH3).實施例10:AK3,5-二甲氧基苯基)-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV6)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體24mg，收率37.5%。熔點168-169°C。JH畫R(500MHz,CDC13):S9.58(s，1H,NH),8.02(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.87(dd,1H,/=8.5and1.0Hz,aromaticH),7.77(d，1H，8.5Hz,aromaticH),7.70(dt,1H,J=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.47(dt,1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.37(d,2H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.15(d,2H，/=2.0Hz,aromaticH)，6.29(d,2H,/=2.0Hz,aromaticH)，3.86(s,6H,OCH3),2.43(s,3H,CH3).實施例11:AH3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(甲苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV7)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體15mg,收率20.8%。熔點127-129°C。&NMR(500MHz，CDC13):59.52(s,1H，NH),8.04(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH)，7.86(d,1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.69-7.68(m,2H，aromaticH)，7.47-7.43(m,1H,aromaticH),7.41-7.36(dd,2H，J=8.0and6.0Hz,aromaticH),7.24(s，2H，aromaticH),3.94(s,6H,OCH3)，3.87(s,3H，OCH3),2.45(s，3H，CH3).實施例12:AK4-氯苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV8)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，，柱層析分離得黃色固體17mg,收率28.2%。熔點200-201。C。JH畫R(500MHz,CDC13):S9.59(s，1H,NH)，8.02(d，2H,J=8.5Hz，aromaticH),7.87(m,3H,aromaticH),7.77(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH)，7.71(dt,1H，■/=8.0and1.0Hz,aromaticH),7.48(dt,1H，《/=8.0and1.0Hz,aromaticH)，7.38(m，4H),2.44(s，3H，CH3).實施例13:3-(4-溴苯磺?；?-AK4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(IV9)的制備操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，柱層析后得到橙色固體30mg，收率42.7%。熔點136-138°C。JHNMR(500MHz,CDC13):S9.26(s,1H，NH)，8.10(d，2H,/=8.0Hz,aromaticH),8.06(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH),8.01(d，1H，/=8.0Hz,aromaticH)，7.96(m，2H),7.87(t,1H，《/=7.5Hz,aromaticH)，7.78(m，3H，aromaticH),7.44(t，1H，《/=7.5Hz，aromaticH)，6.97(d,2H,/=8.0Hz,aromaticH),3.85(s,3H,OCH3).實施例14:3-(4-溴菊M^)-AK3，5-二甲氧基苯基),Jlfr2-胺(IV10)離恪操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體38mg，收率50.8%。熔點187-188°C。&NMR(500MHz,CDC13):S9.46(s,1H,NH),8.01(d，2H,/=8,5Hz,aromaticH),7.84(d,1H，《/=8.5Hz,aromaticH)，7.78(d，1H，J=8.5Hz，aromaticH)，7.74(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.71(dd,1H,/=8.5and1.5Hz,aromaticH),7.49(dt,1H,/=8.0and1.0Hz，aromaticH),7.14(d,2H,J=2.0Hz，aromaticH),6.30(t,1H,/=2.0Hz,aromaticH)，3.86(s，6H,OCH3),2.43(s，3H，CH3).實施例15:3-(4-溴苯磺?；?-AK3,4，5-三甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(IVll)的制備操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體23mg,收率28.8%。熔點188-189°C。JH畫R(500MHz,CDC13):59.39(s,1H，NH),8.02(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.83(d，2H，/=8.5Hz,aromaticH)，7.77-7.73(m,3H，aromaticH)，7.71-7.70(d,2H，《/=8.5Hz,aromaticH)，7.19(s,2H,aromaticH),3.94(s，6H,9OCH3)，3.87(s,3H,OCH3).實施例16:3-(4-溴苯磺酰基)-AK4-氯苯基)喹喔啉-2-胺(IV12)的制備操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到黃色固體18mg,收率25.9%。熔點202-203°C。HNMR(500MHz，CDC13):S9.46(s,1H，NH)，8.01(d，2H,/=9.0Hz，aromaticH)，7.84(d,3H,J=9.0Hz,aromaticH)，7.78(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.75-7.70(m，3H,aromaticH),7.50(dt,1H，/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.39(d,2H，/=8.5Hz，aromaticH).實施例17:AK4-甲^S,-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV13)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱層析后得到黃色固體25mg，收率39.1%。熔點171-175°C。}HNMR(500MHz，CDC13):S9.38(s,1H,NH)，8.08(d，2H，/=9.0Hz，aromaticH),7.84(d，1H，《/=8.5Hz,aromaticH)，7.76(d，2H，/=9.0Hz,aromaticH)，7.71(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.66(t,1H,/=7.5Hz，aromaticH),7.42(t，1H,/=7.5Hz，aromaticH)，7.04(d，2H,/=9.0Hz,aromaticH),6.97(d，2H,/=9.0Hz,aromaticH)，3.87(s，3H，OCH3),3.85(s,3H,OCH3).實施例18:AK3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV14)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到黃色固體27mg，收率39.2%。熔點161-164。C。&NMR(500麗z，CDC13):S9.58(s，1H，NH)，8.07(d，2H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.87(d,1H，/=9.0Hz,aromaticH)，7.77(d，1H,8.0Hz，aromaticH),7.69(t，1H,7.5Hz,aromaticH),7.47(t,1H，《/=7.5Hz,aromaticH)，7.16(d,2H,J=1.5Hz,aromaticH)，7.04(d,2H，《/=9.0Hz，aromaticH)，6.29(s，1H，aromaticH)，3.87(s,3H,OCH3),3.86(s,6H,OCH3).實施例19:AK3,4，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV15)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用3，4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到紅色固體22mg，收率31.0%。熔點177-178°C。NMR(500MHz,CDC13):S9.52(s,1H，NH)，8.09(d，2H，/=9.0Hz，aromaticH),7,86(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH),7.71-7.66(m,2H,aromaticH)，7.47-7.43(dt，1H,/=8,0and2.0Hz，aromaticH),7.21(s，2H,aromaticH),7.05-7.03(d,2H,/=9.0Hz,aromaticH)，3.94(s,6H，OCH3),3.88(s,3H，OCH3)，3.87(s,3H,OCH3).實施例20:AK4-甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV16)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體26mg，收率40.6%。熔點168-170°C。&畫R(500MHz,CDC13):59.59(s,1H,NH),8.08(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.87-7.84(m,3H,aromaticH)，7.78-7.76(dd，1H，/=8.5andl.5Hz，aromaticH)，7,71-7.68(dt，1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.49-7.45(dt,1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH)，7.38(d,2H,/=9.0Hz,aromaticH),7.05(d,2H，《/=9.0Hz,aromaticH),3.88(s,3H,OCH3).實施例21:4-(3-(苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV17)的制備30mg(O.lOmmol)2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉(VIa)溶于3mL異丙醇中，加入0.05mL嗎啉，回流2小時或在微波反應器中加熱反應5到10分鐘(溫度40-80°C)，減壓回收溶劑，柱層析分離得亮黃色固體32mg，收率89.4%。熔點152-1540C。&畫R(500MHz,CDC13):58.01(d,2H,/=8,5Hz,aromaticH),7.79(d，1H，《/=8.0Hz,aromaticH)，7.70(d，1H，/=8.0Hz，aromaticH),7.66-7.63(m,2H,aromaticH)，7.55(t,2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.48(dt,1H,/=8.0and1.0Hz,aromaticH),3.97(t,4H，/=4.5Hz,morpholineH),3.77(t,4H,=4.5Hz，morpholineH).實施例22:2-(苯磺?；?-3-(哌啶-l-基)喹喔啉(IV18)的制備操作同實施例21，只是用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體33mg,收率92.0%。熔點151-152°C。&麗R(500MHz,CDC13):S8.00(d,2H,/=7.5Hz,aromaticH),7.74(d，1H,/=8.5Hz,aromaticH),7.63-7.61(m,3H,aromaticH)，7.53(t,2H,/=7.5Hz,aromaticH)，7.41(t，2H,/=7.5Hz,aromaticH)，3.69(t,4H,/=5.5Hz,piperidineH),1.86(dt，4H,/=5.5Hz，piperidineH)，1.73(t,2H，《/=5.5Hz,piperidineH).實施例23:2-(苯磺?；?-3-(吡咯烷-l-基)喹喔啉(IV19)的制備操作同實施例21，只是用吡咯垸代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體31mg,收率91.3%。熔點130-133。C。&NMR(500顧z，CDC13):S7.97(d,2H,/=7.0Hz,aromaticH),7.66(d,1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.57-7.54(m，3H，aromaticH)，7.35(d,2H,/=8.0Hz:aromaticH),7.23-7.20(m，1H,aromaticH),4.03(t，4H，《/=6.5Hz,pyrrolidineH),2.08(t,4H,/=6.5Hz,pyrrolidineH).實施例24:2-(3,4-二氫異喹啉-2(17/)-基)-3-(苯磺?；?喹喔啉(IV20)的制備操作同實施例21，只是用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體28mg,收率68.9%。熔點149-150°C。JHNMR(500MHz,CDC13):57.99(d，2H,/=7,5Hz,aromaticH),7.79(d，1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.67(t,1H,/=6.0Hz，aromaticH),7.62(t，2H,/=8.0Hz，aromaticH),7.52(t,2H,/=8.0Hz，aromaticH)，7.42(t，1H,/=7.5Hz，aromaticH)，7.23-7.21(m,4H,aromaticH),4.92(s，2H，tetrahydroisoquinolineH),4.13(t,2H,/=5.5Hz，tetrahydroisoquinolineH)，3.25(t,2H,/=5.5Hz，tetrahydroisoquinolineH).實施例25:4-(3-(苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV21)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，柱層析后得到亮黃色固體32mg,收率86.1%。熔點150-152QC。NMR(500MHz,CDC13):57.89(d,2H，/=8.5Hz,aromaticH)，7.79(d，1H，J=8.5Hz，aromaticH)，7.69(m，2H,aromaticH),7.48(t,1H，/=8.0Hz，aromaticH)，7.33(d，2H,/=8.0Hz,aromaticH)，3.97(t,4H,/=4.5Hz,morpholineH),3.75(t,4H，《/=4.5Hz,morpholineH),2.45(s，3H,CH3).實施例26:2-(哌啶-l-基)-3-甲苯磺喹喔啉(IV22)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體35mg,收率95.2%。熔點178-180°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7,88(d,2H,J=8.0Hz，aromaticH),7.74(d,1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.65-7.63(m，2H，aromaticH)，7.42(t,1H,/=7.5Hz，aromaticH)，7.31(d,2H,J=8.0Hz,aromaticH),3.69(t,4H,/=5.5Hz,piperidineH),2.43(s，3H,CH3),1.86(dt,4H,/=5.5Hz,piperidineH)，1.73(dt,2H,/=5.5Hz，piperidineH).實施例27:2-(吡咯垸-l-基)-3-對甲苯磺?；高?IV23)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用吡咯烷代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體34mg，收率96.2%。熔點152-154°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7.85(d，2H,J=8.0Hz,aromaticH),7.65(d,1H，/=8.5Hz，aromaticH),7.59(t,1H，《/=7.5Hz,aromaticH),7.40(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.35(d，2H,8.0Hz，aromaticH)，7.24(t，1H，/=7.5Hz,aromaticH)，4.02(t,4H，J=6.5Hz,pyrrolidineH),2,48(s,3H，CH3)，2.07(t，4H,/=6.5Hz,pyrrolidineH).實施例28:2-(3,4-二氫異喹啉-2(l^)-基)-3-(對甲苯磺?；?喹喔啉(IV24)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體26mg，收率62.8%。熔點170-172。C。^NMR(500MHz,CDC13):S7.87(d，2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.79(d,1H，《/=8.5Hz，aromaticH)，7.66-7.62(m,2H，aromaticH),7.42(t,1H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.29(d,2H,/=8.0Hz，aromaticH),7.23-7.20(m,4H，aromaticH),4.91(s,2H,tetrahydroisoquinolineH),4.12(t,2H,/=6.0Hz,tetrahydroisoquinolineH)，3.25(t,2H，《/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH),2.43(s,3H,CH3).實施例29:4-(3-(4-溴苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV25)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱層析后得到亮黃色固體39mg，收率89.3%。熔點142-146°C。!HNMR(500固z，CDC13):57.87(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH)，7.79(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.71(t，3H，/=8.5Hz，aromaticH)，7.65(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.49(t，1H，■/=8.0Hz，aromaticH)，3.98(t，4H,/=4.5Hz,morpholineH),3.78(t,4H,J=4.5Hz,morpholineH).實施例30:2-(4-溴苯磺酰基)-3-(哌啶-l-基)喹喔啉(IV26)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體39mg，收率89.4%。熔點152-154。C。JH畫R(500MHz，CDC13):S7.86(d，2H，《/=8.5Hz,aromaticH),7.74(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.66(d,2H,J=8.0Hz，aromaticH),7.62-7.61(m,2H:aromaticH),7.43(t,1H,/=7.5Hz,aromaticH)，3.70(t，4H，《/=5.0Hz,piperidineH),1.83(m,4H,piperidineH),1.73(dt,2H,/=5.5Hz,piperidineH).實施例31:2-(4-溴苯磺?；?-3-(吡咯烷-l-基)喹喔啉(IV27)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用吡咯烷代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體32mg,收率75.8%。熔點134-136°C。!HNMR(500MHz,CDC13):S7.83(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.70(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.66(d，1H，/=8.5Hz,aromaticH)，7.59-7.55(m，1H，aromaticH),7.40(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.25(d，1H,/=8.0Hz，aromaticH)，4.01(t,4H，《/=6.5Hz,pyrrolidineH),2.07(t,4H,/=6.5Hz,pyrrolidineH).實施例32:2-(4-溴苯磺?；?-3-(3,4-二氫異喹啉-2(lZ/)-基)喹喔啉(IV28)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體28mg,收率58.5%。熔點184-185。C。JHNMR(500MHz,CDC13):S7.85(d,2H,/=8.5Hz，aromaticH),7.79(d,1H，《/=8.0Hz,aromaticH),7.69-7.60(m,4H),7.44(t,1H,/=8.0Hz，aromaticH)，7.22-7.20(m,4H，aromaticH)，4.92(s，2H，tetrahydroisoquinolineH)，4.12(t，2H,/=6.0Hz,tetrahydroisoquinolineH),3.24(t，2H，《/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH).實施例33:4-(3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV29)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，柱層析后得到亮黃色固體28mg,收率71.8%。熔點116-118°<:。NMR(500MHz,CDC13):57.95(dd,2H，《/=7.5and2.0Hz，aromaticH),7.79(d,1H，9.0Hz,aromaticH),7.69(m，2H,aromaticH),7.48(dt,1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.01(dd,2H，/=7.0andl,5Hz，aromaticH),3.98(t，4H，/=4.5Hz，morpholineH),3.89(s,3H,OCH3),3.77(t,4H，J=4.5Hz,morpholineH).實施例34:2-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(哌啶-l-基)喹喔啉(IV30)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體28mg，收率73.0%。熔點128-129°C。畫R(500MHz,CDC13):S7.95(d，2H,J=8.5Hz，aromaticH),7.74(d，1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.67-7.63(m，2H，aromaticH),7.43(t，1H,/=8.0Hz，aromaticH),6.99-6.96(d,2H,J=8.5Hz,aromaticH),3.88(s,3H,OCH3),3.69-3.66(t，4H，/=5.0Hz,piperidineH),1.84-1.83(m,4H，piperidineH)，1.72-1.71(m,2H，piperidineH).實施例35:2-(4-甲氧苯磺?；?-3-(吡咯垸-l-基)喹喔啉(IV31)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用吡咯烷代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體34mg，收率91.8%。熔點177-179°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7.90(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.65(d，1H,/=8.5Hz,aromaticH),7.59-7.53(m,1H,aromaticH),7.42(d,1H,/=8.5Hz:aromaticH),7.25(t，1H,J=7.5Hz，aromaticH)，7.03(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),4.02(t，4H,6.5Hz,pyrrolidineH),3.91(s,3H,OCH3)，2.06(t,4H，《/=6.5Hz，pyrrolidineH).實施例36:2-(3,4-二氫異喹啉-2(l^)-基)-3-(4-甲氧基苯磺?；?喹喔啉(IV32)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體25mg，收率58.1%。熔點148國150。Co&麗R(500MHz，CDC13):57.93(d，2H,/=9.0Hz，aromaticH),7.79(d，1H,J=9.0Hz，aromaticH)，7.65(d，2H,J=8.0Hz，aromaticH)，7.43(dt,1H，《/=8.0and1.5Hz,aromaticH)，7.28-7.18(m,4H,aromaticH),6.96(d,2H,9.0Hz:aromaticH)，4.91(s,2H,tetrahydroisoquinolineH)，4.11(t，2H，《/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH)，3.87(s，3H,OCH3),3.25(t，2H，/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH).實施例37:體外抗腫瘤活性試驗采用MTT法測定該類化合物對人前列腺癌細胞PC-3，人肺癌細胞A549，人結腸癌細胞HCT116和人白血病細胞HL60的體外抑制作用，并計算半數抑制濃度(ICso)。結果表明，所合成的A^取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物在多個細胞株中均顯示出良好的腫瘤抑制活性，絕大部分化合物的活性均明顯優于陽性對照LY294002。ICso值小于lpM的有化合物IV2、IV29對PC-3;化合物IV2對A549;化合物IV2對HCL116;化合物IV1、IV2、IV6、IV7、IV15、IV21對HL60。其中化合物IV2對所測試的四株細胞株的抑制活性均小于lpM，對A549和HL60的抑制作用尤為顯著，1(:5()值分別為0.07和0.047pM。IV6對HL60的抑制作用也十分明顯，IC5o值為0.023)iiM。結果參見表l。表1部分iV-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物對不同腫瘤細胞的體外抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>IV15IV16IV17IV18IV21IV22IV25IV26IV297.855.17>1000.68531.7987.3026.4919.6118.8812.555.354.4726.9485.906.4827.089.343.310.480.9549.66>10089.5354.5925.446.6535.023.4110.9249.5544.237.790.8819.3555.464.80權利要求1.一種N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物，其特征在于，具有以下結構通式其中R1和R2相同或不同，選自氫原子、含C1～C5的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、胺烷基、胺烷氧基、羥基、?；Ⅴ０坊?、磺?；蚧酋０坊械囊环N；R3和R4相同或不同，選自氫原子、直鏈或支鏈烷基、取代芳基或取代雜環中的一種，或者是一個含R1，R2取代的五元環或六元環的組成部分。2.根據權利要求1所述的一種7V-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(1)將2,3-二氯喹喔啉類化合物I和取代的苯磺酰肼類化合物II在過量醇溶液中回流反應得2-氯-3-(芳磺?；?喹喔啉化合物III;(2)化合物III與胺類化合物在惰性溶劑或質子性溶劑中發生縮合反應得到目標化合物IV，反應溫度為40-180°C，所得的目標化合物IV經過柱層析可得純品，然后再制備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理可接受的鹽，所述胺類化合物選用取代芳胺或環二級胺類化合物；其中化合物I通過取代的鄰苯二胺和草酸二乙酯制得，化合物II通過相應的取代的苯磺酰氯和水合肼反應制得；反應式3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所用醇溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的一種。4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)所用惰性溶劑選用苯、甲苯或二甲苯中的一種，所用質子性溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的任何一種。5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)該反應也可在微波反應器中進行。6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)選用的取代芳胺或環二級胺類化合物包括對甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3,4，5-三甲氧基苯胺，對氯苯胺，嗎啉，哌啶，吡咯烷和四氫異喹啉。7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于驟(2)反應在微波反應器中進行，加熱反應5-10分鐘，反應溫度40-80°C。8.根據權利要求1所述的一種取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物在制備腫瘤藥物中的應用。9.根據權利要求2所述制備的一種取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物生理可接受的鹽在制備腫瘤藥物中的應用。10.根據權利要求8或9所述的應用，其特征在于所制備的藥物含有制劑允許的藥物賦形劑、載體。全文摘要本發明提供一類N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物IV，通過2，3-二氯喹喔啉衍生物和取代的苯磺酰肼衍生物在醇溶劑下回流反應得相應的2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔琳衍生物，再和胺類化合物在惰性溶劑或質子性溶劑下回流反應得目標化合物。本發明提供的化合物及其鹽可在制備抗腫瘤藥物中的應用。初步的藥理活性篩選試驗表明這類結構全新的化合物對PC-3，A549，HCT116，HL60等腫瘤細胞均有顯著的體外抑制增殖作用，部分化合物具有十分明顯的抑制增殖作用，IC<sub>50</sub>達到10<sup>-2</sup>μM級。結構通式(見右上)。文檔編號A61K31/5375GK101602737SQ200910099509公開日2009年12月16日申請日期2009年6月11日優先權日2009年6月11日發明者鵬伍,何俏軍,滔劉,蕾張,波楊,胡永洲,毅蘇申請人:浙江大學
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專利名稱：：苯磺?；高惢衔锛爸苽浞椒ê陀猛镜闹谱鞣椒?br>技術領域：
：本發明屬化學領域，涉及一類AA-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物及其制備方法和用途。
背景技術：
：腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一。盡管抗腫瘤藥物的研發在過去十幾年來取得了長足的進步，但惡性腫瘤的發病率依然有逐年上升的趨勢(A.Jemal，etal"CACancerJ.Clin.，2008,58,71-96)。Gleevec，Iressa,Tarceva,Nexavar,Sprycd，Sutent,Tykerb等信號通路類抑制劑的上市給抗腫瘤藥物的研發帶來了新的希望。與傳統的化學治療藥物(烷化劑、抗代謝物等)相比，針對信號通路中的關鍵激酶或蛋白而設計的抗腫瘤藥物不僅有可能降低藥物的毒性和提高治療指數，而且有可能實現個體化治療。聯合臨床上常用的手術治療、放射性治療和其他化學藥物治療，可能發揮更好的療效。因此尋找和研究新型的以信號通路上的關鍵激酶或蛋白為作用靶點的抗腫瘤藥物具有十分重要的意義(W.W.Ma，etal"CACancerJ.Clin"2009,59,111-137)。W.Bajjalieh,etal.報道了一類具有抗腫瘤作用2，3-二取代的喹喔啉類化合物，藥理活性表明該類化合物是通過抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信號通路上的關鍵位點從而產生抗腫瘤活性的(WO2007/044729A2)。D.T.Aftab，etal報道了合用這類喹喔啉類PI3K抑制劑和其他MEK抑制劑用于腫瘤治療的方法(WO2008/021389A2)。喹喔啉類PI3K抑制劑中的代表化合物XL-765和XL-147已經作為抗腫瘤藥物進入了臨床研究。從而可以看出喹喔啉類化合物在腫瘤治療方面具有光明的前景。
發明內容本發明的目的是提供一類#-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物，具有一下結構通式IV:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中-R'和RS相同或不同，它們是氫原子、含C廣Cs的直鏈或支鏈垸基、垸氧基、鹵素、硝基、氰基、胺垸基、胺烷氧基、羥基、?；Ⅴ０坊⒒酋；蚧酋０坊械囊环N；RS和W相同或不同，它們是氫原子、直鏈或支鏈烷基、取代芳基、取代雜環，或者R3，W是一個含R1,W取代的五元環或六元環的組成部分。本發明的另一個目的是提供上述目標化合物的制備方法，通過以下步驟實現(1)將2,3-二氯喹喔啉類化合物(I)和取代的苯磺酰肼類化合物(II)在過量醇溶液中回流反應得2-氯-3-(芳磺?；?喹喔啉化合物(III)，所用醇溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的一種；(2)化合物III與胺類化合物在惰性溶劑或質子性溶劑中發生縮合反應得到目標化合物IV，反應溫度為40-180°C，所用惰性溶劑選用苯、甲苯或二甲苯中的一種，所用質子性溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的任何一種，該反應也可在微波反應器中進行(加熱反應5-10分鐘，溫度40-80°C)，所得的目標化合物IV經過柱層析可得純品，然后再制備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理可接受的鹽；胺類化合物選用取代芳胺或環二級胺類化合物，包括對甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3,4,5-三甲氧基苯胺，對氯苯胺，嗎啉，哌啶，吡咯烷和四氫異喹啉。其中化合物I可通過取代的鄰苯二胺和草酸二乙酯制得(Y.Yu，etal.，CN1958578)。化合物II可通過相應的取代的苯磺酰氯和水合肼反應制得(RF.Li，etal.，YoujiHuaxue，2005，25(9),1057-1061)。反應式本發明的再一個目的是提供iV-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物及其生理可接受的鹽在制備腫瘤藥物中的應用。所制備的藥物還含有制劑允許的藥物賦形劑、載體或其他抗腫瘤藥物。初步的藥理活性篩選試驗表明這類結構全新的化合物對PC-3，A549,HCT116,HL60等腫瘤細胞均有顯著的體外抑制增殖作用，部分化合物具有十分明顯的抑制增殖作用，IC5o達到10M級。本發明的特點是這是一類結構全新的化合物，合成所需原料易得，操作簡便，適于適于工業化生產。與陽性對照相比，^-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物對腫瘤細胞株顯示了更好的體外抑制增殖作用，部分化合物的體外抑制增殖活性達到10一、M級。具體實施例方式本發明結合實施例作進一步的說明。以下的實施例是說明本發明的，而不是以任何方式限制本發明。實施例1:2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉(IIIl)的制備將10mL溶有0.95g(5.5mmo1)苯磺酰肼的乙醇溶液滴加到30mL溶有1.00g(5.0mmol)2,3-二氯喹喔啉(1)的乙醇溶液中，回流過夜。冷卻，減壓回收溶劑，柱層析分離得黃色固體0.37g,收率24.5%。熔點155-157°C。}H麗R(500MHz,CDC13):58.02(d，2H，/=8.5Hz,aromaticH),7.77(d，1H，/=8.0Hz，aromaticH),7.71(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.65-7.62(m,2H:aromaticH)，7.56(t,2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.48(dt,1H，/=8.0and1.0Hz,aromaticH).實施例2:2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉(III2)的制備操作同實施例1，只是用對甲苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱層析后得到黃色固體0.36g,收率22.9%。熔點129-130°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7.90(d,2H,J=8.5Hz,aromaticH)，7.77(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.68(m，2H，aromaticH)，7.50(t，1H，8.0Hz,aromaticH),7.33(d，2H,/=8.0Hz，aromaticH)，2.44(s，3H,CH3).383.65實施例3:2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉(IIB)的制備操作同實施例1，只是用對溴苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱層析后得到黃色固體0.34g，收率17.6%。熔點169-171°C。&NMR(500MHz,CDC13):57.86(d,2H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.75(d,1H,J=8.5Hz，aromaticH)，7.70(t,3H，《/=8.5Hz，aromaticH),7.65(d,1H,/=8.5Hz,aromaticH),7.46(t，1H,/=8.0Hz,aromaticH).實施例4:2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉(III4)的制備操作同實施例1，只是用對甲氧基苯磺酰肼代替了苯磺酰肼，柱層析后得6到黃色固體0.53g,收率31.8%。熔點165-167°C。NMR(500MHz,CDC13):S7.92(dd,2H,/=7.5and2.0Hz,aromaticH)，7.79(d，1H，/=9.0Hz,aromaticH),7.66(m,2H，aromaticH)，7.50(dt,1H，/=8.0and1.5Hz,aromaticH)，7.00(dd，2H,J=7.0and1.5Hz,aromaticH),3.88(s，3H,OCH3).實施例5:AK4-甲氧基苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IVl)的制備46mg(0.15mmol)2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉(VIa)溶于10mL甲苯中，加入37mg(0.30mmol)4-甲氧基苯胺，加熱至125°C反應4小時。冷卻至室溫后用30mL乙酸乙酯稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，柱層析分離得紅色固體16mg,收率27.8%。熔點188-192QC。&NMR(500MHz,CDC13):S9.36(s,1H，麗)，8.16(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.83(d，IH,/=8.0Hz，aromaticH)，7.76(d,2H，7=8.5Hz,aromaticH),7.72-7.64(m，3H，aromaticH),7.60(t,2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.43(t，IH,/=8.0Hz,aromaticH),6.97(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH)，3.85(s，3H,OCH3).實施例6:AK3,5-二甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV2)的制備操作同實施例5，只是用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到黃色固體23mg,收率35.9%。熔點149-153°C。&畫R(500MHz，CDC13):S9.56(s，1H，NH)，8.15-8.06(m，3H,aromaticH),7.94-7.91(dt,1H,/=8.0and1.5Hz，aromaticH),7.86-7.83(m，1H,aromaticH),7.78-7.66(m,2H，aromaticH),7.63-7.57(m,2H,aromaticH),7.16(d,2H，/=2.0Hz,aromaticH)，6.30(t,1H,/=2.0Hz,aromaticH)，3.86(s,6H,OCH3).實施例7:AK3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV3)的制備操作同實施例5，只是用3，4,5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙黃色固體29mg,收率43.4%。熔點167-169°C。JH畫R(500MHz,CDC13):59.50(s，1H,NH),8.16(d,2H,8.0Hz，aromaticH)，7.85(d，IH,/=8.5Hz，aromaticH),7.70(m,3H，aromaticH),7.61(t:2H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.47-7.44(m,IH,aromaticH)，7.21(s,2H，aromaticH),3.94(s,6H,OCH3)，3.87(s,3H，OCH3).實施例8:AK4-氯苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV4)的制備操作同實施例5，只是用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析分離得黃色固體9mg,收率14.5%。熔點203-205°C。JH畫R(500MHz,CDC13):S9.57(s,IH,NH),8.15(d，2H，《/=8.0Hz,aromaticH),7.86-7,83(m，3H,aromaticH),7.78(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.70(t，1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.63-7.58(m,3H，aromaticH),7.49(t，1H，《/=8.0Hz,aromaticH),7.39(d，2H，《/=9.0Hz,aromaticH).實施例9:AK4-甲氧基苯基)-3-(甲苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV5)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱層析后得到紅色固體15mg,收率24.1%。熔點164-166°C。&麗R(500MHz,CDC13):S9.39(s，1H,NH)，8.03(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.86(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH),7.76(d,2H，《/=9.0Hz,aromaticH)，7.71(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.67(dt,1H，《/=8.0and1.0Hz,aromaticH),7.44(dt,1H,/=8.0and1,0Hz，aromaticH),7.38(d,2H,J=8.5Hz，aromaticH)，6.97(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),3.85(s，3H，OCH3),2.44(s,3H，CH3).實施例10:AK3,5-二甲氧基苯基)-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV6)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體24mg，收率37.5%。熔點168-169°C。JH畫R(500MHz,CDC13):S9.58(s，1H,NH),8.02(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.87(dd,1H,/=8.5and1.0Hz,aromaticH),7.77(d，1H，8.5Hz,aromaticH),7.70(dt,1H,J=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.47(dt,1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.37(d,2H,/=8.0Hz,aromaticH)，7.15(d,2H，/=2.0Hz,aromaticH)，6.29(d,2H,/=2.0Hz,aromaticH)，3.86(s,6H,OCH3),2.43(s,3H,CH3).實施例11:AH3,4,5-三甲氧基苯基)-3-(甲苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV7)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體15mg,收率20.8%。熔點127-129°C。&NMR(500MHz，CDC13):59.52(s,1H，NH),8.04(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH)，7.86(d,1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.69-7.68(m,2H，aromaticH)，7.47-7.43(m,1H,aromaticH),7.41-7.36(dd,2H，J=8.0and6.0Hz,aromaticH),7.24(s，2H，aromaticH),3.94(s,6H,OCH3)，3.87(s,3H，OCH3),2.45(s，3H，CH3).實施例12:AK4-氯苯基)-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV8)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，，柱層析分離得黃色固體17mg,收率28.2%。熔點200-201。C。JH畫R(500MHz,CDC13):S9.59(s，1H,NH)，8.02(d，2H,J=8.5Hz，aromaticH),7.87(m,3H,aromaticH),7.77(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH)，7.71(dt,1H，■/=8.0and1.0Hz,aromaticH),7.48(dt,1H，《/=8.0and1.0Hz,aromaticH)，7.38(m，4H),2.44(s，3H，CH3).實施例13:3-(4-溴苯磺?；?-AK4-甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(IV9)的制備操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，柱層析后得到橙色固體30mg，收率42.7%。熔點136-138°C。JHNMR(500MHz,CDC13):S9.26(s,1H，NH)，8.10(d，2H,/=8.0Hz,aromaticH),8.06(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH),8.01(d，1H，/=8.0Hz,aromaticH)，7.96(m，2H),7.87(t,1H，《/=7.5Hz,aromaticH)，7.78(m，3H，aromaticH),7.44(t，1H，《/=7.5Hz，aromaticH)，6.97(d,2H,/=8.0Hz,aromaticH),3.85(s,3H,OCH3).實施例14:3-(4-溴菊M^)-AK3，5-二甲氧基苯基),Jlfr2-胺(IV10)離恪操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體38mg，收率50.8%。熔點187-188°C。&NMR(500MHz,CDC13):S9.46(s,1H,NH),8.01(d，2H,/=8,5Hz,aromaticH),7.84(d,1H，《/=8.5Hz,aromaticH)，7.78(d，1H，J=8.5Hz，aromaticH)，7.74(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.71(dd,1H,/=8.5and1.5Hz,aromaticH),7.49(dt,1H,/=8.0and1.0Hz，aromaticH),7.14(d,2H,J=2.0Hz，aromaticH),6.30(t,1H,/=2.0Hz,aromaticH)，3.86(s，6H,OCH3),2.43(s，3H，CH3).實施例15:3-(4-溴苯磺?；?-AK3,4，5-三甲氧基苯基)喹喔啉-2-胺(IVll)的制備操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺酰基)-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體23mg,收率28.8%。熔點188-189°C。JH畫R(500MHz,CDC13):59.39(s,1H，NH),8.02(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.83(d，2H，/=8.5Hz,aromaticH)，7.77-7.73(m,3H，aromaticH)，7.71-7.70(d,2H，《/=8.5Hz,aromaticH)，7.19(s,2H,aromaticH),3.94(s，6H,9OCH3)，3.87(s,3H,OCH3).實施例16:3-(4-溴苯磺酰基)-AK4-氯苯基)喹喔啉-2-胺(IV12)的制備操作同實施例5，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到黃色固體18mg,收率25.9%。熔點202-203°C。HNMR(500MHz，CDC13):S9.46(s,1H，NH)，8.01(d，2H,/=9.0Hz，aromaticH)，7.84(d,3H,J=9.0Hz,aromaticH)，7.78(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.75-7.70(m，3H,aromaticH),7.50(dt,1H，/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.39(d,2H，/=8.5Hz，aromaticH).實施例17:AK4-甲^S,-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV13)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱層析后得到黃色固體25mg，收率39.1%。熔點171-175°C。}HNMR(500MHz，CDC13):S9.38(s,1H,NH)，8.08(d，2H，/=9.0Hz，aromaticH),7.84(d，1H，《/=8.5Hz,aromaticH)，7.76(d，2H，/=9.0Hz,aromaticH)，7.71(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.66(t,1H,/=7.5Hz，aromaticH),7.42(t，1H,/=7.5Hz，aromaticH)，7.04(d，2H,/=9.0Hz,aromaticH),6.97(d，2H,/=9.0Hz,aromaticH)，3.87(s，3H，OCH3),3.85(s,3H,OCH3).實施例18:AK3，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV14)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用3,5-二甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到黃色固體27mg，收率39.2%。熔點161-164。C。&NMR(500麗z，CDC13):S9.58(s，1H，NH)，8.07(d，2H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.87(d,1H，/=9.0Hz,aromaticH)，7.77(d，1H,8.0Hz，aromaticH),7.69(t，1H,7.5Hz,aromaticH),7.47(t,1H，《/=7.5Hz,aromaticH)，7.16(d,2H,J=1.5Hz,aromaticH)，7.04(d,2H，《/=9.0Hz，aromaticH)，6.29(s，1H，aromaticH)，3.87(s,3H,OCH3),3.86(s,6H,OCH3).實施例19:AK3,4，5-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉-2-胺(IV15)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用3，4，5-三甲氧基苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到紅色固體22mg，收率31.0%。熔點177-178°C。NMR(500MHz,CDC13):S9.52(s,1H，NH)，8.09(d，2H，/=9.0Hz，aromaticH),7,86(d,1H,/=8.0Hz，aromaticH),7.71-7.66(m,2H,aromaticH)，7.47-7.43(dt，1H,/=8,0and2.0Hz，aromaticH),7.21(s，2H,aromaticH),7.05-7.03(d,2H,/=9.0Hz,aromaticH)，3.94(s,6H，OCH3),3.88(s,3H，OCH3)，3.87(s,3H,OCH3).實施例20:AK4-甲氧基苯基)-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺(IV16)的制備操作同實施例5，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用4-氯苯胺代替了4-甲氧基苯胺，柱層析后得到橙色固體26mg，收率40.6%。熔點168-170°C。&畫R(500MHz,CDC13):59.59(s,1H,NH),8.08(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.87-7.84(m,3H,aromaticH)，7.78-7.76(dd，1H，/=8.5andl.5Hz，aromaticH)，7,71-7.68(dt，1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.49-7.45(dt,1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH)，7.38(d,2H,/=9.0Hz,aromaticH),7.05(d,2H，《/=9.0Hz,aromaticH),3.88(s,3H,OCH3).實施例21:4-(3-(苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV17)的制備30mg(O.lOmmol)2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉(VIa)溶于3mL異丙醇中，加入0.05mL嗎啉，回流2小時或在微波反應器中加熱反應5到10分鐘(溫度40-80°C)，減壓回收溶劑，柱層析分離得亮黃色固體32mg，收率89.4%。熔點152-1540C。&畫R(500MHz,CDC13):58.01(d,2H,/=8,5Hz,aromaticH),7.79(d，1H，《/=8.0Hz,aromaticH)，7.70(d，1H，/=8.0Hz，aromaticH),7.66-7.63(m,2H,aromaticH)，7.55(t,2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.48(dt,1H,/=8.0and1.0Hz,aromaticH),3.97(t,4H，/=4.5Hz,morpholineH),3.77(t,4H,=4.5Hz，morpholineH).實施例22:2-(苯磺?；?-3-(哌啶-l-基)喹喔啉(IV18)的制備操作同實施例21，只是用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體33mg,收率92.0%。熔點151-152°C。&麗R(500MHz,CDC13):S8.00(d,2H,/=7.5Hz,aromaticH),7.74(d，1H,/=8.5Hz,aromaticH),7.63-7.61(m,3H,aromaticH)，7.53(t,2H,/=7.5Hz,aromaticH)，7.41(t，2H,/=7.5Hz,aromaticH)，3.69(t,4H,/=5.5Hz,piperidineH),1.86(dt，4H,/=5.5Hz，piperidineH)，1.73(t,2H，《/=5.5Hz,piperidineH).實施例23:2-(苯磺?；?-3-(吡咯烷-l-基)喹喔啉(IV19)的制備操作同實施例21，只是用吡咯垸代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體31mg,收率91.3%。熔點130-133。C。&NMR(500顧z，CDC13):S7.97(d,2H,/=7.0Hz,aromaticH),7.66(d,1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.57-7.54(m，3H，aromaticH)，7.35(d,2H,/=8.0Hz:aromaticH),7.23-7.20(m，1H,aromaticH),4.03(t，4H，《/=6.5Hz,pyrrolidineH),2.08(t,4H,/=6.5Hz,pyrrolidineH).實施例24:2-(3,4-二氫異喹啉-2(17/)-基)-3-(苯磺?；?喹喔啉(IV20)的制備操作同實施例21，只是用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體28mg,收率68.9%。熔點149-150°C。JHNMR(500MHz,CDC13):57.99(d，2H,/=7,5Hz,aromaticH),7.79(d，1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.67(t,1H,/=6.0Hz，aromaticH),7.62(t，2H,/=8.0Hz，aromaticH),7.52(t,2H,/=8.0Hz，aromaticH)，7.42(t，1H,/=7.5Hz，aromaticH)，7.23-7.21(m,4H,aromaticH),4.92(s，2H，tetrahydroisoquinolineH),4.13(t,2H,/=5.5Hz，tetrahydroisoquinolineH)，3.25(t,2H,/=5.5Hz，tetrahydroisoquinolineH).實施例25:4-(3-(苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV21)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，柱層析后得到亮黃色固體32mg,收率86.1%。熔點150-152QC。NMR(500MHz,CDC13):57.89(d,2H，/=8.5Hz,aromaticH)，7.79(d，1H，J=8.5Hz，aromaticH)，7.69(m，2H,aromaticH),7.48(t,1H，/=8.0Hz，aromaticH)，7.33(d，2H,/=8.0Hz,aromaticH)，3.97(t,4H,/=4.5Hz,morpholineH),3.75(t,4H，《/=4.5Hz,morpholineH),2.45(s，3H,CH3).實施例26:2-(哌啶-l-基)-3-甲苯磺喹喔啉(IV22)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體35mg,收率95.2%。熔點178-180°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7,88(d,2H,J=8.0Hz，aromaticH),7.74(d,1H，/=8.5Hz,aromaticH),7.65-7.63(m，2H，aromaticH)，7.42(t,1H,/=7.5Hz，aromaticH)，7.31(d,2H,J=8.0Hz,aromaticH),3.69(t,4H,/=5.5Hz,piperidineH),2.43(s，3H,CH3),1.86(dt,4H,/=5.5Hz,piperidineH)，1.73(dt,2H,/=5.5Hz，piperidineH).實施例27:2-(吡咯垸-l-基)-3-對甲苯磺?；高?IV23)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用吡咯烷代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體34mg，收率96.2%。熔點152-154°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7.85(d，2H,J=8.0Hz,aromaticH),7.65(d,1H，/=8.5Hz，aromaticH),7.59(t,1H，《/=7.5Hz,aromaticH),7.40(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.35(d，2H,8.0Hz，aromaticH)，7.24(t，1H，/=7.5Hz,aromaticH)，4.02(t,4H，J=6.5Hz,pyrrolidineH),2,48(s,3H，CH3)，2.07(t，4H,/=6.5Hz,pyrrolidineH).實施例28:2-(3,4-二氫異喹啉-2(l^)-基)-3-(對甲苯磺?；?喹喔啉(IV24)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(甲苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體26mg，收率62.8%。熔點170-172。C。^NMR(500MHz,CDC13):S7.87(d，2H,/=8.0Hz,aromaticH),7.79(d,1H，《/=8.5Hz，aromaticH)，7.66-7.62(m,2H，aromaticH),7.42(t,1H,/=8.5Hz，aromaticH)，7.29(d,2H,/=8.0Hz，aromaticH),7.23-7.20(m,4H，aromaticH),4.91(s,2H,tetrahydroisoquinolineH),4.12(t,2H,/=6.0Hz,tetrahydroisoquinolineH)，3.25(t,2H，《/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH),2.43(s,3H,CH3).實施例29:4-(3-(4-溴苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV25)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，柱層析后得到亮黃色固體39mg，收率89.3%。熔點142-146°C。!HNMR(500固z，CDC13):57.87(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH)，7.79(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.71(t，3H，/=8.5Hz，aromaticH)，7.65(d,1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.49(t，1H，■/=8.0Hz，aromaticH)，3.98(t，4H,/=4.5Hz,morpholineH),3.78(t,4H,J=4.5Hz,morpholineH).實施例30:2-(4-溴苯磺酰基)-3-(哌啶-l-基)喹喔啉(IV26)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體39mg，收率89.4%。熔點152-154。C。JH畫R(500MHz，CDC13):S7.86(d，2H，《/=8.5Hz,aromaticH),7.74(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.66(d,2H,J=8.0Hz，aromaticH),7.62-7.61(m,2H:aromaticH),7.43(t,1H,/=7.5Hz,aromaticH)，3.70(t，4H，《/=5.0Hz,piperidineH),1.83(m,4H,piperidineH),1.73(dt,2H,/=5.5Hz,piperidineH).實施例31:2-(4-溴苯磺?；?-3-(吡咯烷-l-基)喹喔啉(IV27)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔啉，同時用吡咯烷代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體32mg,收率75.8%。熔點134-136°C。!HNMR(500MHz,CDC13):S7.83(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.70(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.66(d，1H，/=8.5Hz,aromaticH)，7.59-7.55(m，1H，aromaticH),7.40(d,1H,/=8.0Hz,aromaticH),7.25(d，1H,/=8.0Hz，aromaticH)，4.01(t,4H，《/=6.5Hz,pyrrolidineH),2.07(t,4H,/=6.5Hz,pyrrolidineH).實施例32:2-(4-溴苯磺?；?-3-(3,4-二氫異喹啉-2(lZ/)-基)喹喔啉(IV28)的制備操作同實施例21，只是用2-(4-溴磺?；?-3-氯喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體28mg,收率58.5%。熔點184-185。C。JHNMR(500MHz,CDC13):S7.85(d,2H,/=8.5Hz，aromaticH),7.79(d,1H，《/=8.0Hz,aromaticH),7.69-7.60(m,4H),7.44(t,1H,/=8.0Hz，aromaticH)，7.22-7.20(m,4H，aromaticH)，4.92(s，2H，tetrahydroisoquinolineH)，4.12(t，2H,/=6.0Hz,tetrahydroisoquinolineH),3.24(t，2H，《/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH).實施例33:4-(3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉-2-基)嗎啉(IV29)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，柱層析后得到亮黃色固體28mg,收率71.8%。熔點116-118°<:。NMR(500MHz,CDC13):57.95(dd,2H，《/=7.5and2.0Hz，aromaticH),7.79(d,1H，9.0Hz,aromaticH),7.69(m，2H,aromaticH),7.48(dt,1H,/=8.0and1.5Hz,aromaticH),7.01(dd,2H，/=7.0andl,5Hz，aromaticH),3.98(t，4H，/=4.5Hz，morpholineH),3.89(s,3H,OCH3),3.77(t,4H，J=4.5Hz,morpholineH).實施例34:2-(4-甲氧基苯磺酰基)-3-(哌啶-l-基)喹喔啉(IV30)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺?；?喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用哌啶代替了嗎啉，柱層析后得到亮黃色固體28mg，收率73.0%。熔點128-129°C。畫R(500MHz,CDC13):S7.95(d，2H,J=8.5Hz，aromaticH),7.74(d，1H,/=8.5Hz，aromaticH),7.67-7.63(m，2H，aromaticH),7.43(t，1H,/=8.0Hz，aromaticH),6.99-6.96(d,2H,J=8.5Hz,aromaticH),3.88(s,3H,OCH3),3.69-3.66(t，4H，/=5.0Hz,piperidineH),1.84-1.83(m,4H，piperidineH)，1.72-1.71(m,2H，piperidineH).實施例35:2-(4-甲氧苯磺?；?-3-(吡咯垸-l-基)喹喔啉(IV31)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用吡咯烷代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體34mg，收率91.8%。熔點177-179°C。&NMR(500MHz,CDC13):S7.90(d,2H,/=8.5Hz,aromaticH),7.65(d，1H,/=8.5Hz,aromaticH),7.59-7.53(m,1H,aromaticH),7.42(d,1H,/=8.5Hz:aromaticH),7.25(t，1H,J=7.5Hz，aromaticH)，7.03(d，2H,/=8.5Hz,aromaticH),4.02(t，4H,6.5Hz,pyrrolidineH),3.91(s,3H,OCH3)，2.06(t,4H，《/=6.5Hz，pyrrolidineH).實施例36:2-(3,4-二氫異喹啉-2(l^)-基)-3-(4-甲氧基苯磺?；?喹喔啉(IV32)的制備操作同實施例21，只是用2-氯-3-(4-甲氧苯磺酰基)喹喔啉代替了2-氯-3-(苯磺?；?喹喔啉，同時用四氫異喹啉代替了嗎啉，柱層析后得到黃色固體25mg，收率58.1%。熔點148國150。Co&麗R(500MHz，CDC13):57.93(d，2H,/=9.0Hz，aromaticH),7.79(d，1H,J=9.0Hz，aromaticH)，7.65(d，2H,J=8.0Hz，aromaticH)，7.43(dt,1H，《/=8.0and1.5Hz,aromaticH)，7.28-7.18(m,4H,aromaticH),6.96(d,2H,9.0Hz:aromaticH)，4.91(s,2H,tetrahydroisoquinolineH)，4.11(t，2H，《/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH)，3.87(s，3H,OCH3),3.25(t，2H，/=6.0Hz，tetrahydroisoquinolineH).實施例37:體外抗腫瘤活性試驗采用MTT法測定該類化合物對人前列腺癌細胞PC-3，人肺癌細胞A549，人結腸癌細胞HCT116和人白血病細胞HL60的體外抑制作用，并計算半數抑制濃度(ICso)。結果表明，所合成的A^取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物在多個細胞株中均顯示出良好的腫瘤抑制活性，絕大部分化合物的活性均明顯優于陽性對照LY294002。ICso值小于lpM的有化合物IV2、IV29對PC-3;化合物IV2對A549;化合物IV2對HCL116;化合物IV1、IV2、IV6、IV7、IV15、IV21對HL60。其中化合物IV2對所測試的四株細胞株的抑制活性均小于lpM，對A549和HL60的抑制作用尤為顯著，1(:5()值分別為0.07和0.047pM。IV6對HL60的抑制作用也十分明顯，IC5o值為0.023)iiM。結果參見表l。表1部分iV-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物對不同腫瘤細胞的體外抑制活性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>IV15IV16IV17IV18IV21IV22IV25IV26IV297.855.17>1000.68531.7987.3026.4919.6118.8812.555.354.4726.9485.906.4827.089.343.310.480.9549.66>10089.5354.5925.446.6535.023.4110.9249.5544.237.790.8819.3555.464.80權利要求1.一種N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物，其特征在于，具有以下結構通式其中R1和R2相同或不同，選自氫原子、含C1～C5的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、胺烷基、胺烷氧基、羥基、?；Ⅴ０坊?、磺?；蚧酋０坊械囊环N；R3和R4相同或不同，選自氫原子、直鏈或支鏈烷基、取代芳基或取代雜環中的一種，或者是一個含R1，R2取代的五元環或六元環的組成部分。2.根據權利要求1所述的一種7V-取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物的制備方法，其特征在于，通過以下步驟實現(1)將2,3-二氯喹喔啉類化合物I和取代的苯磺酰肼類化合物II在過量醇溶液中回流反應得2-氯-3-(芳磺?；?喹喔啉化合物III;(2)化合物III與胺類化合物在惰性溶劑或質子性溶劑中發生縮合反應得到目標化合物IV，反應溫度為40-180°C，所得的目標化合物IV經過柱層析可得純品，然后再制備成鹽酸鹽，醋酸鹽，草酸鹽等生理可接受的鹽，所述胺類化合物選用取代芳胺或環二級胺類化合物；其中化合物I通過取代的鄰苯二胺和草酸二乙酯制得，化合物II通過相應的取代的苯磺酰氯和水合肼反應制得；反應式3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(1)所用醇溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的一種。4.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)所用惰性溶劑選用苯、甲苯或二甲苯中的一種，所用質子性溶劑選用甲醇、乙醇或異丙醇中的任何一種。5.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)該反應也可在微波反應器中進行。6.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟(2)選用的取代芳胺或環二級胺類化合物包括對甲氧基苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、3,4，5-三甲氧基苯胺，對氯苯胺，嗎啉，哌啶，吡咯烷和四氫異喹啉。7.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于驟(2)反應在微波反應器中進行，加熱反應5-10分鐘，反應溫度40-80°C。8.根據權利要求1所述的一種取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物在制備腫瘤藥物中的應用。9.根據權利要求2所述制備的一種取代-3-(苯磺?；?喹喔啉-2-胺類化合物生理可接受的鹽在制備腫瘤藥物中的應用。10.根據權利要求8或9所述的應用，其特征在于所制備的藥物含有制劑允許的藥物賦形劑、載體。全文摘要本發明提供一類N-取代-3-(苯磺酰基)喹喔啉-2-胺類化合物IV，通過2，3-二氯喹喔啉衍生物和取代的苯磺酰肼衍生物在醇溶劑下回流反應得相應的2-氯-3-(苯磺酰基)喹喔琳衍生物，再和胺類化合物在惰性溶劑或質子性溶劑下回流反應得目標化合物。本發明提供的化合物及其鹽可在制備抗腫瘤藥物中的應用。初步的藥理活性篩選試驗表明這類結構全新的化合物對PC-3，A549，HCT116，HL60等腫瘤細胞均有顯著的體外抑制增殖作用，部分化合物具有十分明顯的抑制增殖作用，IC<sub>50</sub>達到10<sup>-2</sup>μM級。結構通式(見右上)。文檔編號A61K31/5375GK101602737SQ200910099509公開日2009年12月16日申請日期2009年6月11日優先權日2009年6月11日發明者鵬伍,何俏軍,滔劉,蕾張,波楊,胡永洲,毅蘇申請人:浙江大學
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