專利名稱：新的氨烷基苯并噻唑啉酮，其制法和含有該化合物的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的氨烷基苯并噻唑啉酮，涉及其制法和含有該化合物的藥用組合物。
專利申請EP 478，446敘述了(氨烷基)苯并噻唑啉酮類化合物用作抗精神病、止痛和抗焦慮劑。
本申請人現已發現了新的苯并噻唑啉酮，它對σ受體比EP 478，446申請的化合物具有意外地強得多的親合力。
由于本發明化合物對σ受體的很高親合力(比EP 478，446申請化合物大得多)而使它們可能用于預防和治療與這類受體相關的疾病，即心理性精神病(psychiatric diseases)、器質性精神病(psychosis)、神經分裂癥、抑郁癥、緊張癥、焦慮、大腦循環功能不全、記憶障礙和阿爾茨海默癥，以及免疫型炎癥、急性關節炎或慢性關節炎和腸蠕動紊亂。
再有，由于本發明的化合物對σ受體的高度選擇性，特別是對D2受體沒有親合力，使它們能以增大的安全性來治療性地使用。特別是未發現本發明產合物具有在用有高D2親合力成分的化合物進行治療時所遇到的錐體束外型副作用，這些副作用就是由D2親合成分引起的，本發明產物對D2受體的親合力比EP 478，446申請的化合物平均小100到1000倍。綜合考慮，本發明化合物的選擇性比率(即對σ受體親合力對D2受體親合力)比EP 478，446申請的化合物高10，000到100，000倍，由EP 478，446申請看來這完全是出乎意料的，因此大大加強了其使用的安全性。
本發明更具體涉及式(Ⅰ)的化合物 其中-R1代表氫或者烷基或取代的烷基，-R2代表式R21基團 其中
-R3和R4彼此獨立地代表氫原子或選自烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基、炔基和-(CH2)m-芳基的基團;這里m代表0、1、2、3或4，此芳基可為未取代的或取代的，或者，R3和R4一起構成一個飽和的5～9元雜環，它可含有選自氧和硫的其它雜原子且可以是取代的或未取代的，或者是一個4-(甲氧基苯基)-哌嗪-1-基，或者是式R22的基團 式中n代表2、3或4，R5和R6是相同的，代表氫原子或鹵原子，式(1)的描述可以這樣理解-與“芳基”相關的術語“取代的”意指可被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、低級烷氧基和被一個或多個鹵素取代的烷基的基團所取代，-與由-NR3R4形成的雜環相關的術語“取代的”意指，可由一個或多個烷基所取代，-術語“烷基”和“烷氧基”指含有1至6個碳原子的直鏈型或分枝基團，-術語“烯基”和“炔基”表示含有2至6個碳原子的直鏈或分枝基團，-“芳基”一詞指苯基或萘基，-“環烷基”一詞表示3至8個碳原子的環基，本發明還涉及式(Ⅰ)化合物的旋光異構體、或(Ⅰ)化合物與藥學上可接受的酸加成的鹽，或者當R1代表氫原子時，式(Ⅰ)化合物與藥學上可接受的堿加成的鹽。
本發明特別是涉及R2表示式R21基團且R3和R4與和它們相連的氮原子一起構成如下基團的式(Ⅰ)化合物，這些基團選自“嗎啉基、硫代嗎啉基、吡咯烷基、哌啶子基和全氫氮雜卓基，比如嗎啉基。
本發明特別是涉及R2表示式R22基團且R5和R6都代表氯的式(Ⅰ)化合物。
在可用來與本發明化合物形成加成鹽的藥用可接受的酸中，可以列出的非限定性例子是鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟腦酸和檸檬酸。
在可用于與本發明化合物形成加成鹽的藥用可接受的堿當中，可以列舉的非限定性例子是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或氫氧化鋁、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽和有機堿，如三乙胺、芐胺、二乙醇胺、叔丁胺、二環己基胺和精氨酸。
式(Ⅰ)中的烷基可具體選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基。
式(Ⅰ)中的烷氧基可選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
式(Ⅰ)中的鹵素可選自溴、氯、氟和碘。
式(Ⅰ)取代基中的環烷基可選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。
本發明也包括式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中將式(Ⅱ)化合物加到適當的溶液中 式中R1和n定義同式(Ⅰ)且Hal代表鹵原子;
將式(Ⅱ)化合物或者與式(Ⅲ/a)化合物縮合 式中R5和R6定義同式(Ⅰ)，獲得式(Ⅰ/a)化合物
式中R1，R5，R6和n定義同上，或者，當n為3時，將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ/b)化合物縮合 其中R3和R4定義同式(Ⅰ)，獲得式(Ⅰ/b)化合物 式中R1，R3和R4定義同前，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)兩類化合物一起構成了式(Ⅰ)化合物，如果需要，將式(Ⅰ)化合物分為離各種旋光異構體，或與藥用可接受的酸成鹽，或者若R1代表氫原子時，與藥用可接受的堿成鹽。
在上述方法中使用的原料或是市售的，或是專業技術人員按照文獻中公知的方法很容易制造的。至于式(Ⅱ)化合物，可更詳細地參閱專利申請EP 430，800的說明書。
式(Ⅰ)化合物具有優良的藥理特性。
由于本發明化合物對σ受體的很高的親合力使其能用于治療運動障礙、肌張力障礙(Walker JMDrug Specificity of pharmacology dystonia，Pharmacol.Biochem.Behav.1990，36 151)，遲發性運動障礙(Lindstrom，L.H.Acta Psychiatr.Scand.1988，77，1122)，精神障礙(Chouinard F.，Annable，L.Psychopharmacology 1984，84，282)和用于治療與末梢或大腦局部缺血、大腦循環功能不全、記憶障礙、阿爾茨海默氏癥和休克狀態有關的損害(Pontecorvo，M.J.，Brain Res.Bull.1991，26，461)，用于調節免疫現象(Carroll，F.I.，Med.Chem.Res.1992，2，3)，治療可卡因成癮(Abou-Gharbia，M.，Academic.Press.inc.Bristol.J.Ed.Publisher.1993，28，1)，診斷和為腫瘤定位(Hudzik，T.J.，Psychopharmacology.1992，108，115;Abou-Gharbia，M.，Acadcmic.Press.inc.Bristol.J.Ed.Publisher 1993，28，1)和治療嘔吐(Hudzik，T.J.，Eur.J.Pharmacol.1993，236，279)，以及用于治療免疫源炎癥和腸運動障礙中。
本發明的目的還在于含有式(Ⅰ)化合物或其與藥用可接受酸或在需要時與藥用可接受堿加成的鹽，和一種或多種賦形劑的藥用組合物。
在本發明的藥用組合物中，可更具體提及適于口服、腸胃外、鼻內、皮內或經皮膚、直腸內、舌下、眼內或吸入等方式給藥的劑型且特別是簡單片、糖衣片、舌下片、香囊、藥包、膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜劑、油膏、皮膚用凝膠和可飲或可注射安瓿。
劑量隨病人性別、年齡和體重、給藥途徑、所治療癥狀的性質，或可能相關的疾病的治療而變化，每24小時1次或2次使用約0.1毫克至1克，特別是1～100毫克，例如1～10毫克。
下面各實施例說明本發明。
1H核磁共振譜用TMS(四甲基硅烷)作為內標而得到。化學位移用百萬分之一(ppm)表示。以含有大約1%的待分析產物的溴化鉀錠形式得到紅外光譜。
制備實例不構成本發明的組成部分，但對合成本發明的化合物是有用的。
制備實施例16-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮反應劑苯并噻唑啉酮0.05摩爾(7.55克)3-氯丙酰氯0.05摩爾(4.77厘米3)氯化鋁0.40摩爾(52.50克)無水二甲基甲0.12摩爾(9.20厘米3)酰胺步驟將0.40摩爾的氯化鋁加到裝有水冷凝管的磨口瓶中，然后滴加0.12摩爾無水二甲基甲酰胺，同時進行磁攪拌。
加入0.05摩爾苯并噻唑啉酮，將溫度保持在70℃。將介質充分均化并慢慢加入0.05摩爾的3-氯丙酰氯。
加完之后，在70℃下攪拌該混合物1小時。將反應物倒入碎冰中并將水排去，形成的沉淀用水洗滌直至洗滌水呈中性，然后將其干燥并重結晶。
分子量241.69克/摩爾(C10H8CINO2S)熔點174-177℃(分解)產率55%重結晶溶劑無水乙醇制備實施例26-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮反應物6-(3-氯丙酰基)苯并噻0.10摩爾(24.16克)唑啉酮三氟醋酸0.80摩爾(61.60厘米3)三乙基硅烷0.20摩爾(32.00厘米3)
步驟在250厘米3的磨口瓶(ground-necked flask)中將0.1摩爾6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮溶于0.8摩爾的三氟醋酸中。在磁攪拌下通過滴液漏斗滴加0.2摩爾三乙基硅烷。
裝上氯化鈣防護管、在室溫下繼續攪拌需要的時間。
將反應混合物倒入500cm3冰-水中。
取出得到的沉淀，用水洗滌直至洗滌水呈中性，干燥然后重結晶。
反應時間50小時分子量227.71克/摩爾(C10H10CINOS)熔點131～133℃產率86%重結晶溶劑甲苯制備實施例33-甲基-6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮反應物3-甲基苯并噻唑啉酮0.05摩爾(8.25克)3-氯丙酰氯0.06摩爾(5.72厘米3)
氯化鋁0.40摩爾(52.50克)二甲基甲酰胺0.20摩爾(9.20厘米3)步驟步驟與制備6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮所用的方法一樣，只是用3-甲基苯并噻唑啉酮取代苯并噻唑啉酮。
分子量 237.27克/摩爾(C11H10CINO2S)熔點174-177℃產率60%重結晶溶劑無水乙醇。
制備實施例43-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮0.1摩爾(23.72克)三氟醋酸0.8摩爾(61.60厘米3)三乙基硅烷0.2摩爾(32.00厘米3)步驟步驟與制備6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮所用的方法相同，只是用3-甲基-6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮代替6-(3-氯丙酰基)苯并噻唑啉酮。
反應時間72小時分子量241.73克/摩爾(C11H12CINOS)熔點41-43℃產率84%重結晶溶劑環己烷。
實施例16-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮 在裝有冷凝管的250厘米3磨口瓶中裝有80厘米3無水乙醇，加入0.02摩爾(4.55克)6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮、0.03摩爾(2.60厘米3)的嗎啉和0.03摩爾(4.20厘米3)的三乙胺。
在回流下加熱混合物30小時。將三乙胺鹽酸鹽沉淀除去，然后將濾液在水浴上減壓蒸發。將殘渣溶于1N鹽酸水溶液并用乙醚萃取。
用10%的氫氧化鈉溶液堿化水相。用乙醚萃取2次，并將醚相合并、用氯化鈣干燥，過濾并減壓蒸發。
將殘渣溶于無水乙醚，用氣體氯化氫鼓泡，取出生成的沉淀并重結晶。以鹽酸鹽的形式得到標題化合物。
分子量314.83克/摩爾(C14H19CIN2O2S)產率62%熔點239-241℃重結晶溶劑無水乙醇。
元素分析%C%H%N計算值:54.406.088.89實測值:54.335.868.72紅外光譜:
2920 cm-1νCH(烷基)2660-2450 cm-1νNH+(鹽酸鹽)1690 cm-1νCO(NCOS)1600 cm-1νC=C(芳烴)
核磁共振譜(80MH2;DMSO-d6)δ＝2.20ppm(多重譜線，2H) CH2-CH2-CH2δ＝2.70ppm(三重譜線，2H) 苯并噻唑啉酮CH2δ＝7.00ppm(單譜線，2H) H4.5(苯并噻唑啉酮)δ＝7.40ppm(單譜線，1H) H7(苯并噻唑啉酮)δ＝11.80ppm(峰，2H) NH，NH+在D2O中可交換實施例23-甲基-6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮0.02摩爾(4.83克)嗎啉0.03摩爾(2.60厘米3)三乙胺0.03摩爾(4.20厘米3)無水丙酮60厘米3步驟步驟與實施例1中所用的方法相同，只是用3-甲基-6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮代替6-(3-氯丙基)苯并噻唑啉酮。
分子量328.86克/摩爾(C15H21CIN2O2S)
產率67%熔點(氯化氫)210-212℃重結晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:54.786.438.52實測值:54.766.708.70紅外光譜2900 厘米-1νCH (烷基)2660-2450 厘米-1νNH+(氯化氫)1670 厘米-1νCO (NCOS)1600 厘米-1νC=C 芳烴核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ＝2.10ppm(多重譜線，2H) CH2-CH2-CH2δ＝2.75ppm(三重譜線，2H) 苯并噻唑啉酮-CH2
δ＝3.40ppm(單譜線，3H) NCH3δ＝3.90ppm(多重譜線，4H) CH2-O-CH2δ＝7.35ppm(多重譜線，3H) H4，5，7(苯并噻唑啉酮)δ＝11.20ppm(峰，1H) HN+在D2O中可交換實施例36-[3-(3，5-二甲基)嗎啉基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用3，5-二甲基嗎啉代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例43-甲基-6-[3-(3，5-二甲基)嗎啉基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用3，5-二甲基嗎啉代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例56-(3-哌啶-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用哌啶代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例63-甲基-6-(3-哌啶-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用哌啶代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例76-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用吡咯烷代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例83-甲基-6-(3-吡咯烷-1-基-丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用吡咯烷代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例96-(3-N，N-二丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方式操作，但用N，N-二丙胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例103-甲基-6-(3-N，N-二丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮。
按與實施例2相同的方法操作，但用N，N-二丙胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例116-(3-N-環己基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用環己基胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例123-甲基-6-(3-N-環己基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用環己基胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例136-(3-苯甲基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例14
3-甲基-6-(3-苯甲基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例156-[3-(4-甲氧基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用4-甲氧基芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例163-甲基-6-[3-(4-甲氧基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用4-甲氧基芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例176｛3-[1-(萘-1-基)乙基氨基]丙基｝苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用1-(1-萘基)乙胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例18
3-甲基-6-｛3-[1-(萘-1-基)乙基氨基]丙基｝苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用1-(1-萘基)乙胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例196-[3-(4-甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用4-甲基芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例203-甲基-6-[3-(4-甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用4-甲基芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例216-[3-(4-三氟甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用4-三氟甲基芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例22
3-甲基-6-[3-(4-三氟甲基芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用4-三氟甲基芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例236-[3-(3，4-二氯芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用3，4-二氯芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例243-甲基-6-[3-(3，4-二氯芐基)氨基丙基]苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用3，4-二氯芐胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例256-(3-硫代嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例1相同的方法操作，但用硫代嗎啉代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例263-甲基-6-(3-硫代嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用硫代嗎啉代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例273-甲基-6-(3-烯丙基氨基丙基)苯并噻唑啉酮按與實施例2相同的方法操作，但用烯丙胺代替嗎啉，得到標題化合物。
實施例283-甲基-6-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮 反應物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0074摩爾(2克)4-芐基哌嗪0.0074摩爾(1.30厘米3)
碳酸鉀0.029摩爾(4克)無水二甲基甲酰胺50厘米3步驟在裝有冷凝器的250厘米3的磨口瓶中裝有30厘米3無水二甲基甲酰胺，并加入0.0074摩爾4-芐基哌嗪和0.029摩爾碳酸鉀。然后將混合物加熱回流30分鐘，再加入溶于20厘米3二甲基甲酰胺中的0.0074摩爾的3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。
加熱反應混合物12小時，然后冷卻，除去無機沉淀物。將濾液倒入30厘米3蒸餾水中并酸化。將此混合物攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取以除去殘余的原料。立即將水相堿化。
用醋酸乙酯萃取有機相。合并有機相并干燥、過濾并在水浴中減壓蒸發。
將殘渣溶于50厘米3無水乙醇中，并用氣體氯化氫鼓泡，收取生成的沉淀并重結晶，得到以鹽酸鹽形式存在的標題化合物。
分子量440.36克/摩爾(C21H27Cl2N3OS)產率45%熔點＞270℃重結晶溶劑無水乙醇元素分析
%C%H%N計算值:57.276.189.54實測值:57.316.159.50紅外光譜2900 cm-1νCH(烷基)2340 cm-1νNH+(氯化氫)1690 cm-1νCO(NCOS)1600 cm-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ＝2.80-3.14ppm(多重譜線，12H)乙基哌嗪δ＝3.40ppm (單譜線，3H)NCH3δ＝4.10ppm (單譜線，2H)CH2-C6H5δ＝7.20-7.70ppm(多重譜線，8H)芳烴的Hδ＝11.00ppm (峰，2H)在D2O中可交換的2NH+實施例29
3-甲基-6-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.01摩爾(3克)4-芐基哌嗪0.01摩爾(1.80厘米3)碳酸鉀0.04摩爾(5.5克)無水二甲基甲酰胺45厘米3步驟步驟與實施例28相同，只是用3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮代替3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮。
二鹽酸鹽的物理化學數據分子量468.42克/摩爾(C23H31Cl2N3OS)產率55%熔點＞250℃重結晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N
計算值:58.976.678.97實測值:58.596.728.96紅外光譜3400-2320 厘米-1νNH+(氯化氫)3040-2840 厘米-1νCH(烷基)1670 厘米-1νCO(NCOS)1600 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)d＝1.70ppm(多重譜線，4H) CH2-CH2-CH2-CH2d＝2.00-2.75ppm(多重譜線，4H) CH2-CH2-CH2-CH2d＝3.20-3.70ppm(多重譜線，11H) NCH3和哌嗪d＝6.90-7.40ppm(多重譜線，8H)芳烴的氫實施例303-甲基-6-｛2-[4-(2，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0073摩爾(2克)2，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0073摩爾(2.3克)三乙胺0.0150摩爾(2厘米3)無水丙酮70厘米3步驟步驟與實施例28相同，只是用1-(2，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
二鹽酸鹽的物理化學數據分子量509.26克/摩爾(C21H25Cl4N3OS)產率60%熔點189-191℃重結晶溶劑無水乙醇。
元素分析%C%H%N計算值:49.524.948.25
實測值:49.375.058.27紅外光譜:
2940 cm-1νCH(烷基)2620-2180 cm-1νNH+(氯化氫)1700 cm-1νCO(NCOS)1580 cm-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6)δ＝3.60ppm(多重譜線，2H) CH2-C6H3-Cl2δ＝3.70ppm(單譜線，3H) NCH3δ＝7.20-7.70ppm(多重譜線，6H)芳烴的Hδ＝8.70ppm(峰，1H) D2O可交換的NH+δ＝10.85ppm(峰，1H) D2O中可交換的NH+實施例313-甲基-6-｛4-[4-(2，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.0066摩爾(2克)2，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0066摩爾(2.1克)三乙胺0.0132摩爾(1.80厘米3)無水丙酮50厘米3步驟步驟與實施例29相同，只是用1-(2，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
理化數據(二鹽酸鹽)分子量537.31克/摩爾(C23H29Cl4N3OS)產率42%熔點257-259℃重結晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:51.415.447.82
實測值:51.275.367.78紅外光譜:
3400-2360 厘米-1νNH+(氫化氫)3040-2840 厘米-1νCH(烷基)1680 厘米-1νCO(NCOS)1580 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6):
δ=4.25ppm (單譜線,2H) CH2-C6H3-Cl2δ=7.00-8.00ppm(多重譜線,6H)芳烴的氫δ=11.50ppm (峰,2H) D2O中可交換的2NH+實施例323-甲基-6-｛2-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮反應物
3-甲基-6-(2-溴乙基)苯并噻唑啉酮0.0073摩爾(2克)3，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0073摩爾(2.1克)碳酸鉀0.029摩爾(4克)無水丙酮50厘米3步驟步驟與實施例29相同，只是甲1-(3，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
二鹽酸鹽物理化學數據分子量509.26克/摩爾(C21H25Cl4N3OS)產率56%熔點＞250℃重結晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:49.524.948.25實測值:49.375.058.27
紅外光譜:
2900 厘米-1νCH(烷基)2300 厘米-1νNH+(氯化氫)1700 厘米-1νCO(NCOS)1590-1570 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6):
δ=2.80-3.15ppm(多重譜線,12H)乙基哌嗪δ=3.40 ppm (單譜線,3H) NCH3δ=4.10 ppm (單譜線,2H) CH2-C6H3-Cl2δ=7.20-7.70ppm(多重譜線,6H)芳烴的Hδ=11.00 ppm (峰,2H) D2O中可交換的2NH+實施例333-甲基-6-｛4-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]丁基｝苯并噻唑啉酮反應物3-甲基-6-(4-溴丁基)苯并噻唑啉酮0.0033摩爾(1克)
3，4-二氯芐基哌嗪二鹽酸鹽0.0033摩爾(1克)碳酸鉀0.0132摩爾(1.8克)無水丙酮40厘米3步驟步驟與實施例29相同，只是以1-(3，4-二氯芐基)哌嗪代替1-芐基哌嗪。
二鹽酸鹽的物理化學數據分子量537.31克/摩爾(C23H29Cl4N3OS)產率45%熔點(鹽酸鹽)＞250℃重結晶溶劑無水乙醇元素分析%C%H%N計算值:51.415.447.82實測值:51.305.437.75
紅外光譜:
3400-2360 厘米-1νNH+(氯化氫)3040-2960 厘米-1νCH(烷基)1670 厘米-1νCO(NCOS)1600 厘米-1νC=C(芳烴)核磁共振譜(80MHz;DMSO-d6):
δ=1.40-1.80 ppm(多重譜線,4H) CH2-CH2-CH2-CH2δ=4.20 ppm(單譜線,2H) CH2-CH6H3-Cl2δ=7.00-8.00ppm(多重譜線,6H)芳烴的Hδ=11.25 ppm(峰,2H) D2O中可交換的2NH+實施例346-｛3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基｝苯并噻唑啉酮熔點(鹽酸鹽)224-225℃。
實施例35
3-甲基-6-｛3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丙基｝苯并噻唑啉酮熔點(鹽酸鹽)205-207℃。
本發明化合物的藥理學研究實施例A急性毒性研究以100毫克/千克的劑量給/8只一組的小鼠(26±2克)口服本發明的化合物后，評價急性毒性。在服藥的第一天內對動物進行定時觀察并在以后的2周內每天觀察。
本發明化合物顯示完全無毒。在以100毫克/千克的劑量服用后不會引起死亡，在服用此劑量后也未觀察到不正常。
實施例B體外受體親合力分析將本產品一式三份以5種不同的濃度(10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M)對每種受體進行測試。當結合系數IC50低于10-6M濃度時，用12倍濃度的產物測量Ki。
下表顯示了測定本發明化合物親合力的受體、所選擇的組織、測定非特異結合所選擇的濃度和標記受體所用的放射性配體。

測試結果表明，本發明化合物是σ受體有力的選擇性的配體。通過比較，本發明化合物對σ受體的親合力比EP 478，466申請中的化合物(更具體是該申請中的實施例28至32和172的化合物，它們在結構上與本發明化合物最相似)強100至1000倍。
再有，本發明化合物也比EP 478，446申請中的化合物選擇性高得多。具體說來，其對D2受體的親合力比EP 478，446申請的化合物弱100至1000倍。
實施例C對由苯異丙胺誘發運動過強的拮抗作用在腹膜內注射待測試化合物之后，立即以4毫克/千克的劑量給一組10只NMRI-CERJ小鼠腹膜內注射右旋苯異丙胺，并將小鼠放置在活動測量儀(actimeter)中30分鐘。
記錄光電管的中斷次數，以此作為常規狀態。
被測化合物的活性用拮抗苯異丙胺誘發運動過強作用的百分數來表示。本發明化合物強力拮抗由苯異丙胺誘發的運動過強，這使得本發明的產物有可能對中樞神經系統障礙具有作用。
實施例D對產生僵直性(catalepsigenic)作用的研究通過腹膜內給藥途徑，在鼠體內研究對產生僵直性的作用。此試驗可預試錐體束外型副作用的存在。給6組Wister鼠注射本發明的化合物，然后在30分鐘后試驗其產生僵直性的作用。以氟哌丁苯作對照。
結果表明，與氟哌丁苯相比本發明化合物產生僵直性的能力很低，相同研究條件下氟哌丁苯在2毫克/千克的劑量時，產生95%的僵直效能。此結果證實了本發明化合物無錐體束外型副作用，由受體結合結果(實施例B)就可預料到這一點。
實施例E本發明化合物抗抑郁活性的研究原理
基于“獲得性拒絕”模型進行該產品的研究，在回避試驗期間通過一系列無法控制的厭惡性事件來誘發動物的缺乏(deficit)，由此組成“獲得性拒絕”模型。
程序此試驗是由Sherman A.D，Sacoquitne J.L，和Petty.(Pharmacol.Biochem.Berhar.，1982，16，449-454)提出的。我們使用體重為180～200克的Wistar雄鼠。試驗前將動物10只為一組關在塑料盒中，在其能夠自由飲食的條件下在21±1℃室溫的動物室中飼養一周。
然后將動物隔離在小盒子內并進行60次無法避免的電擊(每1分鐘±15秒為0.8毫安)。對照組的鼠不受電擊。
48小時后評價動物學習逃避的能力(從一個小室逃到另一個小室以躲避電擊)并持續3天。在學習的那段時間內，動物每分鐘進行2次試驗，共15分鐘。記錄每只鼠躲避失敗的次數。在不能射避電擊后6小時，空腹治療(腹腔注射0.5厘米3/100克)這些大鼠并持續4天，早晨開始學習前30分鐘和晚上6-7點之間給藥。
將試驗化合物溶于蒸餾水中。
試驗化合物以0.05mg.kg-1/天的劑量用藥。
結果測試證明，本發明的產物明顯減少了逃避失敗的次數，這反映出本發明的某些產物具有強的抗抑郁活性。
實施例F抗焦慮活性研究-所謂鼠的亮/暗盒試驗原理通過鼠的亮/暗盒試驗來研究本發明化合物的抗焦慮效果。
程序。
此試驗由Cranley等人(1981，Pharmacol.Biochem.Behav.)提出，以后被改進，并在行為學上被確認。
本試驗包括兩個尺寸相同(20×20×14厘米)的PVC盒。其中一個用100瓦燈泡(“冷”光)照亮，另一個是暗的。藉一個不透明的通道(5×7厘米)將兩個盒彼此分離。將小鼠逐個放入暗盒，用與計算機相連的鍵盤記錄5分鐘內動物在亮盒中所花的時間及小鼠在暗盒和亮盒之間往返的次數。
每個試驗組至少包括15只動物。
結果腹腔給予本發明的某些產物導致小鼠在亮盒中花費時間的延長，也導致在亮盒和暗盒之間轉移次數增多。
所研究的這兩個參數明顯增大表明本發明的某些化合物有值得注意的抗焦濾活性。
實施例G在鼠體內抗關節炎活性的研究使用5只一組體重130～150克的Lewis雄性或雌性鼠。將含有0.3毫克殺死的結核分支桿菌的0.1厘米3礦物油(完全的Freund助劑，CFA)懸浮液，在第一天植入到右后足的跖下。在第0、1、5、14和18天，用水置換法測量后足的體積。在植入后的當天和第18天稱量鼠的體重。將待測化合物懸浮在羧甲基纖維素中，從第1到第5天，口服給藥共持續5天。
同時使用一個對照組，以消除由于用手摸動物帶來的人為影響。用參照物治療的一組動物使試驗能得到確認。
當劑量為10毫克/千克時，本發明的產品能在炎癥的后期抑制足體積的增大(第14～18天)實施例H用于治療中樞神經系統障礙的藥用組合物含有0.1毫克劑量的3-甲基-6-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]苯并噻唑啉酮的片劑。
每1萬片的處方為-3-甲基-6-[2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基]
苯并噻唑啉酮1克-小麥淀粉75克-玉米淀粉75克-乳糖325克-硬脂酸鎂10克-二氧化硅5克-羥丙基纖維素10克實施例1藥用組合物含有0.1毫克劑量6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮的片劑。
每1萬片的處方為-6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮1克-小麥淀粉75克-玉米淀粉75克-乳糖325克-硬脂酸鎂10克-二氧化硅5克-羥丙基纖維素10克
權利要求
1.式(1)化合物，其光學異構體和其與藥用可接受的酸加成的鹽，或當R1代表氫時其與藥用可接受的堿加成的鹽。 其中-R1代表氫或烷基或取代的烷基，-R2代表式R21基 其中-R3和R4各自獨立代表氫原子或選自烷基、環烷基、環烷基烷基、烯基、炔基和-(CH2)m-芳基的基團；這里m等于0、1、2、3或4，芳基可以是未取代的或取代的，或者R3和R4一起形成一個飽和的5～9元雜環，該雜環可含有選自氧和硫的其它雜原子且可以是未取的或取代的，或形成一個4-(甲氧基苯基)-哌嗪-1-基或者R2表示式R22的基團 其中n代表2、3或4，R5或R6相同且代表氫或鹵素，在式(Ⅰ)的敘述中，應這樣理解-與“芳基”連用的“取代的”一詞意指可被1個或多個選自鹵素、羥基、烷基、低級烷氧基和被1個或多個鹵素取代的烷基取代基所取代，-與由NR3R4形成的雜環相連的“取代的”一詞意指可被1個或多個烷基所取代，-“烷基”和“烷氧基”一詞意指含有1至6個碳原子的直鏈分枝基團，-“烯基”和“炔基”一詞意指含有2至6個碳原子的直鏈或分枝基團，-“芳基”一詞意指苯基或萘基，-“環烷基”一詞代表3～8個碳原子的環基。
2.如權利要求1的化合物，它是6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
3.如權利要求1的化合物，它是3-甲基-6-(3-嗎啉基丙基)苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受酸加成的鹽。
4.如權利要求1的化合物，它是3-甲基-6-｛2-[4-(2，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
5.如權利要求1的化合物，它是3-甲基-6-｛2-[4-(3，4-二氯芐基)哌嗪-1-基]乙基｝苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
6.如權利要求1的化合物，它是3-甲基-6-[4-(4-芐基哌嗪-1-基)丁基]苯并噻唑啉酮及其與藥用可接受的酸加成的鹽。
7.如權利要求1-6中任一權利要求所要求的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其中將式(Ⅱ)化合物加到適當的溶液中將式(Ⅱ)化合物-或者與式(Ⅲ/a)化合物縮合得到式(Ⅰ/a)化合物，-或者當n＝3時，與式(Ⅲ/b)的化合物縮合得到式(Ⅰ/b)的化合物， 式中R1與n定義同權利要求1，Hal代表一個鹵原子， 式中R5和R6定義同權利要求1， 式中R1、R5、R6和n定義同上， 式中R3和R4定義同權利要求1， 式中R1、R3和R4定義同上，式(Ⅰ/a)和(Ⅰ/b)化合物一起構成式(Ⅰ)化合物，如果需要式(Ⅰ)化合物，可分離為它的各種光學異構物，或者與藥用可接受的酸形成鹽，或者當R1代表氫原子時，與藥用可接受的堿形成鹽。
8.含有權利要求1至6中之一定義的式(Ⅰ)化合物、或與藥用可接受的酸加成的鹽，或者當需要時與藥用可接受的堿加成的鹽，和一種或多種賦形劑的藥用組合物。
9.如權利要求8的藥用組合物，在預防和治療與σ受體相關的疾病時它是有用的。
10.如權利要求8和9的任一藥用組合物，它在預防和治療精神病、抑郁癥、焦慮病和急性或慢性關節炎方面是有用的。
11.如權利要求8至11的任一藥用組合物，它在預防和治療精神病方面是有用的。
全文摘要
本發明涉及式(I)的化合物，式中R
文檔編號A61P25/00GK1111626SQ9510307
公開日1995年11月15日 申請日期1995年3月22日 優先權日1994年3月22日
發明者H·艾曼森爾, T·塔瓦尼, R·霍森, I·萊斯爾, P·迪普里克斯, G·阿迪曼, D·H·凱格納德, P·里納德, M·C·里多爾 申請人:阿迪爾公司