專利名稱：Vegf-r2的吡啶氧基吲哚類抑制劑及其用于治療疾病的用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥學領域。更具體而言，本發明涉及在式(I)的兩個環上均被取代的雙環雜環基化合物及其在動物或人類機體中的治療用途，還涉及含有式(I)化合物的藥用組合物以及式(I)化合物在制備用于治療蛋白激酶依賴性疾病的藥用組合物中的用途，所述疾病特別是增生性疾病，例如尤其是腫瘤疾病和眼部新血管形成疾病。
背景技術：
蛋白激酶(PKs)是能夠催化細胞蛋白質中特定絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸殘基磷酸化的酶。這些底物蛋白質的翻譯后修飾作為分子開關起調節細胞增殖、活化和/或分化的作用。在多種疾病狀態中觀察到異常或過度的野生型或突變的PK活性，所述疾病包括良性和惡性增生性疾病。在多種情況下，有可能采用PK抑制劑治療疾病，例如增生性疾病。
考慮到蛋白激酶數量眾多以及增生性和其它PK相關性疾病的種類也非常多，所以長期需要能夠用作PK抑制劑并因此治療這些PK相關疾病的化合物。
發明內容
申請人現在已經發現，式(I)化合物對多種蛋白激酶具有抑制作用。下文中詳述的式(I)化合物對下列一或多種蛋白激酶具有特別的抑制作用:EphB4、C-Abl、Bcr-Abl、c-Kit,Raf激酶(例如特別是B-Raf)、轉染過程中的重排的原癌基因(RET)、血小板衍生的生長因子受體O3DGF-Rs)、Lck、Hck，最特別是血管內皮生長因子受體(VEGF-Rs)，例如特別是VEGF-R2。另外，式⑴化合物還能夠抑制所述激酶的突變體。鑒于這些活性，式⑴化合物可以用于治療與此類激酶(特別是那些上述激酶)的特別異?；蜻^度活性有關的疾病。
本發明涉及式(I)化合物或其鹽:
權利要求
1.式III化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.權利要求1的化合物或其鹽，其中R8和R9—起組合形成具有I個環氮原子的飽和的5或6元雜環，該雜環被0、1或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
3.權利要求1的化合物或其鹽，其中R8和R9—起組合形成在嘧啶環的β位具有I個環氮原子的飽和的5或6元雜環，該雜環被O、I或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、雜環C1-C4烷基、C1-C4烷?；?、單-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、單-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷?；?和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
4.權利要求3的化合物或其藥學上可接受的鹽，具有下式IV:
5.權利要求4的化合物,其中R19、R2(!和R21中的兩個為氫，另一個選自氫、甲基、乙基或輕基乙基。
6.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 R1為氫、甲基或乙基， R3為氫， R5為氫、氟或氯， X為O或S， R8和R9 —起組合形成具有I個環氮原子的飽和的4-7元雜環，該雜環被O、I或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、C1-C6烷?；虲1-C6烷基磺?；? Ar2為苯基或5元單環雜芳基，其中每個雜芳基具有I個環氮原子和O或I個另外的選自N、O或S的環雜原子，其中所述苯基或雜芳基是未取代的或者被1、2或3個獨立選自下列的基團所取代:C「C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵素、羥基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7環烷基; m為0、1或2。
7.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2為苯基，其中所述苯基是未取代的或者被I或2個獨立選自下列的基團所取代:1 素、C1-C4燒基、C1-C4燒氧基、C1-C4齒代烷基和鹵代C1-C4烷氧基。
8.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2S5元單環雜芳基，該雜芳基具有I個環氮原子和O或I個另外的選自N和O的環雜原子，其中所述雜芳基是未取代的或者被I或2個獨立選自下列的基團所取代=C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、鹵素、氨基、氨基C1-C4烷基、單-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、單-和二 -C1-C4烷基氨基、羥基、CO2C1-C4烷基、苯基Ctl-C4烷基、C3-C6環烷基Ctl-C2烷基、氨基磺酰基和單-和二 -C1-C4烷基氨基磺?；?。
9.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2具有下式:其中:
10.權利要求9的化合物，其中R22選自異丙基、叔-丁基、環丙基、環丁基、1-甲基-環丙基、1-三氟甲基-環丙基、1-乙基-環丙基、1-甲基環丁基、1-乙基環丁基、羥基-叔-丁基和三氟甲基；并且 Z為O。
11.權利要求1的化合物，其中R7為氫。
12.藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權利要求1的化合物和至少一種可藥用載體。
13.具有下式的化合物或其藥學上可接受的鹽:
14.藥用組合物，該藥用組合物含有至少一種權利要求13的化合物和至少一種可藥用載體。
15.藥用組合產品，所述產品包含治療有效量的權利要求13的化合物和一或多種其它治療活性藥物。
16.權利要求13的化合物在生產用于在個體中抑制VEGF-R活性的藥物中的用途。
17.權利要求13的化合物在生產用于在個體中治療由VEGF-R介導的疾病或病癥的藥物中的用途，所述疾病或病癥選自老年黃斑變性、糖尿病性視網膜病、視網膜色素變性、視網膜病和地圖狀萎縮。
全文摘要
本發明涉及VEGF-R2的吡啶氧基吲哚類抑制劑及其用于治療疾病的用途。具體而言，本發明涉及新的式(I)有機化合物及其在動物或人類機體治療中的用途，還涉及含有式(I)化合物的藥用組合物以及式(I)化合物在制備藥用組合物中的用途，用于治療蛋白激酶依賴性疾病，特別是增生性疾病，例如用于治療腫瘤疾病和眼新血管疾病。
文檔編號A61K31/519GK103193773SQ20131010139
公開日2013年7月10日 申請日期2009年12月7日 優先權日2008年12月9日
發明者G·D·阿爾特曼三世, J·M·埃利奧特, 嵇楠, 劉東雷, F·馬, N·馬伊諾爾菲, E·梅萊迪特, K·米蘭達, J·J·鮑爾斯, C·拉奧 申請人:諾瓦提斯公司