專利名稱：藥用氣霧劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于給藥，特別是用吸入法使用一種氯地米松酯的新型氣霧劑。
氯地米松雙丙酸酯是9α-氯-16β-甲基-1，4-孕甾二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮17α，21-二丙酸酯，并可用式(I)表示。
式(I)的皮質甾類已知具有典型的抗炎活性并用于治療氣喘癥狀，特別是以氣霧劑的形式使用。這類制劑的使用在GB-1429184中已有描述，其中也表明當把微?；臒o水氯地米松雙丙酸酯摻入到含有含氯氟烴推進劑的氣霧劑配方中時，由于溶劑化形成的緣故，易于出現晶體生成的現象。已證明顆粒體積大于20微米的晶體太大而不能滲透到支氣管系統中，并易于引起定量閥門的堵塞使它們不適合吸入法使用。
針對這個問題已試驗了許多可能的溶液。這些溶液包括氯地米松雙丙酸酯的微?；軇┗锏氖褂茫绾确鸁N溶劑(GB-1429184)，乙酸乙酯溶劑(DE-3018550OS)，C5-8烷烴溶劑(EP-0039369)雙異丙醚溶劑(EP-0172672)和C1-5醇類溶劑(WO86／03750)。GB-2076422A公開了一種制備含氯氟烴氣霧劑的方法，它包含一個據說也能阻止晶體生成的低溫(5到40℃)的步驟。
針對含有氯地米松雙丙酸酯的氣霧劑配方中晶體生成問題，WO92／06675最近公開了另一種溶液。該文件中描述了含有氯地米松雙丙酸酯的乙醇液，與含氫氟烴134a(1，1，1，2-四氟乙烷)或含氫氟烴227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)作推進劑共存的氣霧劑的制備。因為在該氣霧劑中使用了氯地米松雙丙酸酯的乙醇液而不是顆粒性氯地米松雙丙酸酯的懸浮液，在摻入氣霧劑配方中之前不需要制備活性成分的溶劑化物或其精細的加工步驟。
盡管乙醇是藥學上可接受的而且一般認為是安全的，但它也有許多限制其使用的缺點。特別是，給不喝酒的或酒精依賴者或兒童使用含乙醇的產品是不理想的。
許多其它專利申請描述了含有藥物和碳氟化合物推進劑并與另外加入的一種或多種如表面活性劑的輔劑共存的氣霧劑的制備。例如，WO91／14422描述了含有氯地米松雙丙酸酯以1，1，1，2-四氟乙烷籠形包含物形式并與1，1，1，2-四氟乙烷和各種表面活性擴散劑共存的氣霧劑的制備。
現在我們已發現含有顆粒性氯地米松雙丙酸酯的特定新型氣霧劑配方在該組合物中不使用佐劑或助溶劑的情況下出乎意外地穩定。
因而本發明提供一種含有顆粒性的氯地米松雙丙酸酯或其一種藥學上可接受的溶劑化物并與一種碳氟化合物或含氫的含氯氟烴推進劑共存的藥用氣溶膠制劑，該制劑基本上不含表面活性劑。用“基本上不含表面活性劑”是指含有并不顯著量的表面活性劑，例如少于氯地米松雙丙酸酯重量的0．0001％。
顆粒性氯地米松雙丙酸酯的顆粒大小可以用常規方法例如用微?；?、流體研磨(fluid energy milling)或球磨使之減小，并且應當在使用該氣霧劑時保證所有藥物基本上吸入肺中。較好的氯地米松雙丙酸酯顆粒大小是低于20微米，優選低于10微米，最佳在1到5微米范圍內。
適宜的藥學上可接受的氯地米松雙丙酸酯的溶劑化物包括與含氯氟烴，乙酸乙酯，烷烴，醚類，醇類和水的溶劑化物。然而，氯地米松雙丙酸酯優選使用1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)的溶劑化物形式。
這里所用的術語“氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物”是指任何氯地米松雙丙酸酯和1，1，1，2-四氟乙烷相連的結晶物。該甾體與該溶劑類的比率不需化學計量，并且沒有特殊的相聯機理。該溶劑可以包括，例如，約20到約30％重量份的1，1，1，2-四氟乙烷，該精確用量取決于所用特定的制備方法。
該溶劑化物優選用完全混合氯地米松雙丙酸酯與1，1，1，2-四氟乙烷形成一種結晶溶劑化物的方法來制備。這種方法理想地是在沒有其它可能的溶劑如水、醇、含氯氟烴、乙酸乙酯、烷烴和二異丙醚存在下進行。因此，例如，微?；穆鹊孛姿呻p丙酸酯可與干燥的優選液態的1，1，1，2-四氟乙烷聯用。用常規方法如過濾和干燥能獲得所形成的結晶溶劑化物。
我們已發現氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物在環境溫度和壓力下出乎意料地穩定。尤其是，已發現氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物在高達65℃左右溫度是穩定的。這種結晶溶劑化物的顆粒大小可以用常規方法例如用微?；?，流體研磨或球磨使之減少，并且應當使所有藥物基本上吸入肺內。最好是在1，1，1，2-四氟乙烷氣體或其部分氣體下減小該溶劑化物的顆粒體積。把微粒化形式的這種溶劑化物摻入氣霧劑中，出人意料地是沒有出現任何顯著的晶體生成或凝結。而且，這種溶劑化物似乎是比無水的或其它已知能制備為氣霧劑的1，1，1，2-四氟乙烷的氯地米松雙丙酸酯溶劑化物更容易濕潤，并具有改良的擴散特性。
因而，本發明的一個特定方面提供了一種含有顆粒性氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物并與一種碳氟化合物或者含氫的含氯氟烴推進劑共存的藥用氣溶膠制劑，該制劑基本上不含有表面活性劑。
用于本發明的推進劑可以是具有一個足夠氣壓使它們成為有效推進劑的任一碳氟化合物或含氫氯氟烴或其混合物。優選的推進劑對藥物來說是非溶解性的。合適的推進劑包括如C1-4含氫氯氟烴如CH2ClF，CClF2CHClF，CF3CHClF，CHF2CClF2，CHClFCHF2，CF3CH2Cl和CClF2CH3，C1-4含氫的碳氟化合物如CHF2CHF2，CF3CH2F，CHF2CH3和CF3CHFCF3和C1-4全氟化碳如CF3CF3和CF3CF2CF3。
這里如果使用氟化碳或含氫氯氟烴的混合物，它們可以是上述所標明的化合物的混合物或者與其它含氟烴或含氫氯氟烴如CHClF2，CH2F2和CF3CF3的混合物，優選二元混合物。
較好的是使用單一氟化碳或含氫氯氟烴作為推進劑。最佳的推進劑是含氫氟烴，特別是1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷(CF3CHFCF3)。
理想的是本發明制劑不含可誘發同溫層臭氧降解的成分。最理想的是該制劑基本上不含氯氟烴特別是不含氫的含氯氟烴如CCl3F，CCl2F和CF3CCl3。這里所用的“基本不含”是指低于1％w／w尤其是低于0．5％，如0．1％或更少的含氟烴或含氫氯氟烴推進劑。
這種推進劑可以任意含有一種具有比該推進劑較高極性和／或較高沸點的佐劑?？梢允褂玫臉O性佐劑包括(如C2-5)脂族醇和多元醇如乙醇，異丙醇和丙二醇，優選乙醇。通常僅需要少量的極性佐劑(如0．05-3．0％w／w)來提高膠體溶液的穩定性。另外使用超過5％w／w的用量可以溶解藥物。按照本發明的制劑最好含有少于1％w／w，如約0．1％w／w或更少的極性佐劑。適宜的揮發性佐劑包括飽和的烴類如丙烷，正丁烷，異丁烷，戊烷和異戊烷和烷醚如二甲醚。一般地，高達50％w／w的推進劑可含有一種揮發性佐劑，如，1到30％w／w的一種揮發性飽和C1-6烴類。
盡管如此，較好地是本發明制劑基本不含其它可能的溶劑如含氯氟烴，乙酸乙酯，烷烴，醚，醇和水，尤其是，該制劑基本不含水，如含少于250ppm，較好地為少于200ppm，最好為少于100ppm，如少于50ppm的水。
本發明的最佳實施例提供了一種主要由氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物和一種或多種含氟烴或含氫氯氟烴推進劑，特別是1，1，1，2-四氟乙烷組成的藥用氣霧劑。
另外一方面，按照本發明組合物中可以使用無水形式的氯地米松雙丙酸酯。因此，本發明另一方面提供了一種含有顆粒性無水氯地米松雙丙酸酯與一種含氟烴或含氫氯氟烴推進劑共存的藥用氣溶膠制劑，該制劑基本上不含表面活性劑。
本發明的最佳實施例提供了一種主要由無水氯地米松雙丙酸酯和1，1 ，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷作為推進劑組成的藥用氣霧劑。
最終的氣霧劑配方理想地是包含相對于配方總重量的0．005-10％w／w，優選0．005-5．0％w／w，特別是0．01-1．0％w／w如0．01-0．5％w／w的氯地米松雙丙酸酯。
本領域熟練技術人員可以理解為本發明氣霧劑配方，如果需要的活，可以包含一種或多種附加活性成分。含有兩種活性成分(在一個常規推進劑體系中)的氣霧劑配方已知，如，可用于治療呼吸系統疾病如氣喘。因而，本發明還提供了含有一種或多種附加特定藥物的氣溶膠制劑。附加藥物可選自于適用于吸入療法的任一其它適宜的藥物，并且該藥物可以以基本上完全不溶于所選推進劑的形式存在。所以，適宜的藥物選自于如，鎮痛藥，如可待因，二氫嗎啡，麥角胺，芬太尼或嗎啡；潘生丁制劑如硫氮酮；抗變態反應藥，如色甘酸鹽，甲哌噻庚酮或nedocromil；抗感染藥，如頭孢菌素類，青霉素類，鏈霉素類，磺胺類藥，四環素類和戊烷脒；抗組胺藥，如，噻吡二胺；抗炎藥，如fluticasone，9-去氟膚輕松，丁地去炎松，tipredane，或丙炎松；鎮咳藥，如，那可?。恢夤軘U張藥，如salmeterol，舒喘寧，麻黃堿，腎上腺素，酚丙喘寧，formoterol異丙腎上腺素，間羥異丙腎上腺素，去氧腎上腺素，苯丙醇胺，吡丁醇，茶丙喘寧，哌喘定，叔丁喘寧，乙基異丙腎上腺素，叔丁氯喘通，異丙喘寧或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基]乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇；利尿劑，如氨氯吡脒；抗膽堿藥，如異丙托品，阿托品或乙東莨菪堿；激素類，如可的松，氫化可的松或強的松龍；橫嘌呤類，如氨茶堿，膽茶堿，賴氮酸茶堿或茶堿；和治療用蛋白質和多肽類，如，胰島素或高血糖素。對本領域熟練技術人員很清楚在適當時候，可使用該藥物的鹽類(如作堿金屬或胺鹽或作為酸加成鹽)或酯類(如，低級烷基酯類)或溶劑化物(如水合物)形式以最佳發揮該藥物的活性和／或穩定性和／或降低該藥物在推進劑中的溶解度至最小。
最佳氣霧劑包括舒喘寧(如作成游離堿或硫酸鹽形式)或Sal-meterol(如作成xinafoate鹽)與氯地米松雙丙酸酯結合使用。優選的是Salmeterol Xinafoat和氯地米松雙丙酸酯結合使用。
本發明配方可以用在適當容器中把藥物擴散入所選推進劑中的方法，例如，借助聲波處理，來制備。
在本發明的氣霧劑中減少和盡量避免使用賦型劑如表面活性劑，助溶劑等是有益的。因為該制劑基本上無味無嗅，比常規制劑刺激性小并且毒性較低。
本發明氣霧劑的化學和物理穩定性和藥物可接受性可以使用本領域中熟練技術人員所熟知的技術測定。那么，如在產品長期貯存之后，該組分的化學穩定性可用HPLC檢測方法測定。物理穩定性數據可以從其它常規分析技術如用滲漏試驗，用閥門啟動檢測(每啟動的平均射出重量)，用劑量再現性檢測(每啟動活性成分)和噴射分布分析的方法獲得。
本發明制劑可被充入適于運送藥物氣霧劑的容器內。這類容器常包括能耐受所用推進劑氣壓的容器如一種塑料或搪有塑料的玻璃瓶或優選一種金屬罐，如一種可任意被陽極化涂漆和／或搪塑的鋁罐，該容器用定量閥密封。這種定量閥被設計為可每次啟動給出定量的制劑并加入一個墊圈以防止推進劑通過閥門滲漏。這種墊圈可含有任一適當的彈性材料如低密度的聚乙烯，氯丁基，黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡膠，丁基橡膠和氯丁橡膠。適宜的閥門是從氣霧劑工業中熟知的廠家在商業上得到，如從Valois，France(如，DF10，DF30，DF60)，Bespak Plc，UK(如BK300，BK356)和3M-Neotechnic Ltd，UK(如Spraymiser TM)購得。
可用在藥物氣霧劑生產的技術領域中為熟練技術人員所熟知的常規性批量生產方法和機械來大規模商業化生產罐裝產品。那么，例如，在一種批量生產方法中，把定量閥壓接在鋁罐上形成空容器。把顆粒性藥物加入充氣瓶中并把液化推進劑壓填入該充氣瓶中形成加工瓶。該藥物混懸液在回流到填料機前混合，然后通過定量閥把等分藥物混懸液填充入容器。一般，在制備成藥用的批量中，每次檢查所填容器的重量，編碼批號并在釋放測試前放入托架貯藏。
每只填充好的容器在使用前常裝配一個適當的通道裝置以形成一個定量劑量吸入裝置，給藥于患者的肺或鼻腔。適當的通道裝置包括如一個閥門啟動器和一個藥物可從填充好的容器中經定量閥到患者鼻或口部時通過的圓柱或類圓錐通道，如，一個接口腔啟動器。定量劑量吸入裝置被設計為每次啟動或“噴射”輸送固定單位劑量的藥物，如每噴射10到5000毫克范圍的藥物。
使用的藥物可被標明用于治療輕、中或急性或慢性病癥或用于預防性治療。應當清楚所服用的準確劑量將取決于患者的年齡和狀況，所用的特定顆粒性藥物和給藥次數，并且最終按照醫務人員的囑咐，在使用藥物混合物時，該混合物中每種組分的劑量常是單用時每種組份所用的量，一般地，給藥可以是一次或多次，如每天1到8次，每次給藥如噴1，2，3或4次。
合適的每日劑量是如100到2000毫克范圍內的氯地米松雙丙酸酯，取決于疾病的嚴重程度。
那么，如每次閥門啟動可以輸送50，100，200或250毫克的氯地米松雙丙酸酯。通常每只用于定量吸入劑量的填充容器包括100，160或240個藥物定量或噴數。
這里所描述的填充容器和定量劑量吸入裝置構成本發明的另一個部分內容。
本發明還有一個目的包括一種治療呼吸系統疾病如氣喘的方法，它包括用吸入法使用本文所述的有效量的制劑。
下列非限定性實施例用于詳細說明本發明。實施例1氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物稱量微粒化的無水氯地米松雙丙酸酯(25．2mg)放入一個干凈干搪塑玻璃瓶中并從一個真空瓶中加入干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2-四氟乙烷(到18．2g)。該玻璃瓶用一個空鋁密封套迅速密封。把該瓶放在環境溫度下。幾天后過濾分離所形成的溶劑化物的結晶。
用各種技術來分析這樣所獲得的溶劑化物。
該溶劑化物的顯微鏡檢查表明該結晶是柱狀和棱形的并長達500到1000微米。
分析該溶劑化物的固態紅外光譜。在這個光譜和固態無水氯地米松雙丙酸酯的紅外光譜之間最明顯的區別如下(a)在3300cm-1的寬OH譜帶提高到3500cm-1附近，并且是銳峰；(b)在1750cm-1處的羰基帶分裂為表示該溶劑化形式的三個明顯的尖峰；(c)1，4-二烯峰移至大約1630cm-1，與1610cm-1峰明顯地分離。
其它區別也明顯表現在溶劑化后所檢驗的整個區域有許多位置和強度變化了的峰。
用一臺Netzsch Simultaneous Thermal分析儀STA409進行大氣壓下溶劑化物的熱解重量分析和微分掃描測熱。1，1，1，2-四氟乙烷的損失在65℃開始發生。熱吸衛繼續到90℃左右，這時放熱變化使90℃升到110℃，這與120℃的1，1，1，2-四氟乙烷的損失的完成相符。這個分布圖與30℃開始發生三氯氟代甲烷損失的已知氯地米松雙丙酸酯-三氯氟代甲烷溶劑化物的分布圖有顯著的不同。
熱解重量分析表明加熱氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物時總重量損失23．1％，這表明3分子的1，1，1，2-四氟乙烷與2分子的氯地米松雙丙酸酯的比率。實施例2氯地米松雙丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物稱量微?；臒o水氯地米松雙丙酸酯(24．1mg)和卵磷脂(3．3mg)加入到一個干凈的干燥搪塑玻璃瓶中，并且從一個真空瓶中加入干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2-四氟乙烷(加到18．2g)。把該玻璃瓶用一個空的鋁密封套迅速密封。在環境溫度下放置該瓶。幾天之后，過濾分離該溶劑化物的結晶。所得到的溶劑化物的晶體形狀，紅外光譜和熱解重量分析與實施例1的溶劑化物基本一致。實施例3氣溶膠制劑在一個干凈干的搪塑玻璃瓶中稱量實施例1所制備的微?；鹊孛姿呻p丙酸酯-1，1，1，2-四氟乙烷溶劑化物(31mg)，并將干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2-四氟乙烷(18．2g)從一個真空瓶中加入。用一個空鋁密封套迅速密封該瓶。所得到的氣霧劑包含0．138％(w／w)氯地米松雙丙酸酯(0．170％w／w溶劑化物)。實施例4氣霧劑配方在一個干凈干燥，搪塑玻璃瓶中稱量微?；療o水氯地米松雙丙酸酯(60mg)并把干燥的(＜50ppm H2O)1，1，1，2，3，3，3-七氟正丁烷(18．2g)從一個真空瓶中加入。用一個空鋁密封套迅速密封該瓶。所得到的氣霧劑包含0．33％(w／w)氯地米松雙丙酸酯。
權利要求
1．一種藥用氣霧劑，它含有顆粒性無水氯地米松雙丙酸酯與一種共存的含氟烴或含氫的氯氟烴推進劑，該制劑基本上不含表面活性劑。
2．如權利要求1的氣霧劑，其中的推進劑是-1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷。
3．如權利要求1-2中任一項的氣霧劑，它含有占該制劑總重量0．005-5．0％W／W的氯地米松雙丙酸酯。
4．如權利要求1-3中任一項的氣霧劑，其中無水氯地米松雙丙酯酯的顆粒大小為使用該氣霧劑時保證所有藥物基本上吸入肺中。
5．如權利要求1至4中任一項的氣霧劑，它還可以含有舒喘寧。
6．一種藥用氣霧劑，它主要由微粒的無水氯地米松雙丙酸酯和1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷推進劑組成。
7．一種適用于運輸藥用氣霧劑的容器，它包括一種能耐受所用推進劑氣壓的容器，該容器用定量閥門密封并包含有權利要求1-6中任一項的藥用氣霧劑。
8．一種測定劑量的吸入裝置，它包括權利要求7所述的容器，并裝配到一個適宜通道裝置上。
9．一種治療呼叫疾病的方法，它包括以吸入法施用一個有效劑量的與氟烴共存的藥用噴霧劑或施用權利要求1至6中任一項的氣霧劑。
全文摘要
本發明涉及用于給藥,特別是借助吸入法給藥一種氯地米松酯的新型氣霧劑。特別是本發明提供了一種新的氣霧劑,它主要由(a)與1,1,1,2－四氟乙烷(CF
文檔編號A61K9/12GK1204509SQ98108908
公開日1999年1月13日 申請日期1998年5月14日 優先權日1998年5月14日
發明者A·J·泰勒, P·J·尼利 申請人:格拉克索公司