專利名稱：可注射組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有改進(jìn)的穩(wěn)定性的紅豆杉醇溶液。
紅豆杉醇是一種從西方柴杉，短葉紅豆杉的樹(shù)皮里提煉出來(lái)的化合物并已知它有抗腫瘤活性。例如在Merck索引，第11版，1989，專題文章9049中描述。
在1977年，由于紅豆杉醇的獨(dú)特的活性機(jī)理和優(yōu)良的抗IP植入的D16黑色素瘤和人體X-乳腺癌異種皮移植的細(xì)胞毒的活性而被選來(lái)發(fā)展成抗腫瘤劑。
紅豆杉醇被確信有核分裂紡錘體毒性和作為體外細(xì)胞復(fù)制的有效抑制劑的功能。其他對(duì)核分裂紡錘體位點(diǎn)(points)(秋水仙素和鬼臼毒)抑制微細(xì)管的裝配。紅豆杉醇具有不同的作用機(jī)理，由于它表現(xiàn)出在聚合物裝配中朝著聚合物裝配的方向轉(zhuǎn)換了聚合/解聚的平衡以及穩(wěn)定了微細(xì)管以防止在能快速導(dǎo)致微管的解聚情況的解聚。細(xì)胞中涉及有聚合/解聚循環(huán)的現(xiàn)象的干擾也可以看到涉及細(xì)胞的復(fù)制和遷移。
通過(guò)廣泛的小鼠，腫瘤模型的預(yù)臨床，紅豆杉醇在1983年進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。過(guò)去的幾年中，紅豆杉醇被證實(shí)在治療長(zhǎng)春花堿Vincakaloid或cisplatin療法所不能治好的卵巢和乳房癌的病人中有極好效率，對(duì)于其它類型癌包括肺，黑色素瘤，淋巴瘤，頭部和頸部的癌的病人也有令人鼓舞的結(jié)果。
其他資料，參考美國(guó)國(guó)家癌癥中心協(xié)會(huì)1991年7月修訂關(guān)于紅豆杉醇的小冊(cè)子，以及第二周際癌協(xié)會(huì)在亞里山大美國(guó)弗吉尼亞，1992年9月23-24舉行的紅豆杉醇和紫杉的報(bào)告論文中。
已知配方的不利是其中紅豆杉醇降解，結(jié)果是配方的壽命是不理想的，因而需要一種改進(jìn)的穩(wěn)定性的紅豆杉醇溶液。
相應(yīng)地，本發(fā)明的概況中提供了一種含紅豆杉醇，cremophorELTM(聚氧乙烯蓖麻油)和乙醇的溶液，其特征在于溶液的PH通過(guò)加入酸而調(diào)節(jié)到1到8范圍，粉末狀的酸，如檸檬酸較含有水的，如硫酸為優(yōu)越，本發(fā)明所用的最好的酸是檸檬酸但也用了下列大范圍酸。
檸檬酸-單水合檸檬酸-無(wú)水檸檬酸-水合醋酸甲酸抗壞血酸天門(mén)科氨酸苯碘酸苯甲酸鹽酸硫酸磷酸硝酸灑石酸3，5，二乙酰胺基，2，4，6，三碘代苯甲酸谷氨酸乳酸馬來(lái)酸琥珀酸由于它在水中有限的溶解度，紅豆杉醇通常在含cremophorELTM的載體(作為加溶劑的聚氧乙烯的蔥麻油)和醇的溶中制備和給藥。商來(lái)上可買的，由Bristol-Myers Squibb(BMS)提供的溶液由這些組份配成且具有PH9.1如上所述，本發(fā)明必要地在紅豆杉醇配方中加入酸以將其PH值調(diào)節(jié)到1到8范圍，較好為5到7范圍。
在本申請(qǐng)人采用的較好步驟中，可清楚地理解為不受限制的，按下列步驟進(jìn)行。
混和的說(shuō)明溶液1將檸檬酸溶解在無(wú)水乙醇中，所用比率為8mls無(wú)水乙醇比1g檸檬酸，然后將溶液攪拌15分鐘。
溶液2CremphorEL(聚氧乙烯蔥麻油)稱重加入主要混和容器中。
溶液3將溶液1加入至溶液2中，溶液2的容裝物用少量無(wú)水乙醇洗滌以確證檸檬酸完全轉(zhuǎn)移。溶液3用氮?dú)饣旌推鞴呐葜辽?5分鐘。稱出紅豆杉醇，然后用無(wú)水乙醇淤漿化，所用比率為8ml無(wú)水乙醇比1克紅豆杉醇。將淤漿狀紅豆杉醇加入到溶液3中，且淤漿容器用最少量無(wú)水乙醇洗滌。溶液3用無(wú)水乙醇調(diào)節(jié)到75%的所需體積，然后徹底攪拌至少45分鐘直到完全溶解。一旦完全溶解，檢查體積，用無(wú)水乙醇補(bǔ)足并將最終溶液攪拌5分鐘。
實(shí)施1溶液由下列組分制備組份(樣品1)CremphorEL(聚氧乙烯麻油)0.5ml檸檬酸(無(wú)水)2.0mg
紅豆杉醇6.0mg無(wú)水乙醇加至1.0ml該溶液的PH測(cè)定為6.1。
該樣品的穩(wěn)定性與NCI紅豆杉醇治療小冊(cè)子中具有9.1PH值的配方制備的樣品(樣品2)比較。
樣品2每ml紅豆杉醇6mgCremophorEL(聚氧乙烯蔥麻油)0.5ml無(wú)水乙醇加至1ml將溶液加入清潔型1玻璃5ml管瓶并安裝有橡膠塞。
溶液在40℃下入放置7天，且穩(wěn)定性能結(jié)果列于表1樣品1樣品2PH6.29.0效價(jià)96.686.7主要個(gè)別不純物0.3%5.1%不純總的不純度2.0%12.2%清洌的樣品1表明較樣品2有有效的增加了穩(wěn)定性。
實(shí)施例2溶液按下列配方制備配方(樣品3)CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)0.5ml紅豆杉醇6.0mg無(wú)水乙醇加至1mlPH用1.0m醋酸調(diào)節(jié)到6.6。
溶液加入到清洌型Ⅰ玻璃5ml管瓶并裝有橡膠塞。
溶液在40℃下放置7天。
所得穩(wěn)定性能結(jié)果與樣品2中那些對(duì)比。
樣品3樣品2PH6.79.0效價(jià)97.586.7主要個(gè)體不純物0.3%5.1%不經(jīng)度總的不純度2.3%12.2%再一次得到本發(fā)明的配方的有效的優(yōu)異穩(wěn)定性能。
可清楚地理解的是本發(fā)明概論中的發(fā)明并不限制于上述本文中涉及的具體細(xì)節(jié)。
權(quán)利要求
1.一種組合物包括在氧乙烯化蓖麻油中的紅豆杉醇，其中所述組合物具有小于8.1的PH值。
2.一種用于注射的紅豆杉醇溶液的配制方法，其中紅豆杉醇不會(huì)容易地降解，包括下列步驟將酸與載體物料混和以形成第一載體溶液;和將紅豆杉醇與第一載體溶液混和以形成紅豆杉醇溶液，具有小于8.1PH值，因而紅豆杉醇溶液中的紅豆杉醇不易降解。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酸是醋酸。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述酸是檸檬酸。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的載體物料是聚氧乙烯蓖麻油(polyethoxylutedcastoroil)。
6.組合物包括紅豆杉醇;和蓖麻油足夠量的無(wú)水檸檬酸以調(diào)節(jié)組合物的PH值至小于8.1。
全文摘要
紅豆杉醇和聚氧乙烯蔥麻油的組合物pH值小于8.1以改進(jìn)穩(wěn)定性能。該組合物包括酸，較好地是檸檬酸，以調(diào)節(jié)pH值。本發(fā)明包括一種通過(guò)將酸與載體物料，如蔥麻油以形成載體溶液，再將紅豆杉醇與載體溶液混合以形成pH小于8.1的紅豆杉醇溶液，來(lái)配制用于注射用的紅豆杉醇溶液的方法。
文檔編號(hào)A61KGK1095266SQ93120529
公開(kāi)日1994年11月23日 申請(qǐng)日期1993年11月27日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月27日
發(fā)明者D·卡弗, T·R·普勞特, 埃爾尼達(dá)·埃瓦爾 申請(qǐng)人:拿坡羅生物治療股份有限公司