專利名稱：具有協同抗驚厥作用的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，其包含一類肽化合物的化合物(a)和至少一種用于預防、緩解或/和治療癲癇發作的另外的化合物(b)，其中此組合物與單獨給予的化合物(a)或(b)的作用相比在預防、緩解或/和治療癲癇發作中具有協同作用。
背景技術：
已知某些肽類顯示出中樞神經系統(CNS)活性，并且可用于治療癲癇和其它CNS障礙。這些肽類描述于美國專利5，378，729和美國專利5，773，475，其通過引用并入于此。EP1541138涉及一類肽化合物用于治療癲癇持續狀態或相關病癥例如急性反復性癲癇發作和癲癇發作簇的用途。EP1541138進一步涉及預防全身性強直性陣攣性驚厥。癲癇發作是與過度的神經元活動相關的陣發性腦機能障礙的結果，該過度的神經元活動導致行為或意識的改變。癲癇表示兩次或更多次未受激發的癲癇發作的復發，并且表不一種慢性腦疾病。有兩種主要類型的癲癇發作部分性或病灶性發作，其發生于腦中的位置，但是能蔓延到事件的整個過程；以及全身性癲癇發作，其可同時影響兩個半球。部分性發作以多種方式顯現，這取決于受影響的區域(意識錯亂、自動軀體運動、幻覺等)并且如果它們在腦中蔓延，它們可以以全身性強直性-陣攣性事件(一種驚厥)終結。有多種類型的全身性癲癇發作驚厥性的(強直性-陣攣性、強直性、陣攣性、肌陣攣性)和非驚厥性的(失神、張力缺乏)。通常所有類型的癲癇發作持續數分鐘，一般少于5分鐘。驚厥性癲癇發作，特別是強直性-陣攣性事件，通常導致意識喪失。癲癇持續狀態(SE)被定義為一種癲癇發作，其持續達30分鐘或更久；或者一系列的連續癲癇發作，其發生達30分鐘或更久，在此期間受試者未完全恢復意識。然而，許多臨床醫生和許多最近的主要研究論文認為如果癲癇發作持續超過5分鐘則患者處于SE。有兩種主要類型的SE :全身性SE，其可以是驚厥性或非驚厥性的；以及病灶性SE。全身性驚厥性SE是最嚴重的類型，并且伴有高發病率和死亡率。SE可發生于事先診斷為癲癇的患者。然而，在事先無癲癇的受試者中SE的發病更頻繁，并且通常與嚴重的和急性的腦疾病(例如腦炎或中風)或創傷有關。除此之外，包括低血糖癥、體溫過高、藥物過量和酒精或藥物停藥的多種情況可能是SE的成因。因此，化合物或組合的抗驚厥活性，例如在復雜的部分性癲癇發作的模型中或者在患有復雜的部分性癲癇發作的患者中，不一定預示著抗SE的活性。SE不僅是一種危及生命的疾病，而且會引起神經元細胞消亡和癲癇發生。
盡管在過去50年有非凡的醫學進步，但對于大量的患者而言癲癇治療的進步是相當不充分的。癲癇的全球患病率估計為0. 3至0. 6%(Sander等人，1987 ；Schmidt等人，1986 ；Loiseau, 1988)。盡管有足夠的抗癲癇藥的早期治療和最佳日劑量，但仍約有20-30%的患者摧患難治性癲癇或有嚴重副作用(Schmidt, 1992 ；Kramer, 1997 ；Brodie, 2001)。在此情況下，備選的單一療法可控制癲癇發作；然而，驚厥性發作的完全抑制很少能用AED實現，縱使它以最大處方劑量施用(Kramer, 1997)。當用抗癲癇藥的單一療法失敗時,嘗試聯合療法試圖通過改善有效性、耐受性或這兩者來改善效果。拉考沙胺(LCM，R-2-乙酰氨基-N-芐基_3_甲氧基丙酰胺)是一系列具有抗驚厥活性的功能化氨基酸的成員。該抗驚厥活性已顯示于大量的癲癇的臨床研究和動物模型中，包括最大電休克癲癇發作[MES]、6Hz準治性癲癇發作模型和在Frings小鼠中聲音誘導的癲癇發作(Bialer等人，2001，2002 ;Hovinga 2003)。此外，LCM有效對抗難治性自持性癲癇持續狀態。除了藥物在電誘導的癲癇發作中的活性以外，其還有效對抗鈷-高半胱氨酸-和鋰-毛果蕓香堿誘導的癲癇持續狀態(Bialer等人，2001，2002)。
最初提示，LCM對NMDA受體的士的寧-不敏感性甘氨酸位點具有親和性，然而，進一步的研究表明這可能不是一種直接作用，通過該作用藥物發揮其抗驚厥活性(Bialer等人，2001, 2002)。在受體結合研究中(在超過100個不同的位點上)，LCM及其代謝產物均不結合大量種類的神經遞質受體或離子通道(Errington等人2006)。在細胞/組織培養物中，LCM對NMDA-誘發的電流或者電壓門控鈉通道無作用。在小鼠皮質神經元中，藥物間接地增加GABA電流和抑制谷氨酸傳遞，最有可能是通過非特異性機制(Bialer等人，2002)。最近的數據顯示，LCM具有雙重作用模式其提高了電壓門控鈉通道的緩慢失活并調節萎陷應答介質蛋白CRMP-2。臨床前概況顯示，LCM將可用于治療部分性發作和全身性強直性-陣攣性癲癇發作。新的抗癲癇藥(AED)例如LCM最初被批準作為追加治療，通常沒有證據表明它們應當與現存的治療一起使用。此外，約30%的癲癇患者被處方以多療法方案。因此，明顯需要開發一種對于AED多療法的合理成分，即開發具有通過改善功效、耐受性或這兩者而改善有效性的抗驚厥組合物。有效的AED聯用法在難治性癲癇發作患者中經驗性地進行了評價；然而，此類評價通常伴有有害的不良作用反應(Warner等人，1992; Luszczki等人，2003)。因此，臨床前模型被用作評價藥效學藥物相互作用的可替代方案。

發明內容
以前尚未報道包含(a) —類肽化合物的化合物和(b)至少一種用于預防、緩解或/和治療癲癇發作的另外的化合物的藥物組合物，其中此組合物在預防、緩解或/和治療癲癇發作中的作用與單獨給予的化合物(a)或(b)的作用相比是協同性的。因此，本發明涉及一種藥物組合物，其包含(a)式(I)、(II)或/和(III)化合物或者其藥學上可接受的鹽，以及(b)至少一種用于預防、緩解或/和治療癲癇發作的另外的化合物，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此組合物在預防、緩解或/和治療癲癇發作中的作用與單獨給予的化合物(a)或(b)的作用相比可能是協同性的。化合物(b)不同于化合物(a)。術語“對癲癇發作的預防、緩解或/和治療的協同作用”是指本發明藥物組合物對癲癇發作的預防、緩解或/和治療的作用與單獨給予的化合物(a)或(b)的作用相比，其大于加和作用。本發明的協同作用可以定義為化合物(a)和(b)的組合在癲癇發作的治療中在治療上所需的作用中的協同作用(協同治療作用)。本發明的協同作用還可以定義為化合物(a)和(b)的組合在不良副作用的減少中的協同作用，在化合物(a)和(b)的組合中，與單獨給予的化合物(a)和(b)的副作用相比，所述不良副作用可能更小。根據Deckers等人(2000)，認為用于評價AED之間相互作用的等輻射分析法是在癲癇動物模型例如小鼠6Hz癲癇發作模型中檢測AED之間的協同作用、加和作用或拮抗作用的最佳方法。對于等輻射分析法，試驗性(EDmix)和理論加和性(EDadd)的ED50值是根據組合藥物的劑量反應曲線確定的。ED50被定義為藥物保護50%的動物抗6Hz-誘導癲癇發作的劑量。ED50mix是試驗確定的兩組分藥物混合物的總劑量，其以固定-比率組合施
用，足以達到50%保護作用。相反，ED50add表示兩種藥物的總加和劑量(根據加和性的線計算)，其理論上提供對抗癲癇發作的50%保護作用。術語“相互作用指數a”是指ED50mix/ED50add的比率。在等輻射分析法中，此比率似乎是兩種AED之間相互作用的強度的良好記述者(Luszczki等人，2003 ；Berenbaum, 1989 ；Tallarida 等人，1999 ；Tallarida, 2001, 2002)。如果 ED50mix=ED50add,則a=l。a從I開始小的推導不會認為是明顯的。如果a小于0. 7，這可能顯示一種協同作用。如果該指數大于I. 3，這可能顯示一種拮抗作用；如果該指數在這之間，這可能顯示純加和性的相互作用(Luszczki 等人，2003 ;Kerry 等人，1975 ；Bourgeois, Wad, 1984, 1988 ；Bourgeois, 1988)。在優選的實施方案中，本發明藥物組合物的協同作用被定義為該組合物的相互作用指數a的值為至多約0.7，優選至多約0.6，更優選至多約0.5，其中a >0。相互作用指數a的實例為約0. I、約0. 2、約0. 3、約0. 4、約0. 5、約0. 6和約0. 7。保護指數(PI)可通過將所給TD5tl除以癲癇發作動物模型中確定的各ED5tl來計算，該TD5tl是在量化驚厥劑的毒性作用的動物模型中確定的。該PI被認為是AED劑量與產生鎮靜、共濟失調或其它神經毒性副作用的AED劑量之間安全性的令人滿意的范圍(Loscher等人，1991)。PImix是試驗測定的保護指數，PIadd是根據在癲癇發作模型和量化毒性作用的模型中的加和性的線理論上計算的保護指數。術語“利益指數(BI)”是指各固定-比率組合的PImix和PIadd的商數，其直接得自等輻射分析法。BI明確估計以不同固定-比率組合應用的兩種藥物的組合的優點。此外，如果BI值>1. 3，BI可在臨床實踐中提供組合各AED的理論根據，而BK0. 7可以顯示AED的不利組合(Luszczki 等人，2003，Epilepsia 44:489)。在另一優選的實施方案中，本發明藥物組合物的協同作用被定義為該組合物的利益指數BI的值為至少約I. 3，優選至少約I. 4，更優選至少約I. 5。利益指數BI的實例為約
I.3、約 I. 4、約 I. 5、約 I. 6、約 I. 7、約 I. 8、約 I. 9 和約 2. O。術語“根據單獨化合物(b)和(a)的ED5tl值計算的I: I的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比”是指組合物，其包含對應于單獨化合物(b)和(a)的各自ED5tl劑量的50%的劑量的化合物(b)和化合物(a)，或者此固定劑量比的倍數的化合物(b)和化合物(a)。相應地，“根據單獨化合物(b)和(a)的ED5tl值計算的3:1的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比”是指組合物，其包含對應于各自ED5tl劑量的75%的劑量的化合物(b)和對應于化合物(a)的各自ED5tl劑量的25%的劑量的化合物(a)，或者此固定劑量比的倍數。一般說來，“根據單獨化合物(b)和(a)的ED5tl值計算的X: Y的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比”是指包含化合物(b)和化合物(a)的組合物，其中化合物(b)的劑量對應于化合物(b)的X ED5tl/(X+Y)，化合物(a)的劑量對應于化合物(a)的Y ED50/(X+Y)，或者此固定劑量比的倍數。因此，包含至少X:Y的固定劑量比的化合物(b)和化合物(a)的組合物包含至少X/ (至少X+Y)份的化合物(b)，其中I份是與化合物(b)的ED5tl相對應的量，以及Y/ (至少X+Y)份的化合物(a)，其中I份是與化合物(a)的ED5tl相對應的量，或者是此固定劑量比的 倍數。術語“倍數”是指組合物以由ED5tl值確定的量作參比包含更大量或更小量的化合物(a)和(b)，同時保持此固定劑量比。包含如上所述固定劑量比的倍數的組合物可以因此包含至少0. I倍固定劑量比、至少0. 2倍、至少0. 5倍、至少2倍、至少5倍或至少10倍固定劑量比，或/和最多100倍固定劑量比、最多50倍或最多20倍固定劑量比。在再另一優選的實施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為約1:6至約6:1,優選約1:3至約6:1,更優選約1:1至約6:1、甚至更優選約3:1至約6:1存在于本發明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據單獨化合物(b)和(a)的ED5tl值計算的。根據本發明的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比的實例是約1:6、約1:3、約1:1、約3:1和約6:1的固定劑量比。根據本發明的固定劑量比的其它實例是約1:5、約1:4、約1:2、約2: I、約4:1和約5:1的固定劑量比。在優選的實施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為至少約1:6、至少約1:3、至少約1:1，更優選至少約3:1存在于本發明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據單獨化合物(b)和(a)的ED5tl值計算的。根據本發明這一更優選的實施方案的化合物(b):化合物(a)的固定劑量比的實例是約1:1、約2:1、約3:1、約4: I、約5:1和約6:1的固定劑量比。在再另一優選的實施方案中，化合物(b)和化合物(a)是以化合物(b):化合物(a)的固定劑量比為至少約6:1存在于本發明藥物組合物中，其中該固定劑量比是根據單獨化合物(b)和(a)的ED5tl值計算的。在另一優選的實施方案中，本發明藥物組合物的化合物(b)選自拉西坦類、Y氨基丁酸類似物、二苯并氮雜# (dibenzazepine)類、苯基三嗪衍生物、單糖氨基磺酸酯類、乙內酰脲衍生物和巴比妥類。所述拉西坦可以選自吡拉西坦、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、羅拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦(coluracetam)、布立西坦和塞曲西坦。所述Y氨基丁酸類似物可以選自加巴噴丁和
普加巴林。所述二苯并氮雜I可以是卡馬西平。所述苯基三嗪衍生物可以是拉莫三嗪。所述單糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。所述乙內酰脲衍生物可以選自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。所述巴比妥類可以選自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。在再另一優選的實施方案中，本發明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、加巴噴丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非爾氨酯、噻加賓、氨己烯酸、地西泮、咪達唑侖、苯巴比妥、戊巴比妥和乙琥胺。在再另一優選的實施方案中，本發明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、加巴噴丁、布立西坦、塞曲西坦、唑尼沙胺、非爾氨酯、噻加賓、氨己烯酸、地西泮、咪達唑侖、戊巴比妥和乙琥胺。更優選地，本發明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。甚至更優選的，本發明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、卡馬西平、布立西坦、塞曲西坦和乙琥胺。最優選的，本發明藥物組合物的化合物(b)選自左乙拉西坦、布立西坦、塞曲西坦。熟練技術人員可以根據本領域已知的方法確定ED5tl值。優選的是該ED5tl是通過 臨床前或/和臨床試驗確定的。也可使用公開的ED5tl值。例如拉考沙胺、拉莫三嗪、卡馬西平、托吡酯、左乙拉西坦、加巴噴丁的ED5tl值已被公開。表5和6公開了特定的ED5tl值，其在 大鼠和小鼠的各種模型中獲得。本領域技術人員已知，在具體的模型中，不同物種之間，ED5tl值顯示出至多5倍或者甚至更大倍數的變化。特別是，拉考沙胺的ED5tl在口服或腹膜內給藥至少約0. 5mg/kg直到約30mg/kg體重的范圍內。更特別地，拉考沙胺的ED5tl為腹膜內給藥約10mg/kg體重。特別是,拉莫三嗪的ED5tl在口服或腹膜內給藥至少約lmg/kg直到約10mg/kg體重的范圍內。拉莫三嗪的ED5tl也可為腹膜內給藥約85mg/kg體重。特別是,卡馬西平的ED5tl在口服或腹膜內給藥至少約3mg/kg直到約30mg/kg體重的范圍內。卡馬西平的ED5tl也可為腹膜內給藥約50mg/kg體重。特別是,左乙拉西坦的ED5tl在口服或腹膜內給藥至少約10mg/kg直到約100mg/kg體重的范圍內。更特別地，左乙拉西坦的ED5tl為腹膜內給藥約20mg/kg體重。特別是,托卩比酯的ED5tl在口服或腹膜內給藥至少約5mg/kg直到約500mg/kg體重的范圍內。更特別地，托吡酯的ED5tl為腹膜內給藥約300mg/kg體重。特別是,加巴噴丁的ED5tl在口服或腹膜內給藥至少約5mg/kg直到約100mg/kg體重的范圍內。加巴噴丁的ED5tl也可為腹膜內給藥約220mg/kg體重。左乙拉西坦是吡拉西坦的乙基衍生物，并且屬于拉西坦類。拉西坦類相比于拉考沙胺和拉西坦單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明另一特別優選的藥物組合物包含拉西坦類和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該拉西坦類可以選自吡拉西坦、阿尼西坦、奧拉西坦、普拉西坦、苯基吡拉西坦、乙拉西坦、左乙拉西坦、奈非西坦、羅拉西坦、奈拉西坦、法索西坦、考拉西坦、布立西坦和塞曲西坦。加巴噴丁是一種Y氨基丁酸類似物。Y氨基丁酸類似物相比于拉考沙胺和Y氨基丁酸類似物單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明另一特別優選的藥物組合物包括Y氨基丁酸類似物和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該Y氨基丁酸
類似物可以選自加巴噴丁和普加巴林。卡馬西平是一種二苯并氮雜二苯并氮雜I類相比于拉考沙胺和二苯并氮雜I單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明另一特別優選的藥物組合物包含二苯并氮雜I類和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該二苯并氮雜|類可以是卡馬西平。拉莫三嗪是一種苯基三嗪衍生物。苯基三嗪衍生物相比于拉考沙胺和苯基三嗪衍生物單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明另一特別優選的藥物組合物包含苯基三嗪衍生物和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該苯基三嗪衍生物可以是拉莫二嗪。托吡酯是一種單糖氨基磺酸酯。單糖氨基磺酸酯類相比于拉考沙胺和單糖氨基磺 酸酯單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明另一特別優選的藥物組合物包含單糖氨基磺酸酯類和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該單糖氨基磺酸酯可以是托吡酯。 苯妥英是一種乙內酰脲衍生物。乙內酰脲衍生物相比于拉考沙胺和乙內酰脲衍生物單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明另一特別優選的藥物組合物包含乙內酰脲衍生物和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該乙內酰脲衍生物可以選自乙苯妥英、苯妥英、美芬妥英和磷苯妥英。苯巴比妥是一種巴比妥類藥物。巴比妥類相比于拉考沙胺和巴比妥類單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明另一特別優選的藥物組合物包含巴比妥類和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。該巴比妥類可以選自苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥和巴比沙隆。本發明特別優選的藥物組合物包含左乙拉西坦和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和左乙拉西坦單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。在此特別優選的組合物中，左乙拉西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的左乙拉西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以左乙拉西坦和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，左乙拉西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開的左乙拉西坦ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計算，或者基于本領域已知的ED5tl值計算。此特別優選的組合物可包含至少1000毫克/天到至多3000毫克/天劑量的左乙拉西坦，以及拉考沙胺，拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優選至少200毫克/天，更優選至少300毫克/天，最優選至少400毫克/天并且至多6克/天，更優選至多I克/天且最優選至多600毫克/天。本發明另一特別優選的藥物組合物包含布立西坦和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和布立西坦單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。在此特別優選的組合物中，布立西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約I: I或至少約3:1的布立西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以布立西坦和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，布立西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本領域已知的布立西坦ED5tl，或/和基于 本文公開的或本領域已知的拉考沙胺ED5tl值計算。本發明再另一特別優選的藥物組合物包含塞曲西坦和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和塞曲西坦單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。在此特別優選的組合物中，塞曲西坦和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約I: I或至少約3:1的塞曲西坦拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以塞曲西坦和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，塞曲西坦拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本領域已知的塞曲西坦ED5tl值，或/和基于本文公開的或本領域已知的拉考沙胺ED5tl值計算。本發明另一特別優選的藥物組合物包含拉莫三嗪和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和拉莫三嗪單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。在此特別優選的組合物中，拉莫三嗪和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的拉莫三嗪拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以拉莫三嗪和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，拉莫三嗪拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開的拉莫三嗪ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計算，或者基于本領域已知的ED5tl值計算。此特別優選的組合物可包含至少100毫克/天直到400毫克/天劑量的拉莫三嗪，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優選至少200毫克/天，更優選至少300毫克/天，最優選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優選至多I克/天且最優選至多600毫克/天。本發明再另一特別優選的藥物組合物包含卡馬西平和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和卡馬西平單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。在此特別優選的組合物中，卡馬西平和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的卡馬西平拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以卡馬西平和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，卡馬西平拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開的卡馬西平ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計算，或者基于本領域已知的ED5tl值計算。此特別優選的組合物可包含至少400毫克/天直到1600毫克/天劑量的卡馬西平，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優選至少200毫克/天，更優選至少300毫克/天，最優選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優選至多I克/天且最優選至多600毫克/天。本發明另一特別優選的藥物組合物包含托吡酯和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和托吡酯單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。 在此特別優選的組合物中，托吡酯和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的托吡酯拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以托吡酯和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，托吡酯拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開的托吡酯ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計算，或者基于本領域已知的ED5tl值計算。此特別優選的組合物可包含至少200毫克/天直到400毫克/天劑量的托吡酯，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優選至少200毫克/天，更優選至少300毫克/天，最優選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優選至多I克/天且最優選至多600毫克/天。本發明另一特別優選的藥物組合物包含加巴噴丁和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和加巴噴丁單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。在此特別優選的組合物中，加巴噴丁和拉考沙胺可以以至少約1:3、至少約1:1或至少約3:1的加巴噴丁 拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以加巴噴丁和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，加巴噴丁 拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開的加巴噴丁 ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計算，或者基于本領域已知的ED5tl值計算。此特別優選的組合物可包含至少900毫克/天直到3600毫克/天劑量的加巴噴丁，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優選至少200毫克/天，更優選至少300毫克/天，最優選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優選至多I克/天且最優選至多600毫克/天。本發明另一特別優選的藥物組合物包含乙琥胺和拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽，任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。此特別優選的組合物相比于拉考沙胺和乙琥胺單獨的作用，在預防、緩解或/和治療癲癇發作中可具有協同作用，其中癲癇發作如本文中所定義。在此特別優選的組合物中，乙琥胺和拉考沙胺可以以至少約I: 3、至少約I: I或至少約3:1的乙琥胺拉考沙胺的固定劑量比存在，其中該固定劑量比是以乙琥胺和拉考沙胺的單獨ED5tl值計算的。在此特別優選的組合物中，乙琥胺拉考沙胺的固定劑量比可以為最大值約6: I。該固定劑量比可以基于本文公開的乙琥胺ED5tl值或/和拉考沙胺ED5tl值計算，或者基于本領域已知的ED5tl值計算。此特別優選的乙琥胺和拉考沙胺的組合物可包含醫生公知劑量例如至少15mg/kg體重直到40mg/kg體重或/和約I克/天的乙琥胺，以及拉考沙胺，該拉考沙胺劑量為至少100毫克/天，優選至少200毫克/天，更優選至少300毫克/天，最優選至少400毫克/天并且劑量至多6克/天，更優選至多I克/天且最優選至多600毫克/天。在本文描述的特別優選的組合物中，協同作用也可以以本文所述術語相互作用指數a來定義，或者以本文所述術語利益指數來定義。本文描述的特別優選的藥物組合物可優選制備用于靜脈內或口服施用。在另一優選的實施方案中，本發明藥物組合物的化合物(b)不是選自以下的化合 物丙戍Ife鹽、本妥央、本巴比妥(本巴比妥)和美分妥央。在另一優選的實施方案中，本發明藥物組合物的化合物(b)不是選自以下的化合物苯妥英、苯巴比妥(苯巴比妥)和美芬妥英。在另一優選的實施方案中，本發明藥物組合物的化合物(b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。丙戊酸鹽或苯妥英與拉考沙胺的組合在癲癇發作的治療中似乎僅顯示出小的無意義的協同治療作用。因此更優選的是，在本發明與協同治療作用相關的那些實施方案中，藥物組合物的化合物(b)不是丙戊酸鹽或苯妥英。 在本發明的再另一實施方案中，本發明藥物組合物的協同作用被定義為與單獨給予的化合物(a)和(b)相比，化合物(a)和化合物(b)的組合的不良作用減少。在癲癇發作的治療中，協同的副作用減少不但可以發現于呈現協同治療作用的那些組合中，而且也可以發現于呈現加和的治療作用或不顯著的協同治療作用的化合物(a)和(b)的那些組合中，例如，作為化合物(b)與拉考沙胺組合的丙戊酸鹽或苯妥英。因此，本發明優選實施方案的主題是本文所定義的化合物(a)與丙戊酸鹽或苯妥英的組合，其中該協同作用可以是與單獨給予的化合物(a)和丙戊酸鹽或苯妥英相比，化合物(a)和丙戊酸鹽或苯妥英的組合的不良作用減少。更優選的是丙戊酸鹽和拉考沙胺或者苯妥英和拉考沙胺的組合。在優選的實施方案中，癲癇發作選自有和沒有繼發性全身化的部分性癲癇發作、原發性全身性癲癇發作和癲癇持續狀態。本發明的再另一方面是本發明藥物組合物在制備用于預防、緩解或/和治療癲癇發作的藥物中的用途，其中癲癇發作如本文中所定義。本發明的再另一方面是預防、緩解或/和治療癲癇發作的方法，其中癲癇發作如本文中所定義，該方法包括給有此需要的受試者施用有效量的本發明藥物組合物。式(I)、(II)或/和(III)的本發明化合物，特別是拉考沙胺，是良好耐受的，其比其它常用于治療癲癇發作的治療劑更有利。本文描述的式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)可以配制在一個藥物制劑(一個劑型)中供同時施用，或者可以配制在兩個或更多個不同的制劑(單獨的劑型)中，該單獨的劑型可以同時或/和依次施用。在該單獨的劑型中的不同制劑可以通過相同途徑或者不同途徑施用。本發明藥物組合物可以因此包括單個劑型，該劑型包含至少一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一種化合物(b)。本發明藥物組合物還可包括單獨的劑型，其包含⑴包含至少一種式⑴、(II)或/和(III)的化合物的第一組合物，以及(ii)包含至少一種化合物(b)的第二組合物。在本發明再另一優選實施方案中，該第二組合物(ii)可以是商業可得的組合物。單獨的劑型可以任選被共同包裝，例如包裝在一個容器中，或者包裝在一個外層包裝內的多個容器中；或者以單獨的包裝共同呈現(“共同提供”)。作為共同包裝或共同 提供的實例，考慮藥盒產品，其在單獨的容器中包括式(I)，(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)。在另一實例中，式(I)、(II)或/和(III)的化合物和化合物(b)被分別包裝并且可用于相互獨立地銷售，但是根據本發明的用途將它們共同上市或者共同推銷。所述單獨的劑型還可以單獨和獨立地提供給受試者，用于根據本發明的用途。本發明藥物組合物優選制備供哺乳動物施用，優選供人施用。包含(a)至少一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物和至少一種化合物(b)的本發明藥物組合物可制備用于預防、緩解或/和治療如本文中所定義的癲癇發作。式(I)、(II)或/和(III)的化合物與化合物(b)的施用間隔可取決于劑型。可以首先施用式(I)、(II)或/和(III)的化合物，或者可以首先施用化合物(b)。化合物(a)是一種式(I)、(II)或/和(III)的化合物。根據本發明的化合物(a)具有通式(I)
R2
I
R-N~Lc-CNH-r—C—R,
I H
O % O式⑴其中R是氣、燒基、稀基、塊基、芳基、芳基燒基、雜環基、雜環燒基、燒基雜環基、環燒基或環烷基烷基，并且R未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；R1是氣或燒基、稀基、塊基、芳基燒基、芳基、雜環燒基、燒基雜環基、雜環基、環燒基、環烷基烷基，各自未被取代或被至少一個給電子基團或/和至少一個吸電子基團取代；以及R2和R3獨立地是氣、燒基、稀基、塊基、燒氧基、燒氧基燒基、芳基燒基、芳基、齒素、雜環基、雜環基燒基、燒基雜環基、環燒基、環燒基燒基或Z_Y,其中R2和R3可未被取代或被至少一個吸電子基團或/和至少一個給電子基團取代；Z 是 O、S、S (0) a、NR4、NR’ 6、PR4 或者化學鍵；
Y是氣、燒基、芳基、芳基燒基、稀基、塊基、齒素、雜環基、雜環基燒基、燒基雜環基并且Y可未被取代或被至少一個給電子基團或/和至少一個吸電子基團取代，條件是當Y是鹵素時，Z是化學鍵，或者ZY 一起是 NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5, PR4SR7,NR4PR5R6' PR4NR5R7 或 N+R5R6R權利要求
1.一種藥物組合物或組合，其包含(a)拉考沙胺，以及(b)左乙拉西坦，或/和它們藥學上可接受的鹽，其中該組合物被制備用于治療，拉考沙胺或/和其藥學上可接受的鹽的劑量為至少100毫克/天，最大劑量為600毫克/天，左乙拉西坦或/和其藥學上可接受的鹽的劑量為至少1000毫克/天，最大劑量為3000毫克/天，并且其中該組合物任選含有藥學上可接受的載體、稀釋劑或/和輔助劑。
2.根據權利要求I的藥物組合物或組合，其包含 (I)單一劑型，或者 (II)單獨的劑型，其包含(i)包含化合物(a)的第一組合物，以及(ii)包含化合物(b)的第二組合物，其中所述第一組合物和第二組合物被共同包裝在一個容器中，或者被共同包裝在一個外層包裝內的多個容器中。
3.根據權利要求I或2的藥物組合物或組合，其用于口服或靜脈內給藥。
4.根據權利要求I 3任一項的藥物組合物或組合在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于預防、緩解或/和治療癲癇發作。
5.根據權利要求4的用途，其中所述的癲癇發作選自有和沒有繼發性全身化的部分性癲癇發作、原發性全身性癲癇發作和癲癇持續狀態。
全文摘要
本發明涉及具有協同抗驚厥作用的藥物組合物，其包含一類肽化合物的化合物(a)和至少一種用于預防、緩解或/和治療癲癇發作的另外的化合物(b)。
文檔編號A61K31/165GK102846601SQ20121033413
公開日2013年1月2日 申請日期2007年6月15日 優先權日2006年6月15日
發明者T·斯多爾 申請人:優時比制藥有限公司