專利名稱：粘合劑材料和粘合劑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于粘附在皮膚表面上的粘合劑材料，該粘合劑材料包含層壓在載體一個表面上的粘合劑層，該粘合劑材料在其粘附時具有合適的粘合性，而被除去時可以很容易地剝離，以及涉及一種粘合劑制劑，該制劑包含在粘合劑材料的粘合劑層中的可以經皮吸收的藥物。
背景技術：
近年來，各種用于從皮膚表面持續給藥藥物的粘附型可經皮吸收的制劑已經被開發出來，并且變得可以商購。自現在起所追求的技術方向朝向在保持優良的藥物吸收性的同時，抑制當制劑粘合和剝離時出現的皮膚刺激。
但是，過多強調抑制剝離時的身體刺激，這導致粘合力的不必要降低，不合需要地削弱粘合劑制劑的粘合性。特別是，在可經皮吸收的粘合劑制劑包含藥物的情況下，制劑在有效期內脫落成為了喪失藥品效力的一個嚴重缺陷。
為了抑制剝離時的身體刺激，已經公開的方法有，例如，一種通過構造一種特殊的凝膠結構來確保適當的粘合力并且在粘合劑制劑剝離時抑制對角質層的損傷的方法(JP-B-2700835，JP-B-2970772)，一種使用高滲透性載體和特殊的粘合劑的方法(JP-B-2524190)，一種使用設計為可重復粘附的粘合劑層，其中在有效期內改變粘合部位的方法(U.S.P 6348210)等。但是，還沒有一種已有的方法注意到在粘附開始階段到剝離時的這段時間內改變剝離性(peelability)，從而保持良好的藥物吸收性，并且抑制由粘附和剝離造成的皮膚刺激。

發明內容
本發明的一個目的是提供一種用于粘附在皮膚表面的粘合劑材料，該粘合劑材料具有合適的粘合性，可以使其在粘附在皮膚表面以后的確定時限內不容易剝離，不造成皮膚刺激，并且可以在確定的所需時限之后很容易從皮膚表面剝離，無疼痛感或者身體刺激，以及提供一種粘合劑制劑，該制劑包含在粘合劑材料中的可以經皮吸收的藥物。
本發明人進行了深入研究以努力解決上述問題，并且注意到在粘附的開始階段和剝離時之間，改變粘合劑材料的剝離性，所述的粘合劑材料包含壓在載體一個表面上的粘合劑層。他們進一步研究并且發現一種在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s并且包含兩種具有不同流動性的合成橡膠的粘合劑層可以解決上述問題，從而導致本發明的完成。
因此，本發明提供如下各項(1)一種粘合劑材料，該粘合劑材料包含載體和層壓在載體一個表面上的粘合劑層，其中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s并且包含兩種具有不同流動性的合成橡膠。
(2)上述(1)的粘合劑材料，其中上述粘合劑層還可以包含增粘劑。
(3)上述(2)的粘合劑材料，其中上述粘合劑層還包含和上述兩種合成橡膠以及增粘劑相容的有機液體。
(4)上述(3)的粘合劑材料，其中包含的有機液體的比例不超過上述粘合劑層總重量的20％。
(5)上述(1)或者(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和第二種合成橡膠，該第一種合成橡膠是斯托丁格指數(StaudingerIndex)為170-300cm3/g的支化脂肪烴，該第二種合成橡膠是斯托丁格指數為30-60cm3/g的支化脂肪烴。
(6)上述(5)的粘合劑材料，其中支化脂肪烴是2-甲基丙烯聚合物。
(7)上述(2)的粘合劑材料，其中增粘劑是40℃下的運動粘度為200-4000mm2/s的乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物或者乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
(8)上述(2)的粘合劑材料，其中增粘劑是軟化點為70-125℃的脂環族飽和烴類樹脂。
(9)上述(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶7-11。
(10)上述(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶2-6。
(11)上述(2)的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶25-45∶0-2。
(12)上述(3)或者(4)的粘合劑材料，其中有機液體是至少一種選自肉豆蔻酸異丙酯和支化長鏈醇的組分。
(13)上述(12)的粘合劑材料，其中支化長鏈醇是至少一種選自異十八烷醇和辛基十二烷醇的組分。
(14)上述(12)或者(13)的粘合劑材料，其中有機液體是肉豆蔻酸異丙酯，該有機液體還任選包含支化長鏈醇，并且肉豆蔻酸異丙酯∶支化長鏈醇的重量混合比為1∶0-4。
(15)一種粘合劑制劑，該制劑包含在上述(1)-(14)的粘合劑材料的粘合劑層中的可以經皮吸收的藥物。
發明效果本發明的粘合劑材料具有合適的粘合性，可以使其在粘附在皮膚表面以后的確定時限內不容易剝離，不造成皮膚刺激，并且可以在確定的所需時限之后很容易從皮膚表面剝離，而無疼痛感或者身體刺激。本發明的粘合劑制劑具有合適的粘合性，可以使其在粘附在皮膚表面以后的確定時限內不容易剝離，不造成皮膚刺激，可以保持可經皮吸收的藥物即活性成分的良好吸收性，并且可以在確定的所需時限之后很容易從皮膚表面剝離，而無疼痛感或者身體刺激。具體而言，通過改變加入到粘合層中的兩種具有不同流動性的合成橡膠和增粘劑的混合比，在1-3天的所需時限后，可以很容易地將本發明粘合劑材料剝離。類似地，本發明的粘合劑制劑的有用之處在于它可以根據所含藥物即活性成分的種類在1-3天的所需時限后很容易地剝離。
此外，對一種通過向本發明的粘合劑材料中加入5％的異山梨醇二硝酸酯(ISDN)而獲得的粘合劑制劑(下面的實施例3)，使用從小鼠移取的皮膚，進行體外滲透性試驗，證實ISDN的經皮吸收性。因此，可以使用本發明的粘合劑制劑作為用于向身體持續給藥藥物的可經皮吸收的粘合劑制劑。
具體實施例方式
本發明粘合劑制劑的特征在于粘合劑層層壓在載體的一個表面上，而且粘合劑層包含兩種具有不同流動性的合成橡膠且在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s。
由于有上述構造，該粘合劑材料具有足夠的粘合性，可以使其至少在粘附的開始階段不容易剝離，保持合適的粘合性，并且在使用后可以通過外力剝離，而無疼痛感或者身體刺激。
盡管對本發明的載體沒有特別的限制，但是優選藥物等基本上不能滲透的載體，即那些不會有因為可經皮吸收的藥物、添加劑等從粘合劑層透過載體而損失，從而使其含量降低的載體。至于載體，可以使用例如，聚酯、尼龍、莎綸(注冊商標)、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、Surlyn(注冊商標)、金屬箔等的單層膜，這些材料的層壓膜等。這些中，優選載體是由上述材料制成的無孔塑料膜和多孔膜的層壓膜，以改善載體和粘合劑層之間的粘合力(錨定性質)。在這種情況下，優選粘合劑層形成在多孔膜側。
至于這樣的多孔膜，可以采用能夠改善和粘合劑層的錨定性質的多孔膜。具體而言，可以提及紙、織造織物、非織造織物、編織織物、機械打孔片材等。這些中，從處理性質等考慮，特別優選紙、織造織物和非織造織物。從改善錨定性質、粘合劑材料和粘合劑制劑整體的撓性，以及粘附可操作性等多方面考慮，采用厚度為10-200μm的多孔膜。在薄制劑例如膏藥型制劑和壓敏粘合劑膠帶型制劑的情況下，采用厚度為10-100μm的多孔膜。
當使用織造織物或者非織造織物作為多孔膜時，優選將織物重量設定在5-30g/m2，更優選6-15g/m2。本發明中，最優選的載體是厚度為1.5-6μm的聚酯膜(優選聚對苯二甲酸乙二酯膜)和織物重量為6-12g/m2的非織造聚酯(優選聚對苯二甲酸乙二酯)織物的層壓膜。
本發明的粘合劑層包含兩種具有不同的流動性的合成橡膠。
本發明中，“具有不同的流動性”是指由于不同的分子量和交聯密度造成的粘彈性的差異，以及在例如玻璃化轉變溫度和運動粘度上顯出的差異。通常，流動性可以用斯托丁格指數等表示。
本發明中，斯托丁格指數是按照ASTM D445，ISO3104測量的。
本說明書中，兩種具有不同流動性的合成橡膠中的一種也稱作第一種合成橡膠，而斯托丁格指數小于第一種合成橡膠的另一種合成橡膠也稱作第二種合成橡膠。
本發明中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×104-10×104Pa·s，優選為0.5×104-9.5×104Pa·s。當30℃下的表觀粘度小于0.2×104Pa·s時，無論粘附的為期多長，內聚破壞(cohesive failure)都明顯出現，而表觀粘度超過10×104Pa·s時，粘合力變得不足且粘合性變差。
本發明的表觀粘度是按照JIS K7210的如下條件并使用流動試驗儀CFT-500C(Shimadzu Corporation制造)進行測量，通過如下計算公式計算得到的[測量條件]氣缸壓力30.0kgf/cm2使用的沖模L10.00mm，D1.00mm預熱時間300s表觀剪切應力7.36×105dyn/cm2測量開始位置S13mm測量結束位置S27mm
Q=A·S2-S110·Δt(cm3/s)]]>γ=32QπD3·103(s-1)]]>τ=PD4L(Pa)]]>η=τγ·πD4P128LQ×10-3(Pa·s)]]>其中每個符號表示如下Q流速γ表觀剪切速度τ表觀剪切應力η表觀粘度A活塞橫截面面積(cm2)S1測量開始位置(mm)S2測量結束位置(mm)Δt活塞從測量開始位置到達測量結束位置所用的時間D沖模孔徑(mm)P測試壓力(Pa)L沖模長度(mm)至于本發明中使用的合成橡膠，可以提及例如，聚二甲基硅氧烷樹脂，丁基橡膠，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-丙烯酸乙酯共聚物，聚烷基乙烯基醚(例如，聚丙基乙烯基醚，聚異丙基乙烯基醚，聚丁基乙烯基醚等)，2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物，聚異戊二烯，聚丁二烯等，從成本、易加工性(handleability)等方面考慮，優選的是2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，以及乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
至于本發明中使用的合成橡膠，特別優選支化脂肪烴。至于支化脂肪烴，可以提及例如，從單體如2-甲基丙烯，乙基乙烯，1，2-二甲基乙烯等獲得的聚合物和共聚物。具體地，可以提及2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物，乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物等。
本發明中，對具有不同流動性的合成橡膠沒有特別的限制，但是優選第一種合成橡膠是斯托丁格指數為170-300cm3/g、優選180-290cm3/g的支化脂肪烴，并且優選第二種合成橡膠是斯托丁格指數為30-60cm3/g、優選35-55cm3/g的支化脂肪烴。在這種情況下，當第一種合成橡膠的斯托丁格指數小于170cm3/g時，內聚力趨向于變得不足，而它超過300cm3/g時，粘合劑的粘著性趨向于變低。當第二種合成橡膠的斯托丁格指數小于30cm3/g時，粘合劑顯示出更大的粘性，有時對在所需天數中剝離產生不利影響，而它超過60cm3/g時，粘合劑的表觀粘度變得高出預定的范圍，其反而可能導致不能粘附所需的天數。
當第一種合成橡膠是“斯托丁格指數為170-300cm3/g(優選180-290cm3/g)的支化脂肪烴”時，至于支化脂肪烴，優選2-甲基丙烯聚合物。
當第二種合成橡膠是“斯托丁格指數為30-60cm3/g(優選35-55cm3/g)的支化脂肪烴”時，至于支化脂肪烴，優選2-甲基丙烯聚合物，乙基乙烯聚合物，1，2-二甲基乙烯聚合物和乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
兩種具有不同流動性的合成橡膠的總重量相對于粘合劑層總重量的比例優選為50-100％，更優選60-100％。兩種具有不同流動性的合成橡膠中第一種合成橡膠相對于粘合劑層總重量的比例優選為10-45％，更優選為15-40％。斯托丁格指數小于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠相對于粘合劑層總重量的比例優選為30-85％，更優選為35-80％。當粘合劑層包含藥物時，上述比例不包括藥物的量。
本發明的粘合劑層還可以包含增粘劑。通過加入增粘劑，可以延長從開始粘附到皮膚表面直至該層變得具有可以很容易剝離的剝離性的粘附期。另外，通過將兩種具有不同流動性的合成橡膠和增粘劑的混合比設置成下面所示例的混合比，可以制備用于適合藥物種類的所需粘附期的粘合劑制劑。
用于本發明的增粘劑可以從粘合劑制劑領域中已知的那些增粘劑中適當選擇。至于增粘劑，可以提及例如聚丁烯，松香樹脂，萜烯樹脂，石油樹脂，苯并二氫呋喃樹脂等。從相容性方面考慮，優選的是(i)乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物和乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物，每一種在40℃下的運動粘度為200-4000mm2/s，優選500-700mm2/s；以及(ii)軟化點為70-125℃、優選90-115℃的脂環族飽和烴。當上述(i)的運動粘度小于200mm2/s時，剝離后皮膚表面可能變粘或者粘合劑可能滲出，而運動粘度超過4000mm2/s時，可能不能獲得所需的粘著性。
當上述(ii)的軟化點低于70℃時，剝離后皮膚表面可能變粘，粘合劑可能滲出，或者熱穩定性可能下降，而當軟化點超過125℃時，相容性可能下降。
至于軟化點為70-125℃、優選90-115℃的脂環族飽和烴，可以提及例如，通過將氫加到烴類樹脂上而形成的具有脂環結構的熱塑性氫化樹脂等，所述的烴類樹脂是通過包含苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基甲苯、茚、甲基茚等的芳香烴(C9-C12)的聚合而獲得的。
增粘劑可以一種或者其多種組合使用。
本發明中的運動粘度是按照JIS K2283和ISO3104測量的。
本發明的軟化點是按照藥品添加劑標準(109992)測量的。
增粘劑相對于粘合劑層總重量的比例優選為0-40％，更優選為0-30％。但是，當包含藥物時，上述比例不包括藥物的重量。
本發明中的粘合劑層還可以包含和上述兩種具有不同流動性的合成橡膠以及上述增粘劑相容的有機液體。
對用于本發明的有機液體沒有特別的限制，只要它和上述兩種具有不同流動性的合成橡膠以及上述增粘劑相容，并且只要不失去粘合劑性質即可。但是，當制造包含藥物的粘合劑制劑時，優選該有機液體溶解該藥物，并且具有吸收促進作用以改善所含藥物的經皮吸收性。至于有機液體，可以提及例如，高級醇類如油醇、異十八烷醇、辛基十二烷醇等，油類和脂肪類如橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等，有機溶劑如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亞砜、甲基辛基亞砜、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮、異山梨糖醇等，增塑劑液體表面活性劑如鄰苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、三丁基乙酰基檸檬酸酯等，液體石蠟及類似的烴類，乙氧化十八烷醇，甘油脂肪酸酯，肉豆蔻酸異丙酯，肉豆蔻酸異十三烷酯，月桂酸乙酯，N-甲基吡咯烷酮，油酸乙酯，油酸，己二酸二異丙酯，棕櫚酸異丙酯，1，3-丁二醇等。這些有機液體可以一種或者其多種組合使用。
這些有機液體中，優選的是脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯(特別是脂肪酸一甘油酯)。盡管只要這些脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯增塑粘合劑，它們就是優選的，但是，含有不必要多的或者少的碳原子數的脂肪酸可能降低和上述合成橡膠等的相容性，或者可能在制造制劑的加熱步驟中揮發。另外，由分子中含雙鍵的脂肪酸制成的有機液體可能因為氧化性降解等而造成保存穩定性問題。此外，當制造粘合劑制劑時，在制劑中，單位面積上高含量的可經皮吸收的藥物導致超出飽和溶解度的藥物的沉淀。根據加入的脂肪酸和甘油脂肪酸酯的種類，可以抑制藥物的晶體沉淀或者可以延遲沉淀，其反過來可以降低獲得的制劑的外觀或者可以對保存穩定性有不利影響。
因此，至于使用的脂肪酸酯，采用的是包含含有優選12-16、更優選12-14個碳原子的高級脂肪酸和含有1-4個碳原子的低級一元醇的脂肪酸酯。至于這種高級脂肪酸，優選的是月桂酸(C12)，肉豆蔻酸(C14)和棕櫚酸(C16)，特別優選肉豆蔻酸。至于低級一元醇，可以提及甲醇，乙醇，丙醇和丁醇，該一元醇可以是直鏈醇也可以是支鏈醇。使用異丙醇是適宜的。因此，最優選的脂肪酸酯是肉豆蔻酸異丙酯。
至于甘油脂肪酸酯，優選含有8-10個碳原子的高級脂肪酸的甘油酯。至于高級脂肪酸，優選的是辛酸(八碳酸，C8)，壬酸(九碳酸，C9)和癸酸(十碳酸，C10)，特別優選的是使用辛酸的辛酸一甘油酯，辛酸二甘油酯，辛酸三甘油酯和辛酸癸酸三甘油酯。
當使用高級醇作為有機液體時，更優選如下高級醇，例如，含有16-22、優選18-20個碳原子的飽和或者不飽和支化長鏈醇，例如異十八烷醇、辛基十二烷醇等。
特別優選這樣一個實施方案，其中有機液體是肉豆蔻酸異丙酯，并且任選包含支化長鏈醇作為有機液體。在這種情況下，肉豆蔻酸異丙酯和支化長鏈醇的重量混合比優選為1∶0-4，更優選為1∶0-3。
當支化長鏈醇相對于肉豆蔻酸異丙酯的重量混合比超過4時，排汗過程中的粘合性可能變低，并且制劑可能在使用過程中脫落。
優選有機液體相對于粘合劑層總重量的比例不超過20％，以保持本發明的特殊的粘合劑性質。
粘合劑層可以包含作為任選組分的其他添加劑(例如聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物等，酯類如失水山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯等，無機化合物如硅酸鋁鎂等，其他無機或者有機填料等)，只要本發明的效果不被抑制即可。優選作為任選組分的其他添加劑的比例不超過粘合劑層總重量的15％。
本發明中，通過設置兩種具有不同流動性的合成橡膠和增粘劑的具體混合比，可以制備能夠在1-3天的所需期間內很容易剝離的粘合劑材料。本發明的粘合劑制劑特別有用，是因為它可以根據藥物即活性成分的種類在1-3天的所需期間內很容易地剝離。
對于3天粘附而言，將兩種具有不同流動性的合成橡膠的第一種合成橡膠、斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠和增粘劑的重量混合比設置為例如10∶12-20∶7-11。
對于2天粘附而言，將兩種具有不同流動性的合成橡膠的第一種合成橡膠、斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠和增粘劑的重量混合比設置為例如10∶12-20∶2-6。
對于1天粘附而言，將兩種具有不同流動性的合成橡膠的第一種合成橡膠、斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠和增粘劑的重量混合比設置為例如10∶25-45∶0-2。
粘合劑層的厚度通常為60μm-200μm，優選80μm-180μm，更優選100μm-160μm。當厚度小于60μm時，在粘附期間可能難以保證有足夠的粘合力，而厚度超過200μm不是合適的生產等所優選的。
本發明粘合劑材料和粘合劑制劑的制造方法可以是例如，將兩種具有不同流動性的合成橡膠、增粘劑、有機液體、作為任選組分的其他添加劑和所需的可經皮吸收的藥物溶解在合適的溶劑例如甲苯等中，將獲得的粘合劑溶液涂布在襯墊(例如，用聚硅氧烷進行剝離處理過的聚對苯二甲酸乙二酯膜)上，干燥襯墊形成粘合劑層，然后將載體層壓在粘合劑層上。作為選擇，可以采用這樣制造方法，例如，直接將上述粘合劑溶液涂布在載體上并干燥載體，形成粘合劑層。
對可以包含在本發明粘合劑制劑中作為活性成分的藥物沒有特別的限制，可以根據治療對象自由選擇。例如，可以使用各種可經皮吸收的藥物，如皮質甾類，鎮痛/消炎藥，鎮靜催眠藥，安定藥，抗高血壓藥，降血壓利尿藥，抗生素，麻醉藥，抗菌藥，抗真菌藥，維生素，冠狀血管擴張藥，抗組胺藥，止咳藥，性激素藥劑，抗抑郁藥，腦血管改善藥，止吐藥，抗腫瘤藥，活體藥劑等，這些藥物不是滯留在皮膚表面而是滲透到皮下或者進入血液發揮局部效應或者全身效應。這些藥物可以根據需要以兩種或者多種組合形式使用。從在上述粘合劑層中的均勻分散和可經皮吸收性方面考慮，這些藥物中的脂溶性藥物(環境溫度下在100ml水中的溶解量為0.4g或以下)是特別優選的。無需贅述，可以包含的藥物不僅是可以經皮吸收的藥物，而且可以是直接作用于皮膚傷口等的藥物。
盡管可以根據藥物的種類和給藥對象適當地確定這些可經皮吸收的藥物的含量，但其在粘合劑中的含量范圍通常為約1-40重量％，優選為3-30重量％。當含量小于1重量％時，有時不能預期能夠釋放出對于治療或者預防有效的量，而含量超過40重量％在經濟上是不利的，因為增加的藥物量沒有導致效果提高而且和皮膚表面的粘附也可能變差。本發明中，上述藥物不需要完全溶解在粘合劑中。包含的藥物量可以超過其在粘合劑中的溶解度，從而同樣也包含未溶解的藥物。但是在這種情況下，未溶解的藥物必須均勻分散在可經皮吸收的粘合劑制劑中，以防止藥物含量不一致。
無需贅述，所包含的藥物的量可以超過上述的藥物含量范圍，目的是提供長期緩釋性，通過增加單位面積上的含量來增加釋放量，使制劑小型化以減小皮膚刺激等。
對本發明粘合劑材料和粘合劑制劑的形式沒有特別的限制，提及的有例如，帶、片等形式。
盡管對本發明粘合劑材料和粘合劑制劑的大小沒有特別的限制，并且根據粘附部位，所包含藥物的種類，以及患者的年齡、體重、狀況等而變化，但是它通常為約10-100cm2。
為了保存、運輸等，優選將本發明的粘合劑材料和粘合劑制劑密封直至使用前。包裝方法包括，例如，將一片或者幾片粘合劑材料和粘合劑制劑疊加起來，用包裝材料將它們包裝，然后熱封圍繞它們的部分。對包裝材料沒有特別的限制，可以是例如，片材或者膜。從容易包裝和氣密性方面考慮，優選可熱封的包裝材料。合適的包裝材料的具體實例包括使用具有熱封性的塑料片的包裝材料，這樣的塑料片例如聚乙烯，Surlyn(注冊商標)，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚丙烯腈共聚物，聚乙烯醇共聚物等。為了防止粘合劑制劑中包含的可經皮吸收的藥物的揮發、分散等，特別優選不透氣膜例如聚酯膜、金屬箔等的層壓制品。至于包裝材料，使用厚度通常為10μm-200μm的材料。
特別地，對于包含藥物作為活性成分的粘合劑制劑而言，更優選在最里層包含具有高阻透性的聚丙烯腈共聚物的上述包裝材料。此外，出于對由于本發明特殊的粘合劑性質而使粘合劑組分滲出，由此造成的處理性能(例如容易從包裝件中取出)下降的擔心，可以優選采用某些設計，這些設計舉例說明如下包裝材料的剝離處理或者壓花處理，使下述的襯墊部分比制劑稍微擴大的干法刻蝕處理，通過發泡模塑來減小接觸面積而形成的包裝等。
優選本發明的粘合劑材料和粘合劑制劑有一個層壓在其上面的隔離襯墊，以保護粘合劑層的粘合表面直至使用。對隔離襯墊沒有特別限制，只要它可以進行剝離處理并且確實具有足夠的剝離性即可。其實例包括聚酯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯等的膜，紙例如優質紙(quality paper)、玻璃紙等，優質紙、玻璃紙等和聚烯烴的層壓膜，等等，這些隔離襯墊將和粘合劑層接觸的表面已經經過了剝離處理，包括涂覆有機硅樹脂、氟樹脂等。隔離襯墊的厚度通常為10-200μm，優選為25-100μm。
從阻透性和成本方面考慮，優選用于包含藥物的粘合劑制劑的隔離襯墊是由聚酯(優選聚對苯二甲酸乙二酯)樹脂制成的。此外，更優選其厚度為約25-100μm。
本發明的粘合劑材料和粘合劑制劑可以用如下方法使用在即將使用前撕開上述包裝取出粘合劑材料和粘合劑制劑，除去隔離襯墊，然后將暴露的粘合表面粘附在皮膚表面上。
本發明的粘合劑材料和粘合劑制劑在預先基于藥物種類確定的所需的1-3天期限后，可以很容易地從皮膚表面剝離，而沒有疼痛感或者身體刺激。
在粘附不小于4天的情況下，由密封和緊密接觸造成的刺激還沒有涉及到，而且也可能無法必要地維持足夠的粘附性。因此，本發明中的粘附期優選最高為3天。
實施例下面將參照實施例對本發明進行詳細解釋，這些實施例不應理解為限制性的。以下，“份”和“％”分別表示“重量份”和“重量％”。
實施例1-12，比較例1-5將表1-4的每一種組合物都溶解在甲苯中，得到溶質濃度為35％的涂布溶液。將該溶液涂布在經過聚硅氧烷剝離處理的聚對苯二甲酸乙二酯(PET)襯墊上，使干燥后的涂層厚度為120μm。將該襯墊在熱空氣循環爐中干燥，在70℃下干燥2分鐘，在80℃下干燥2分鐘，在95℃下干燥3分鐘，得到粘合劑層。用聚酯粘合劑將2μm厚的PET膜和PET非織造織物(12g/m2)相互粘附在一起制成載體，將該載體的非織造織物表面層壓在粘合劑層上。將該層壓制品在室溫下老化2天，得到本發明實施例1-12和比較例1-5的粘合片。
為了測量表觀粘度，回收沒有層壓上述載體、只含有粘合劑層的樣品。
在下面的表1-4中，每個符號含義如下A第一種合成橡膠 2-甲基丙烯聚合物B第二種合成橡膠 2-甲基丙烯聚合物T1增粘劑，40℃下的運動粘度為600mm2/s的1，2-二甲基乙烯聚合物T2增粘劑，軟化點為100℃的脂環族飽和烴類樹脂J0斯托丁格指數
IPM肉豆蔻酸異丙酯ISO異十八烷醇表13天粘合劑材料的組成

表22天粘合劑材料的組成

表31天粘合劑材料的組成

表4比較例的組成

物理性質是用如下方法測量的<斯托丁格指數的測量>
斯托丁格指數J0(cm3/g)是按照ASTM D445、ISO3104在如下條件下測量的粘度計Ubbelohde Capillary 1測量溫度20℃樣品濃度J0＜1500.01g/cm3異辛烷150＜J0＜4000.002g/cm3異辛烷400＜J00.001g/cm3異辛烷J0＝ηsp/c(1+0.31ηsp)cm3/g(Schulz-Blaschke)ηsp＝t/t0-1t＝溶液流動時間(Hagenbach-couette校正)t0溶劑流動時間(Hagenbach-couette校正)c＝溶液濃度<運動粘度的測量>
按照JIS K2283和ISO3104測量。
<軟化點的測量>
按照藥品添加劑標準(109992)測量。
實驗實施例1(表觀粘度的測量和粘合力的測量)將實施例1-12和比較例1-5的粘合劑材料按照如下方法測量表觀粘度和粘合力。結果顯示于表5中。
<表觀粘度的測量>
在如下條件下使用流動試驗儀CFT-500C(Shimadzu Corporation制造)按照JIS K7210測量上述樣品，并將數值通過如下公式計算。使用的樣品密度為1.0g/cm2。
樣品溫度30℃氣缸壓力30.0kgf/cm2使用的沖模L10.00mm，D1.00mm預熱時間300s表觀剪切應力7.36×105dyn/cm2測量開始位置S13mm測量結束位置S27mm[計算公式]Q=A·S2-S110·Δt(cm3/s)]]>γ=32QπD3·103(s-1)]]>τ=PD4L(Pa)]]>η=τγ·πD4P128LQ×10-3(Pa·s)]]>公式中的其中每個符號表示如下Q流速
γ表觀剪切速度τ表觀剪切應力η表觀粘度A活塞橫截面面積(cm2)S1測量開始位置(mm)S2測量結束位置(mm)Δt活塞從測量開始位置到達測量結束位置所用的時間D沖模孔徑(mm)P測試壓力(Pa)L沖模長度(mm)<粘合力的測量>
將切出的寬12mm、長200mm的帶狀樣品粘附在酚醛樹脂板上，通過輥的往復運動(載荷850g)使其緊密粘附，在23℃下放置20分鐘，在23℃、60％RH條件下用張力試驗機在180°方向上以300mm/min的速度剝離，然后測量剝離性。
表5粘合力和表觀粘度

實驗實施例2<人的粘附試驗>
制備長10cm的實施例1-12和比較例1-5的粘合劑材料，并且粘附到志愿者(n＝3)的前臂(antebrachial)部位的內側。在粘附2小時、1天、2天和3天后，在和上述實驗實施例1中粘合力測量相同的條件下測量剝離性。剝離方向為90°方向。另外，還確認剝離時疼痛感的存在與否。剝離性的結果是平均值，疼痛感的存在的結果遵從多數人的意見。結果顯示于表6中。
表6中，剝離的疼痛感欄中，○表示“無疼痛感”，△表示“有一點疼痛”，×表示“相當疼痛”，“注釋1”表示“因為內聚破壞而不可剝離”，“注釋2”表示“因為樣品從粘附部位脫落而不可測量”，“注釋3”表示“由于嚴重的內聚破壞使樣品破壞(重新定位)而沒有測量”。
表6粘附試驗
實驗實施例3制備包含上述實施例3的粘合劑材料的粘合劑制劑，該制劑具有包含5％異山梨醇二硝酸酯(ISDN)的粘合劑層，使用從小鼠身上移取的皮膚進行體外滲透性試驗，結果證實了ISDN的經皮吸收。
本申請基于在日本提交的專利申請235646/2004和215433/2005，其內容通過引用結合在此。
權利要求
1.一種粘合劑材料，該粘合劑材料包含載體和層壓在載體一個表面上的粘合劑層，其中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×104至10×104Pa·s，并且包含兩種具有不同流動性的合成橡膠。
2.權利要求1的粘合劑材料，其中所述粘合劑層還可以包含增粘劑。
3.權利要求2的粘合劑材料，其中所述粘合劑層還包含和上述兩種合成橡膠以及增粘劑相容的有機液體。
4.權利要求3的粘合劑材料，其中包含的有機液體的比例不超過所述粘合劑層總重量的20％。
5.權利要求1或者2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和第二種合成橡膠，該第一種合成橡膠是斯托丁格指數為170-300cm3/g的支化脂肪烴，該第二種合成橡膠是斯托丁格指數為30-60cm3/g的支化脂肪烴。
6.權利要求5的粘合劑材料，其中支化脂肪烴是2-甲基丙烯聚合物。
7.權利要求2的粘合劑材料，其中增粘劑是40℃下的運動粘度為200-4000mm2/s的乙基乙烯聚合物、1，2-二甲基乙烯聚合物或者乙基乙烯-1，2-二甲基乙烯共聚物。
8.權利要求2的粘合劑材料，其中增粘劑是軟化點為70-125℃的脂環族飽和烴類樹脂。
9.權利要求2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶7-11。
10.權利要求2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶12-20∶2-6。
11.權利要求2的粘合劑材料，其中兩種合成橡膠包含第一種合成橡膠和斯托丁格指數低于第一種合成橡膠的第二種合成橡膠，并且第一種合成橡膠∶第二種合成橡膠∶增粘劑的重量混合比為10∶25-45∶0-2。
12.權利要求3或者4的粘合劑材料，其中有機液體是至少一種選自肉豆蔻酸異丙酯和支化長鏈醇的組分。
13.權利要求12的粘合劑材料，其中支化長鏈醇是至少一種選自異十八烷醇和辛基十二烷醇的組分。
14.權利要求12或者13的粘合劑材料，其中有機液體是肉豆蔻酸異丙酯，該有機液體還任選包含支化長鏈醇，并且肉豆蔻酸異丙酯∶支化長鏈醇的重量混合比為1∶0-4。
15.一種粘合劑制劑，該制劑包含在權利要求1至權利要求14的粘合劑材料的粘合劑層中的可以經皮吸收的藥物。
全文摘要
本發明提供一種將粘附在皮膚等上的粘合劑材料，該粘合劑材料在粘附到皮膚表面上確定的時限內保持合適的粘合性，不容易剝離或者對皮膚造成刺激，而且在所需的確定時限過去后將其從皮膚表面剝離時，該粘合劑材料可以很容易地剝離，沒有疼痛感或者身體刺激，以及提供一種粘合劑制劑，該粘合劑制劑包含該粘合劑材料和處于粘合劑層中的可以經皮吸收的藥物。具體而言，本發明提供一種粘合劑材料，該粘合劑材料包含載體和層壓在載體一個表面上的粘合劑層，其中粘合劑層在30℃下的表觀粘度為0.2×10
文檔編號A61L24/04GK1733317SQ200510089399
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月5日 優先權日2004年8月12日
發明者明見仁, 二宮和久, 黑田英利, 松岡賢介, 佐伯有史, 西村真人 申請人:日東電工株式會社