專利名稱：具有抗腫瘤作用的二元羧酸衍生物及制備方法
技術領域：
本發明涉及一類具有抗腫瘤作用的二元羧酸衍生物及制備方法，具體地說，涉及具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的二元羧酸酯衍生物及制備方法。
背景技術：
惡性腫瘤，又稱癌癥，是人類的主要致死病因。它不僅僅是醫學問題，更成為了一個社會性的問題。外科手術、化學治療、放射治療或是三者的結合是目前臨床上癌癥治療的常規治療手段。其中化學治療藥物，仍然主要采用細胞毒藥物。此類藥物選擇性較低、毒性較大，同時對腫瘤細胞和正常機體組織造成殺傷。因此尋找高效、低毒、針對腫瘤細胞有特異選擇性的藥物成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方向。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histonedeacetyltransferaseinhibitors, HDACis) 能夠有效抑制組蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性，促進組蛋白及非組蛋白的乙酰化修飾，其誘導的生物學效應主要表現為誘導細胞凋亡、細胞周期阻滯、促進細胞分化以及抑制血管生成。因此，抑制HDACs活性被認為可有效抑制腫瘤生長；體內外實驗顯示，HDACi可以逆轉幾乎所有類型的腫瘤細胞的表型改變，使腫瘤細胞發生生長停滯和凋亡；與許多抗腫瘤藥物具有良好的協同效應，并且能逆轉某些腫瘤細胞的抗藥性。HDACs作為最有希望的癌癥治療靶點，已得到廣泛認可。根據其化學結構，HDACi可以分為以下幾類羥肟酸類，如伏立諾他(Vorinostat， SAHA, 1)；苯甲酰胺類，如 Tacedinal ine、Entinostat ；含 Aoe 氨基-8-氧-9，10-環氧-奎酰基)結構的環四肽類，如trapoxin A, trapoxin B ；不含^Voe結構的環肽類，如 ^(-2 ;短鏈和芳香族脂肪酸，如丁酸鈉、丙戊酸鈉和苯基丁酸鈉。伏立諾他(Vorinostat,SAHA, 1)和羅米地辛(Romid印sin，FK-228,13)已先后于 2006年10月和2009年11月獲美國FDA批準分別以商品名Zolinza和IStodax上市，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza臨床開發用于白血病、乳腺癌、結直腸癌及彌漫性大細胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種)的治療研究也正在進行；繼Luong等報道Zolinza聯合化療藥物可以提高甲狀腺癌治療的有效率后，Arnold等引用Zolinza對 3種胰腺癌細胞的體外試驗表明，伏立諾他通過上調P21使其在細胞質內表達增加，將胰腺癌細胞阻止于Gl期，增強了吉西他濱的抗癌作用，具有治療胰腺癌的潛力。IStodax用于治療既往至少接受過一種系統療法的皮膚T細胞淋巴瘤患者。它是一種新型HDACi，具有高效、低毒、作用特異等優點，在極低濃度水平就能通過誘導凋亡而顯著殺傷LNCaP細胞。其進入細胞后由谷胱甘肽還原二硫鍵得到還原結構RedFK-228，因含巰基的RedFK-2^在血液中容易被捕集，使得帶有較長側鏈的Hm7上巰基通過一個水分子與 Zn2+結合，其抑制作用較強。目前正在進行臨床研究的HDACis包括Novartis公司的Panobinostat (2, LBH589，III 期臨床)、Topotarget 的 Belinostat (3，PXD101，III 期臨床)、Italfarmaco 的ITF-2357 (4，II 期臨床)、S*BI0 的 SB-939 (5，I 期臨床)、Pharmacyclies 的 PCI-24781 (6，I 期臨床)、J&J 的 JNJ-16241199 (7，I 期臨床)>Syndax 的 Entinostat (8，SNDX-275 或MS-275， II 期臨床)、Methylgene 的 Mocetinostat (9，MGCD-0103, II 期臨床)、Pfizer 的泰克地那林(10，Tacedinaline, CI-994，II 期臨床)、Topotarget 的丙戊酸(14，III 期臨床)以及 CUDC-IOl (11，I期臨床)和CHR-3996(12，I期臨床)。其中1_7及11和12都是羥肟酸類， 8-10為苯甲酰胺類，13是環肽類，14為低鏈脂肪酸。
權利要求
1.一類如式I的結構所代表的組蛋白去乙酰化酶抑制劑的前藥--異羥肟酸的二元羧酸酯衍生物，其由異羥肟酸類RC0NH0H(其結構如式II所示)與二元羧酸單酯 H0C0YC00R1 (其結構如式III所示)于溶媒(有機溶劑或離子液體)中在羰基二咪唑(CDI) 作用下，于0-20(TC反應制得目標物(式I所示化合物)，其特征在于I對腫瘤的抑制活性優于異羥肟酸(II)
2.權利要求1的前藥，其中，異羥肟酸類RC0NH0H(其結構如式II所示)為伏立諾他 (Vorinostat, SAHA), Panobinostat (LBH589) > Belinostat (PXDlOl) > ITF—2357、 SB-939> PCI-24781、JNJ-16241199、Entinostat (SNDX-275 或 MS-275)、CUDC-IOl 和 CHR-3996。
3.權利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，式II所示化合物與式III所示化合物及⑶I的摩爾比為1 0.5 2. 5 0.5 2. 5，更優選的技術方案是式II所示化合物與式III所示化合物的摩爾比為1 1.1 1.5 1.1 1.5，而所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重結晶或柱層析等現有常規的純化方法進行純化。
4.權利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，所說的反應介質是有機溶劑或離子液體，如(但不限于)二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4_ 二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜(DMSO)、環丁砜、溴化1-丁基-3-甲基咪唑鹽([bmIm]Br)、l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([bmLn]BF4)或1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽([bmLii]PF6)等，優選溶劑是二氯甲烷、三氯甲烷和甲苯。
5.權利要求1所述的前藥I的制備方法，其中，所述有機溶劑的用量為5mL 20mL/g 二元羧酸單酯H0C0YC00R1 (其結構如式III所示)，即每克二元羧酸單酯 HOCOYCOOR1(III)需用5mL 20mL所述的有機溶劑。
6.權利要求1的前藥，其中，異羥肟酸二元羧酸單酯衍生物(I)對急性急性髓樣白血病(AML)；慢性白血病例如慢性淋巴細胞型白血病(CLL)和慢性髓細胞性白血病(CML)、毛細胞性白血病、皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)、非皮膚周圍T-細胞淋巴瘤、與嗜人T淋巴細胞病毒(HTLV)相關的淋巴瘤例如成人T細胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、大細胞淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)；伯基特淋巴瘤；基本的中樞神經系統(CNQ淋巴瘤；多發性骨髓瘤；早期實體瘤例如腦腫瘤、成神經細胞瘤、成視網膜細胞瘤、Wilm' s腫瘤、軟組織肉瘤、口腔癌、喉癌、食道癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、直腸癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、胃癌、腦腫瘤、 肝癌和甲狀腺癌有治療作用。
全文摘要
本發明涉及具有抗腫瘤作用的異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑的二元羧酸酯衍生物(式I所示化合物)及制備方法。由異羥肟酸類RCONHOH(II)與二元羧酸單酯HOCOYCOOR1(III)于有機溶劑或離子液體中在羰基二咪唑(CDI)作用下反應，制得目標物(式I所示化合物)。與游離異羥肟酸II相比，所述前藥I，細胞滲透性更高，對腫瘤細胞的抑制作用強于II。本發明的前藥可用于治療腫瘤細胞增殖的腫瘤患者。
文檔編號A61P35/00GK102531964SQ20111030513
公開日2012年7月4日 申請日期2011年10月10日 優先權日2011年10月10日
發明者劉建文, 劉連軍, 張曼曼, 程卓安, 羅婷, 虞心紅 申請人:華東理工大學