專利名稱：米格列奈緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種治療2型糖尿病的口服藥物米格列奈的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
米格列奈(Mitiglinide)是由日本桔生制藥公司(Kissei)研制，于2004年1月29日獲得日本厚生省批準，2004年5月首次在日本上市，用于治療2型糖尿病。商品名Glufast。劑型為普通片劑，劑量為5mg/片和10mg/片。用法用量每日口服三次，每次10mg。本品目前在日本上市的同時，正在美國、加拿大、墨西哥以及授權法國施維雅公司在歐洲、非洲和其他一些地區進行的該藥III期試驗也已全面展開。
目前上市的米格列奈普通片，服用后遇胃液迅速崩解，經吸收進入血液而起效。但由于是普通制劑，存在釋藥過快，即時血藥濃度過高，經短暫代謝后血藥濃度又過低，前者易產生毒副作用，后者會使藥效持續時間太短。另外病人需一日服用三次以上，極不方便，易忘服漏服，對療效產生影響。

發明內容
本發明的目的旨在克服上述缺陷，提供一種能緩慢釋放，維持在有效血藥濃度內長期起效的口服緩釋制劑及其制備方法，以提高米格列奈口服制劑的療效和易用性及方便性。
本發明的技術方案如下米格列奈緩釋制劑，由下列組分和重量百分比組成米格列奈5～20％緩釋阻滯劑 5～40％其它藥用輔料30～70％。
上述緩釋阻滯劑優選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酯鈉、硬脂酸、硬脂醇、氫化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一種或幾種。
更為優選的緩釋阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸中的一種或幾種。
上述其它藥用輔料優選自填充劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
優選的填充劑選自磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；粘合劑選自聚乙烯吡洛烷酮、淀粉漿、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
更為優選的填充劑選自磷酸氫鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種。較優選的處方為
米格列奈 5～20％羥丙甲纖維素 5～20％羧甲基纖維素鈉6～10％硬脂酸2～5％磷酸氫鈣 10～20％微晶纖維素10～25％乳糖 10～30％聚乙烯吡洛烷酮1～10％硬脂酸鎂 0.5～5％上述緩釋制劑優選的每單位制劑含米格列奈5-30毫克。
本發明米格列奈緩釋制劑的制備方法包括原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片或灌裝膠囊。優選的制備方法為原輔料過篩選用50～120目以上篩，采用濕法制粒，制粒后在40～80℃的溫度下烘干，16～24目篩整粒。
本發明的米格列奈緩釋制劑的制備方法，具體地可以分成兩種方法一種是制粒后壓片或灌膠囊，另一種是經原輔料混合后直接壓片或灌膠囊。
第1種原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制料、壓片的具體工藝步驟如下步驟1將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過50～120目以上篩，分別保存備用；步驟2按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和部分的填充劑，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分，采用以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或水溶液為粘合劑制軟材，濕法制粒，然后在40～80℃的溫度下烘干，16～24目篩整粒；步驟4在上述整好的顆粒中加入潤滑劑，混合均勻后直接灌裝膠囊或送入壓片機，進行壓片。
第2種原、輔料粉碎、過篩、稱量混合后直接灌裝膠囊或壓片的具體工藝步驟如下步驟1將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過50～120目以上篩，分別保存備用；步驟2按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和部分的填充劑，并將其充分混合均勻；步驟3將上述混合均勻的組分加入潤滑劑混勻后直接灌裝膠囊或送入壓片機，直接壓片。
本發明2種具體工藝步驟中所用的緩釋阻滯劑的加入比例為1～70％，最合適的比例為10～30％。
本發明的優點在于一天只需服用一次，這樣可以大大提高病人的服藥的順應性，使用方便。特別適用于需要長期服藥的慢性疾病患者。糖尿病即屬于無法根治，需終身服藥的慢性病；使血藥濃度平穩，避免峰谷現象，有利于降低藥物的毒副作用。可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大藥效。
本發明的緩釋制劑完全達到了緩釋的要求，體外試驗證明，2小時時，制劑的釋放度為20-40％，4小時時釋放度為40-65％，8小時時釋放度為75％以上。
具體實施例方式實施例1米格列奈緩釋片，由下述重量配比的原料配制而成米格列奈15g羥丙甲纖維素10g羥乙基纖維素10g羧甲基纖維素鈉 15g硬脂酸 5g磷酸氫鈣20g淀粉30g乳糖30g微晶纖維素 20g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液 70g硬脂酸鎂2g共制得 1000片制備方法如下將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過100目篩，分別保存備用；按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和填充劑，并將其充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的乙醇溶液為粘合劑制軟材，濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干，24目篩整粒；在上述整好的顆粒中加入潤滑劑，混合均勻后送入壓片機，進行壓片，形成片重為163mg的米格列奈緩釋片。
試驗結果片劑硬度45±5N釋放速度1小時15.36％2小時30.21％4小時55.75％6小時71.25％8小時82.31％10小時91.66％12小時99.43％實施例2米格列奈緩釋片米格列奈 20g
羥丙甲纖維素 20g羧甲基纖維素鈉15g硬脂酸5g磷酸氫鈣 20g乳糖 30g微晶纖維素55g硬脂酸鎂 2g共制得1000片制備方法如下將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過80目篩，分別保存備用；按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和填充劑，并將其充分混合均勻；將上述混合均勻的組分加入潤滑劑后送入壓片機直接壓片形成片重為167mg的米格列奈緩釋片。
試驗結果片劑硬度36±5N釋放速度1小時18.33％2小時29.54％4小時53.21％6小時68.59％8小時78.63％10小時85.69％12小時93.47％實施例3米格列奈緩釋片米格列奈 30g羥丙甲纖維素 25g硬脂酸10g磷酸氫鈣 20g糊精 30g乳糖 45g微晶纖維素30g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液80g硬脂酸鎂 2g共制得1000片制備方法同實施例1。
試驗結果片劑硬度38±5N
釋放速度1小時22.23％2小時33.45％4小時60.22％6小時71.32％8小時82.69％10小時90.54％12小時101.3％實施例4米格列奈緩釋膠囊米格列奈 15g羥丙甲纖維素 35g羧甲基纖維素鈉15g磷酸氫鈣 30g糊精 50g乳糖 30g10％聚乙烯吡洛烷酮溶液80g硬脂酸鎂 2g共制得1000粒制備方法將米格列奈以及各種輔料分別粉碎，然后過80目篩，分別保存備用；按處方量稱取米格列奈，按輔料配方稱取釋放阻滯劑和填充劑，并將其充分混合均勻；將上述混合均勻的組分，采用以聚乙烯吡洛烷酮的水溶液為粘合劑制軟材，濕法制粒，然后在60℃的溫度下烘干，24目篩整粒；在上述整好的顆粒中加入潤滑劑，混合均勻灌裝膠囊，形成粒重為185mg的米格列奈緩釋膠囊。
釋放速度1小時21.44％2小時28.37％4小時57.29％6小時68.78％8小時79.27％10小時91.34％12小時98.37％。
權利要求
1.一種米格列奈的緩釋制劑，由下列組分和重量百分比組成米格列奈5～20％緩釋阻滯劑 5～40％其它藥用輔料30～70％。
2.權利要求1的緩釋制劑，其中緩釋阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、海藻酸鈉、硬脂酸、硬脂醇、氫化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一種或幾種。
3.權利要求2的緩釋制劑，其中緩釋阻滯劑選自羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸中的一種或幾種。
4.權利要求1的緩釋制劑，其中其它藥用輔料選自填充劑、粘合劑、潤滑劑中的一種或幾種。
5.權利要求4的緩釋制劑，其中填充劑選自磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、山梨醇中的一種或幾種；粘合劑選自聚乙烯吡洛烷酮、淀粉漿、纖維素衍生物、明膠、聚乙二醇中的一種或幾種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
6.權利要求5的緩釋制劑，其中填充劑選自磷酸氫鈣、糊精、乳糖、淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種。
7.權利要求1的緩釋制劑，由下列組分和重量百分比組成米格列奈 5～20％羥丙甲纖維素 5～20％羧甲基纖維素鈉6～10％硬脂酸2～5％磷酸氫鈣 10～20％微晶纖維素10～25％乳糖 10～30％聚乙烯吡洛烷酮1～10％硬脂酸鎂 0.5～5％
8.權利要求1的緩釋制劑，其中每單位制劑含米格列奈5-30毫克。
9.權利要求1至8中任一項的緩釋制劑的制備方法包括原輔料粉碎、過篩、稱量混合、制粒、壓片或灌裝膠囊。
10.權利要求9的制備方法，其中原輔料過篩選用50～120目的篩，采用濕法制粒，制粒后在40～80℃的溫度下烘干，16～24目篩整粒。
全文摘要
本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種治療2型糖尿病的口服藥物米格列奈的緩釋制劑及其制備方法。本發明的米格列奈緩釋制劑由米格列奈5～20％、緩釋阻滯劑5～40％、其它藥用輔料30～70％組成，體外試驗證明，2小時時，制劑的釋放度為20－40％，4小時時釋放度為40－65％，8小時時釋放度為75％以上。
文檔編號A61P3/10GK1679550SQ20051003778
公開日2005年10月12日 申請日期2005年2月4日 優先權日2005年2月4日
發明者周卓和 申請人:周卓和