專利名稱：一種治療胃炎、消化性潰瘍的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療胃炎、消化性潰瘍的藥物，特別是用于治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的藥物，屬于中藥領(lǐng)域、背景技術(shù)慢性淺表性胃炎(CSG)、消化性潰瘍是消化系統(tǒng)的一種常見病、多發(fā)病，發(fā)病率在各種消化疾病中居首位，隨著胃鏡的普遍應(yīng)用，其檢出率逐年上升，年齡越大，發(fā)病率越高，40歲以上的患者更為多見，男性多于女性。
慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍?nèi)狈μ禺愋园Y狀，且臨床癥狀的輕重與胃鏡所見的病變程度往往不一致。本病臨床常表現(xiàn)為胃脘近心窩處的疼痛、飽脹，噯氣，吞酸，嘈雜，食欲不振等，屬中醫(yī)“胃痛”、“痞滿”、“吞酸”、“嘈雜”等范疇。慢性淺表性胃炎病因復(fù)雜，幽門螺桿菌(Hp)是目前明確的致病菌，Hp的感染是導(dǎo)致慢性胃炎反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈的主要原因。消化性潰瘍則多因胃酸分泌過多所致。上述疾病雖非重癥危疾，但正是由于反復(fù)難愈的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著人民的生活、工作和學(xué)習(xí)。
西醫(yī)目前對該類疾病的治療主要是根除Hp、及對癥處理，大多可在短期內(nèi)改善癥狀，但易復(fù)發(fā)，并有一定的副作用，加之根除Hp方案的廣泛使用，Hp的耐藥率不斷增高，有資料表明，Hp對甲硝唑的耐藥率已達(dá)50％，由于本病日久可發(fā)展為慢性萎縮性胃炎(CAG)，而在此基礎(chǔ)上形成的腸上皮化生和異型增生，是胃癌的癌前病變，與胃癌的發(fā)生有密切關(guān)系。消化性潰瘍則可致穿孔、出血，危及生命。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)中醫(yī)藥防治慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的研究勢在必行，能揚(yáng)長避短，提高療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的藥物；本發(fā)明還提供了治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍藥物的制備方法。
本發(fā)明藥物組方的理論依據(jù)是，慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍屬“胃脘痛”范疇，脾體陰而用陽，以升為健，主運(yùn)化；胃體陽而用陰，宜降則和，主受納腐熟水谷，所謂“太陰濕土，得陽始運(yùn)，陽明陽土；得陰始安”(葉天士《臨證指南醫(yī)案·脾胃》)，脾胃為倉廩之官，同居中焦，剛?cè)嵩餄裣酀?jì)，陰陽相合，共司受納腐熟，運(yùn)化水谷之職，乃氣機(jī)升降之樞紐。然胃腑與外界相通，最易受戕，誠如葉天士所說“蓋胃者匯也，乃沖繁要道，為患最易”(《臨證指南醫(yī)案·胃脘痛》)。若嗜食辛辣肥甘，或坐臥濕冷之地，或情志不暢，肝氣郁結(jié)，或急躁易怒，肝氣過盛，橫逆乘脾犯胃，或邪毒侵襲(主要為Hp感染)，或勞逸過度等，諸多因素皆可傷及脾胃，脾胃受戕，運(yùn)化失司，濕邪內(nèi)生，蘊(yùn)久化熱，濕熱中阻，脾不升清，胃失和降，胃氣郁滯，不通則痛，始成胃脘痛之疾。本病病理性質(zhì)以標(biāo)實(shí)為主，濕熱中阻，胃氣郁滯為病機(jī)關(guān)鍵，治當(dāng)燥濕清熱，行氣和胃。針對本病的病機(jī)特點(diǎn)，結(jié)合發(fā)明人多年治療淺表性胃炎、消化性潰瘍的經(jīng)驗(yàn)，組成方劑，制備成藥物，完成了本發(fā)明。
制備本發(fā)明藥物的原料組成按重量份計(jì)如下蒼術(shù)200-300黃連200-300陳 皮200-300法半夏200-300干姜100-200茯苓200-300六神曲200-300吳茱萸100-200砂仁100-200甘草100-200制備本發(fā)明藥物的原料重量比優(yōu)選為蒼術(shù)220-270黃連220-270陳 皮220-270法半夏220-270干姜130-180茯苓130-180六神曲130-180吳茱萸130-180砂仁130-180甘草130-180制備本發(fā)明藥物的原料最佳重量比為蒼術(shù)252g黃連252g陳 皮252g法半夏252g干姜168g茯苓252g六神曲252g吳茱萸168g砂仁168g甘草168g本發(fā)明所用原料蒼術(shù)、六神曲優(yōu)選進(jìn)行麩炒。
本發(fā)明上述組方藥物，按照常規(guī)的制劑工藝，可以制備成常用的藥物劑型，例如，丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體制劑、膏劑、膠囊劑、咀嚼劑等。
本發(fā)明藥物膠囊劑的制備方法如下(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，加5-7倍量水，提取揮發(fā)油，收集。取揮發(fā)油，加倍他環(huán)糊精，研磨，干燥，備用；蒸餾所得水液濾過，藥渣再加5-7倍量水煎煮20-50分鐘，濾過，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，加5-7倍量70-85％的乙醇，回流提取2-4次，每次0.5-2小時(shí)小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，得水液；(4)取陳皮、茯苓、六神曲甘草、茯苓，加11-13倍量水，煎煮1-2次，每次0.5-2小時(shí)，濾過，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至相對密度約為1.08(60℃)，加乙醇使含醇量達(dá)40-60％，冷藏24小時(shí)，濾過，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至相對密度為1.32～1.35(60℃)，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥(60～70℃，-0.08Mpa)，得干膏；(5)干膏粉碎，兌入步驟(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉，充填膠囊，共制成膠囊1000粒。
本發(fā)明藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對應(yīng)激性潰瘍、幽門結(jié)扎性潰瘍、乙酸潰瘍及利血平所致潰瘍有明顯的對抗作用，能夠增加幽門結(jié)扎大鼠的胃液含量，降低胃液的酸度；降低乙酸潰瘍模型動物的酸度及潰瘍面積；提高慢性模型胃炎大鼠胃酸酸度，降低胃蛋白酶活性及游離胃黏液量；增加胃黏膜血流量；促進(jìn)胃的排空作用；體外對幽門螺桿菌有抑制作用。可以有效地治療慢性淺表性胃炎。
下述藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料證實(shí)了本發(fā)明藥物的上述醫(yī)療作用。
試驗(yàn)材料受試藥物名稱蒼連胃疾寧膠囊浸膏(本發(fā)明藥物的商品名稱)。
提供單位江蘇天行健醫(yī)藥科技開發(fā)公司批號20010103含量200％，每毫升含2g生藥受試藥物的配置與劑量設(shè)計(jì)按體表面積折算，確定大鼠生藥量高、中、低分別為5.6g/kg、2.8g/kg、1.4g/kg，給藥體積為1ml/100g。小鼠生藥量高、中、低分別為2.8g/kg、1.4g/kg、0.7g/kg，給藥體積為0.2ml/10g，十二指腸給藥濃度分別為112％、56％、28％。
對照藥品田七胃痛膠囊桂林三金(藥業(yè))集團(tuán)桂林中藥制藥廠生產(chǎn)，批號000358，用蒸餾水稀釋成10％(大鼠)、5％(小鼠)，給藥體積分別為1ml/100g、0.2ml/10g，劑量相當(dāng)于臨床用量的10倍。
幽門螺桿菌株購自山東省衛(wèi)生防疫站，為幽門螺桿菌病人胃黏膜分離獲得，經(jīng)鑒定為國內(nèi)代表性的NCTC1163株，經(jīng)SDS-PAGE分型為N93型。
其他試劑均為分析純。
試驗(yàn)動物品系、來源昆明系小鼠、WISTAR大鼠合格證號魯動物質(zhì)字200001002、200001003。
飼料試驗(yàn)鼠全價(jià)顆粒飼料，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)GB19424-94。
飼養(yǎng)常規(guī)飼養(yǎng)，室溫控制在22-26℃試驗(yàn)器材小鼠熱板疼痛儀山東醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制。
JI-200型激光多普勒微循環(huán)動態(tài)分析儀天津津科電子器材公司及其他儀器。
試驗(yàn)方法與結(jié)果一、蒼連胃疾寧膠囊鎮(zhèn)痛試驗(yàn)1.蒼連胃疾寧膠囊對熱板所致小鼠疼痛的影響挑選雌性小鼠，體重18-22g，在熱板儀(溫度55℃)挑選痛閾值(舔后足時(shí)間)合格的小鼠(痛閾值為5秒-30秒)，共挑選60只，根據(jù)痛閾值隨機(jī)分為5組，每組12只，分別灌胃給藥三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊和田七胃痛膠囊(以下簡稱田七)，體積皆為0.2ml/10g及等同體積的生理鹽水，分別于給藥后30分、60分測定小鼠痛閾值，試驗(yàn)結(jié)果見表1
表1蒼連胃疾寧膠囊對熱板所致小鼠痛閾值的影響(X±SD)組別給藥前(秒) 給藥后30分(秒) 給藥后60分(秒)生理鹽水組 18.67±5.8817±7.14 19.75±4.49小劑量組17.83±7.0721±7.66 20.58±7.17中劑量組18.00±4.9527.25±10.23△※27.83±11.09△大劑量組18.92±5.6834.33±15.38△△※32.5±14.04△田七組 18.92±4.9820.58±6.2724.75±7.23與生理鹽水組比較較△p＜0.05，△△p＜0.01，蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量能夠明顯延長小鼠熱板痛閾值，而田七胃痛膠囊未見顯著性差異；與田七胃痛膠囊組比較※p＜0.05。
2.蒼連胃疾寧膠囊對醋酸所致扭體的影響取昆明種小鼠50只雌雄各半，隨機(jī)分成5組，每組10只，灌胃給藥大、中、小三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊、田七胃痛膠囊及等同體積的生理鹽水，45min后每只小鼠腹腔注射0.6％乙酸0.2ml，記錄小鼠第一次扭體出現(xiàn)的時(shí)間及20min內(nèi)出現(xiàn)的扭體次數(shù)，試驗(yàn)結(jié)果見表2表2蒼連胃疾寧膠囊對醋酸所致扭體的影響(X±SD)組別 第一次扭體出現(xiàn)的時(shí)間(分) 20min內(nèi)扭體次數(shù)生理鹽水組 3.5±0.97 44±9.72小劑量組 7.6±3.81△△32.4±11.3△中劑量組 7.9±3.86△△25.4±7.71△△大劑量組 9.4±2.91△△21.5±5.5△△田七組 6.9±2.88△△28±11.4△△與生理鹽水組比較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊對醋酸所致扭體試驗(yàn)，能夠明顯延長首次扭體出現(xiàn)的時(shí)間，明顯減少20min內(nèi)扭體次數(shù)，與田七胃痛膠囊比較無顯著性差異。
鎮(zhèn)痛試驗(yàn)表明蒼連胃疾寧膠囊能夠降低小鼠的熱板痛閾值，中劑量、大劑量與田七胃痛膠囊比較有顯著性差異(P＜0.05)，效果好于田七胃痛膠囊；對化學(xué)刺激引起的疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用，20min內(nèi)扭體次數(shù)與生理鹽水組比較有顯著性差異，小劑量P＜0.05，中劑量、大劑量P＜0.01，首次扭體出現(xiàn)的時(shí)間明顯延長小劑量、中劑量、大劑量皆有顯著性差異(P＜0.01)，蒼連胃疾寧膠囊與田七胃痛膠囊比較無顯著性差異。綜合評價(jià)蒼連胃疾膠囊好于田七胃痛膠囊。
二、蒼連胃疾寧膠囊對胃潰瘍的影響1.蒼連胃疾寧膠囊對應(yīng)激性潰瘍的影響取WISTAR大鼠50只，體重190g-220g，雌雄各半，各組大鼠均放在無底籠中，禁食不禁水24h，分別灌胃大、中、小三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊浸膏和田七胃痛膠囊及等同體積的生理鹽水，容積皆為1ml/100g，給藥后45分鐘用線將大鼠固定在大鼠固定板上，并將大鼠浸于20℃水中，水淹至大鼠劍突，放入與水中10h后取出，斷頭處死，結(jié)扎幽門、賁門，并注入胃內(nèi)1％甲醛10ml，10分鐘后沿胃大彎剪開，用清水輕輕飄洗，按陳奇《中藥藥理研究方法學(xué)》潰瘍程度標(biāo)準(zhǔn)I級＜1mm、II級1-3mm、III級＞3mm，記錄潰瘍點(diǎn)數(shù)及潰瘍程度，試驗(yàn)結(jié)果見表3表3蒼連胃疾寧膠囊對應(yīng)激性潰瘍的影響(X±SD)組別 潰瘍點(diǎn)數(shù) 潰瘍程度I級 II級 III級生理鹽水組 16.9±3.87 6.4±3.244.4±2.12 5.8±1.87小劑量組 14.1±3.45 5.1±2.024.3±2.57 5.8±1.93中劑量組 12.7±3.43△4.7±2.633.4±1.51 4.9±2.42大劑量組 12.4±4.01△6.1±2.024.1±1.29 4.1±2.69田七組 10.0±3.53△△6.1±1.202.5±1.72△2.7±1.42△與生理鹽水組比較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊對應(yīng)激性潰瘍，與生理鹽水組比較較，中劑量、大劑量明顯減少大鼠胃潰瘍的個(gè)數(shù)(P＜0.05)；對各級潰瘍程度都有減輕趨勢，但統(tǒng)計(jì)學(xué)未見顯著性差異，而田七胃痛膠囊與生理鹽水組比較較較II級、III級有顯著性差異(P＜0.05)。
2.蒼連胃疾寧膠囊對幽門結(jié)扎的影響取wistar大鼠50只，體重190g-220g，雌雄各半，禁食不禁水48h，乙醚淺麻，固定在大鼠固定板上，自劍突下，剪開腹腔輕推出胃，結(jié)扎幽門，禁食不禁水48h，乙醚淺麻，并自十二指腸給藥一次，劑量0.5ml/100g，將胃放回腹腔，縫合腹部，10h后處死大鼠，結(jié)扎賁門，取出胃，并注入胃內(nèi)1％甲醛10ml，10分鐘后沿胃大彎剪開，用清水輕輕飄洗，記錄潰瘍點(diǎn)數(shù)及潰瘍程度，試驗(yàn)結(jié)果見表4表4蒼連胃疾寧膠囊對幽門結(jié)扎的影響(X±SD)組別潰瘍點(diǎn)數(shù) 潰瘍程度I級 II級 III級生理鹽水組 14.2±4.87.1±2.64 3.0±2.88 4.0±2.79小劑量組13.1±4.09 7.1±3.31 4.1±2.69 1.9±0.49△△中劑量組9.6±3.41△6.4±1.84 2.1±1.66 1.1±0.99△△大劑量組7.4±3.84△4.2±1.75△△1.9±0.99 1.0±1.41△△田七組 8.2±3.68△6.5±2.99 1.2±1.23 0.5±0.52△△與生理鹽水組比較較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量與生理鹽水組比較較，潰瘍個(gè)數(shù)明顯減少，有顯著性差異(△P＜0.05)，大劑量對潰瘍I級、III級都明顯減輕(△P＜0.05)，小劑量、中劑量對潰瘍III級有明顯減輕，能夠減輕幽門結(jié)扎潰瘍的程度，特別是減輕較嚴(yán)重程度的潰瘍。
3.蒼連胃疾寧膠囊對乙酸所致潰瘍的影響大鼠乙酸胃潰瘍模型參照okabc，術(shù)前24h乙醚淺麻，打開腹部，把胃引出，用乙酸充盈夾夾在腺體部，用50％的乙酸0.1ml注入圓環(huán)內(nèi)，待60秒后用棉花吸干環(huán)內(nèi)乙酸，取下充盈夾，用生理鹽水沖洗胃壁，然后縫合胃壁及腹壁，隨機(jī)分為5組每組10只，分別灌胃大、中、小三個(gè)劑量的蒼連胃疾寧膠囊和田七胃痛膠囊及等同體積的生理鹽水，容積皆為1ml/100g，連續(xù)11天，第12天在乙醚的淺麻下打開腹部，在幽門和十二指腸處結(jié)扎，經(jīng)口插入直徑為3mm的聚乙烯管，一直插入胃中，用注射器注入4ml生理鹽水，并將胃內(nèi)容物抽凈，然后將胃送回腹腔，縫合切口。3h后用乙醚麻醉處死大鼠，結(jié)扎賁門，取出整胃，測量胃液量，并用0.1molNaOH滴定胃液，計(jì)算胃液的酸度值(mmol/L)，并參照文獻(xiàn)方法測定胃蛋白酶活性(ug/ml/min)。并測量計(jì)算π×(d1/2)×(d2/2)潰瘍面，π為圓周率，d1、d2為潰瘍面的最大縱徑和最大橫徑。試驗(yàn)結(jié)果見表5、6。
表5蒼連胃疾寧膠囊對乙酸所致潰瘍的影響(X±SD)組別動物數(shù)潰瘍面積(mm2)生理鹽水組 105.69±0.95小劑量組104.64±0.63△中劑量組103.25±0.42△△大劑量組102.52±0.23△△田七組 103.68±0.31△△與生理鹽水組比較較△△P＜0.01，與田七胃痛膠囊比較※＜0.05蒼連胃疾寧膠囊對乙酸所致潰瘍與生理鹽水組比較，面積皆明顯縮小，具有顯著性差異(△△P＜0.01)表6蒼連胃疾寧膠囊對大鼠胃液分泌的影響(X±SD)組別胃液量(ml)酸度(mmol/L) 胃蛋白酶活性(ug/ml/min)生理鹽水組 3.27±0.667.3±1.231.23±0.22小劑量組3.12±0.536.3±1.431.21±0.11中劑量組2.14±0.516.1±1.02△1.08±0.17大劑量組2.26±0.50△5.2±1.63△△1.15±0.21田七組 3.17±0.666.7±1.79 1.20±0.17與生理鹽水組比較較△P＜0.05，△△P＜0.01蒼連胃疾寧膠囊與生理鹽水組比較中劑量、大劑量能夠顯著降低胃液酸度(△P＜0.05，△△P＜0.01)，對胃蛋白酶活性有降低趨勢但統(tǒng)計(jì)學(xué)未見明顯的差異。從蒼連胃疾寧膠囊對乙酸所致潰瘍試驗(yàn)可以看出，蒼連胃疾膠囊能夠明顯的降低酸度，減少胃酸對胃黏膜的刺激，保護(hù)胃黏膜降低胃蛋白酶的活性，減少對胃黏膜的侵襲。
4.蒼連胃疾寧膠囊對利血平所致潰瘍的影響取wistAr大鼠50只，體重220g-240g，雌雄各半，每組10只，給藥應(yīng)急潰瘍試驗(yàn)，連續(xù)4天，于第三天給藥后1h每鼠腹腔注射利血平5mg/kg，并禁食不禁水，于第四天給藥5h后，脫頸椎處死大鼠，觀察方法同應(yīng)急潰瘍試驗(yàn)，記錄大鼠胃潰瘍的程度，試驗(yàn)結(jié)果見表7
表7蒼連胃疾寧膠囊對利血平所致潰瘍的影響(X±SD)組別潰瘍點(diǎn)數(shù)潰瘍程度I級II級 III級生理鹽水組 18.4±3.86 10.3±3.92 4.7±1.34 3.4±1.53小劑量組16.7±2.06 10.2±3.01 3.9±1.52 2.6±0.98中劑量組13.9±2.69△△9.1±2.47 2.1±0.99△△2.7±1.22大劑量組11.8±3.82△△8.9±2.77 1.7±1.06△△1.2±0.46△△田七組 13.1±3.13△△8.4±3.03 2.5±0.85△△2.2±0.79△與生理鹽水組比較較△P＜0.05，△△P＜0.01從表中可以看出蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量對潰瘍個(gè)數(shù)明顯減少與生理鹽水組比較具有顯著性差異(△△P＜0.01)，中劑量、大劑量對潰瘍II級都明顯減輕，大劑量對潰瘍III級有明顯減輕。劑量愈大，保護(hù)胃黏膜的作用愈強(qiáng)。
三、蒼連胃疾寧膠囊對大鼠幽門結(jié)扎胃液分泌的影響取wistar大鼠50只，體重190g-220g，雌雄各半，禁食不禁水48h，乙醚淺麻，剪開腹腔輕推出胃，結(jié)扎幽門，并自十二指腸給藥一次，劑量0.5ml/100g，將胃放回腹腔，縫合腹部，10h后處死大鼠，結(jié)扎賁門，取出胃，量取胃液量，取1ml胃液以堿滴定胃酸酸度，根據(jù)NaOH用量計(jì)算胃液的酸度值(mmol/L)，及測定胃蛋白酶活性，在660nm波長測定OD值，參照文獻(xiàn)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算胃蛋白酶活性，胃蛋白酶活性(u/ml)＝測定管(OD)/對照管(OD)×1.47，試驗(yàn)結(jié)果見表8表8蒼連胃疾寧膠囊對大鼠胃液分泌的影響(X±SD)組別 胃液量(ml)酸度(mmol/L) 胃蛋白酶活性(u/ml)生理鹽水組6.27±2.258.3±3.331.65±0.32小劑量組 6.6±2.23 7.3±2.411.31±0.69中劑量組 8.34±2.515.1±1.37△1.56±0.60大劑量組 9.75±2.50△4.2±2.36△△1.49±0.44田七組7.17±2.667.7±2.751.61±0.65與生理鹽水組比較△P＜0.05，△△P＜0.01蒼連胃疾寧膠囊對急性幽門結(jié)扎，與生理鹽水組比較，胃液分泌能夠增加，且大劑量組與其比較有顯著性差異(△P＜0.05)；對胃液分泌與生理鹽水組比較，蒼連胃疾寧膠囊明顯降低胃酸酸度，中劑量、大劑量與生理鹽水組比較有顯著性差異(△P＜0.05，△△P＜0.01)。對胃蛋白酶影響不大。
四、蒼連胃疾寧膠囊對慢性胃炎模型的影響雌雄大鼠分籠飼養(yǎng)，每籠5只，除正常組外各組動物在第一個(gè)月每隔五天，第二個(gè)月每隔七天灌服60％乙醇溶液一次，每次每只2ml，其間以pH7.0-7.8，20mmol/L的去氧膽酸鈉溶液取代水隨意飲用。第三個(gè)月則分別用30％乙醇溶液及20mmol/L去氧膽酸鈉溶液，每隔三天，輪換一次隨意飲用。連續(xù)90天，治療組大鼠分別灌服大、中、小蒼連胃疾寧膠囊及等同體積生理鹽水，每天一次，每次2ml，持續(xù)30天，正常組動物飲用自來水。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，各動物禁食，不禁水16h，將動物斷頭處死，立即剖腹結(jié)扎賁門和幽門，摘取全胃，用5ml蒸餾水沖洗胃腔，對胃液進(jìn)行胃液分析，將1ml胃沖洗液用0.01mol/LNaOH溶液滴定至PH7.0，顏色出現(xiàn)粉紅色為止，記錄耗用NaOH量，根據(jù)NaOH用量計(jì)算胃液的酸度值(mmol/L)；取10倍稀釋的胃液1ml，參照文獻(xiàn)按水解反應(yīng)測定胃蛋白酶活性(u/ml)、胃液游離黏液含量(mg)。試驗(yàn)結(jié)果見表9表9蒼連胃疾寧膠囊對慢性模型胃炎大鼠胃液成分的影響(X±SD)組別 酸度(mmol/L) 胃蛋白酶活性(u/ml) 游離黏液含量(mg)正常組5.5±1.1 0.97±0.29 0.51±0.11模型組4.1±0.33※※1.50±0.35※※0.74±0.09※※小劑量組 4.3±0.63※※1.38±0.41※0.69±0.12※※中劑量組 5.1±0.97△1.21±0.91 0.62±0.10△※大劑量組 5.3±1.2△0.91±0.35△△0.53±0.13△△田七組4.9±0.56 1.32±0.43※0.61±0.13與模型組比△P＜0.05，△△P＜0.01，與正常組比較※P＜0.05，※P※＜0.01與正常組比較，模型組胃酸酸度明顯降低，胃蛋白酶活性明顯升高，游離胃黏液含量顯著升高，模型組與生理鹽水組比較具有明顯的差異；小劑量與正常組比較胃酸酸度顯著降低，胃蛋白酶活性明顯升高，游離胃黏液含量顯著升高，中劑量只有游離胃黏液含量有升高其他未見明顯差異，而大劑量與正常組比較胃酸酸度、胃蛋白酶活性、游離胃黏液含量皆未見明顯差異，與模型組比較蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量能夠增加慢性胃炎模型大鼠的胃酸酸度(△P＜0.05)，降低游離胃黏液含量，蒼連胃疾寧膠囊大劑量能夠明顯降低胃蛋白酶活性，對慢性胃炎具有明顯的保護(hù)作用。
五、蒼連胃疾寧膠囊對大鼠胃黏膜血流的影響分組給藥同實(shí)驗(yàn)2，給藥第4天禁食不禁水，第5天上午給藥一次，待2h后，用JI-200型激光多普勒微循環(huán)動態(tài)分析儀，測胃黏膜血流量(GMBF)。測量方法動物用乙醚麻醉后，固定于平臺上，平臺下為37℃恒溫箱，以保持大鼠體溫。于上腹正中切口，切口長度約為1.5cm，輕提出胃，在胃大彎側(cè)切一0.2cm的切口，用37℃生理鹽水沖洗胃以后，將微型激光探頭從切口放入胃體部，測定GMBF，持續(xù)1分鐘，記錄血流數(shù)值，間隔5分鐘再重復(fù)測定2次，其均值作為大鼠胃黏膜血流量，結(jié)果見表10表10蒼連胃疾寧膠囊對大鼠胃黏膜血流量的影響(X±SD)組別動物數(shù)胃黏膜血流量(GMBF)生理鹽水組 1030.2±3.3小劑量組1032.7±3.46中劑量組1035.9±3.47△△大劑量組1039.7±4.14△△田七組 1030.5±2.62與生理鹽水組比較△P＜0.01，蒼連胃疾寧膠囊中劑量、大劑量能夠增加大鼠胃黏膜血流量。
六、蒼連胃疾寧膠囊對胃排空的影響取體重18-22g的小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分成5組，分別灌胃給藥蒼連胃疾寧膠囊大、中、小三個(gè)劑量，田七胃痛膠囊、生理鹽水0.2ml/10g，每天一次，連續(xù)三天，于最后一次給用用活性炭脫色的藥物(以減少顏色的影響)，給藥后2h后，每只動物口服0.2ml的0.1％甲基橙溶液，20分鐘后脫頸椎處死動物，剖腹取胃內(nèi)容物，用Na2CO3調(diào)節(jié)PH至8.5，倒入離心管中，2000轉(zhuǎn)離心10分鐘取上清液于721型分光光度計(jì)(波長420nm)測光密度，并以0.1％甲基橙0.2ml加入10ml蒸餾水中測得的光密度作為基數(shù)甲基橙光密度，并按下列公式計(jì)算甲基橙胃殘留率甲基橙胃殘留率＝胃中甲基橙光密度/基數(shù)甲基橙光密度×100％，試驗(yàn)結(jié)果見表11表11蒼連胃疾寧膠囊對胃排空的影響(X±SD)組別殘留甲基橙光密度 胃殘留率(％)生理鹽水組 0.338±0.0475小劑量組0.326±0.0672中劑量組0.314±0.0470大劑量組0.223±0.03△50田七組 0.316±0.0570與生理鹽水組比較△P＜0.05；蒼連胃疾寧膠囊大劑量能夠增加大鼠胃的排空。
六、蒼連胃疾寧膠囊體外抑幽門螺桿菌試驗(yàn)取數(shù)個(gè)培養(yǎng)皿，加入布氏瓊脂培養(yǎng)基+10％羊血。藥物濃度從0.5g/ml開始，采用二倍稀釋法，濃度分別為0.5g/ml、0.25g/ml、0.125g/ml、0.0625g/ml、0.0312g/ml、0.0156g/ml，每只培養(yǎng)皿加入幽門螺桿菌株(N93)1ml(每ml含103個(gè)幽門螺桿菌，該菌株取自經(jīng)尿素酶檢驗(yàn)幽門螺桿菌陽性的胃潰瘍病人的胃黏膜培養(yǎng)液)，取直徑6mm的濾紙片分別蘸取不同濃度的藥液放入培養(yǎng)皿中，每種濃度接種6個(gè)濾紙片，采用半定量判斷藥效，＝為紙片周圍無細(xì)菌生長，+為少數(shù)菌落生長，++為紙片周圍多個(gè)菌落生長，+++為紙片周圍有密集成堆的菌落生長。培養(yǎng)皿在溫度37℃、5％O2微氧條件下培養(yǎng)72h，觀察有無幽門螺桿菌生長，并涂片用Gram染色，在油鏡下檢查有無幽門螺桿菌，幽門螺桿菌呈弧形、S形或海鷗展翅狀。以羥芐青霉素作陽性對照藥，以蘸生理鹽水作為菌株的陰性對照。無幽門螺桿菌生長的濾紙片的藥物濃度作為蒼連胃疾寧膠囊的最低抑菌濃度，試驗(yàn)結(jié)果見表12表12蒼連胃疾寧膠囊抑菌試驗(yàn)結(jié)果蒼連胃疾寧膠囊濃度(g/ml) 菌株藥物0.5 0.25 0.1250.06250.03120.0156對照對照＝ ＝ ＝ ＝+ +++++ ＝注“＝”六個(gè)重復(fù)濾紙片均無菌落生長；“+~+++”細(xì)菌生長程度。從表中可以看出，蒼連胃疾寧膠囊最低抑菌濃度為0.0625g/ml。
從試驗(yàn)可以看出，蒼連胃疾寧膠囊具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)，延長首次出現(xiàn)扭體的時(shí)間，提高小鼠痛閾值，蒼連胃疾膠囊療效好于田七胃痛膠囊；對應(yīng)激潰瘍、幽門結(jié)扎潰瘍及利血平所致潰瘍有明顯的對抗作用，降低胃潰瘍程度及潰瘍面積；能夠增加幽門結(jié)扎大鼠的胃液含量、降低胃液的酸度，降低游歷胃黏液含量，對胃黏膜有明顯的保護(hù)作用；提高慢性模型胃炎大鼠胃酸酸度，降低胃蛋白活性及胃黏液量，有利于慢性胃炎，特別是萎縮性胃炎的治療；蒼連胃疾寧膠囊大劑量有促進(jìn)胃的排空作用，有利于疼痛的緩解；體外對幽門螺桿菌有抑制作用。
最佳實(shí)施方式實(shí)施例1蒼術(shù)200g黃 連200g陳 皮200g法半夏200g 干姜100g茯苓200g六神曲200g吳茱萸100g砂 仁100g 甘草100g將上述原料藥加水煎煮兩次，第一次加水量8倍，加熱1個(gè)小時(shí)，第二次加水量6倍，加熱半個(gè)小時(shí)，合并兩次煎煮液，過濾，濃縮成干浸膏，粉碎，過篩，制成顆粒劑。
實(shí)施例2蒼術(shù)300g黃 連300g陳 皮300g法半夏300g干姜200g茯苓300g六神曲300g吳茱萸200g砂 仁200g甘草200g上述藥物粉碎成細(xì)分，過100目篩，加入煉蜜，制成蜜丸。
實(shí)施例3蒼術(shù)220g黃 連220g陳 皮220g法半夏220g干姜130g茯苓130g六神曲130g吳茱萸130g砂 仁130g甘草130g上述藥物，加水煎煮兩次，加水量以沒過藥面為宜，第一次煎煮2小時(shí)，第2次煎煮1小時(shí)，合并兩次煎煮液，濃縮成浸膏，按照制備片劑的常規(guī)賦形劑用量加入藥用淀粉，混合均勻，造粒，壓片，制成片劑。
實(shí)施例4蒼術(shù)270g黃 連270g陳 皮270g法半夏270g干姜180g茯苓180g六神曲180g吳茱萸180g砂 仁180g甘草180g
將上述藥物加水煎煮兩次，第一次加水量為8倍，煎煮1小時(shí)，第二次加水量為5倍，煎煮半個(gè)小時(shí)，合并兩次煎煮液，過濾，加入甜味劑適量，滅菌，制成口服液。
實(shí)施例5蒼術(shù)252g黃 連252g陳 皮252g法半夏252g干姜168g茯苓252g六神曲252g吳茱萸168g砂 仁168g甘草168g(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，加6倍量水，提取揮發(fā)油，收集。取揮發(fā)油，加倍他環(huán)糊精，適量水，研磨，干燥，備用；蒸餾所得水液濾過，藥渣再加6倍量水煎煮30分鐘，濾過，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，加6倍量80％的乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，得水液；(4)取陳皮、茯苓、六神曲甘草、茯苓加10倍量水，煎煮2次，每次1.5小時(shí)，濾過，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至相對密度約為1.08(60℃)，加乙醇使含醇量達(dá)50％，冷藏24小時(shí)，濾過，減壓回收乙醇(60～70℃，-0.08Mpa)，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至相對密度為1.32～1.35(60℃)，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥(60～70℃，-0.08Mpa)，得干膏；(5)干膏粉碎，過50目篩，兌入步驟(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉，充填膠囊，共制成膠囊1000粒。
權(quán)利要求
1.一種治療胃炎、消化性潰瘍的藥物，其特征在于制備該藥物的原料組成按重量比表述如下蒼術(shù)200-300黃連200-300陳 皮200-300法半夏200-300干姜100-200茯苓200-300六神曲200-300吳茱萸100-200砂仁100-200甘草100-200。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述原料藥的重量比是蒼術(shù)220-270黃連220-270陳 皮220-270法半夏220-270干姜130-180茯苓130-180六神曲130-180吳茱萸130-180砂仁130-180甘草130-180。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于所述原料藥的重量比是蒼術(shù)252黃 連252陳 皮252法半夏252干姜168茯苓252六神曲252吳茱萸168砂 仁168甘草168。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物，其特征在于所用原料蒼術(shù)、六神曲是經(jīng)過麩炒的蒼術(shù)、六神曲。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一藥物，其特征在于該藥物的劑型是丸劑、片劑、顆粒劑、口服液體制劑、膏劑、膠囊劑、咀嚼劑當(dāng)中的一種。
6.權(quán)利要求1-3任一所述藥物膠囊劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加5-7倍量水，加熱至70-80℃，溫浸0.5-2小時(shí)，再蒸餾2-4小時(shí)，提取揮發(fā)油，收集；取揮發(fā)油，加3-5倍量倍他環(huán)糊精，6-9倍量水，置膠體磨中研磨20～30分鐘，取出糊狀物，置烘箱中50℃干燥，粉碎后過60目篩備用；蒸餾所得水液濾過，藥渣再加5-7倍量水煎煮20-50分鐘，濾過，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加5-7倍量70-85％的乙醇，回流提取2-4次，每次0.5-2小時(shí)小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，得水液(4)取陳皮、茯苓、六神曲、甘草四味藥，茯苓粉碎成10-20目粗顆粒，加11-13倍量水，煎煮1-2次，每次0.5-2小時(shí)，濾過，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至60℃的相對密度約為1.08，加乙醇使含醇量達(dá)40-60％，冷藏24小時(shí)，濾過，減壓回收乙醇，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至60℃的相對密度為 1.32～1.35，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥，得干膏；(5)干膏粉碎，過50目篩，兌入(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉調(diào)整總量至330g，裝膠囊。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于包括如下步驟(1)取出1/10處方量的甘草，粉碎成細(xì)粉，過100目篩，備用；(2)取砂仁、蒼術(shù)、干姜三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加6倍量水，加熱至70-80℃，溫浸1小時(shí)，再蒸餾3小時(shí)，提取揮發(fā)油，收集。取揮發(fā)油，加4倍量倍他環(huán)糊精，8倍量水，置膠體磨中研磨20～30分鐘，取出糊狀物，置烘箱中50℃干燥，粉碎后過60目篩備用；蒸餾所得水液濾過，藥渣再加6倍量水煎煮30分鐘，濾過，合并濾液；(3)取黃連、法半夏、吳茱萸三味藥，粉碎成10-20目粗顆粒，加6倍量80％的乙醇，回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇，得水液；(4)取陳皮、茯苓、六神曲、甘草四味藥，茯苓粉碎成10-20目粗顆粒，加10倍量水，煎煮2次，每次1.5小時(shí)，濾過，合并煎液，所得藥液與步驟(2)中的濾液合并，濃縮至60℃的相對密度約為1.08，加乙醇使含醇量達(dá)50％，冷藏24小時(shí)，濾過，減壓回收乙醇，所得水液與步驟(3)中的水液合并，減壓濃縮至60℃的相對密度為1.32～1.35，兌入步驟(1)中的甘草細(xì)粉，減壓干燥，得干膏；干膏粉碎，過50目篩，兌入步驟(2)中的倍他環(huán)糊精包合物，并加淀粉調(diào)整總量至330g，裝膠囊。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于所說的減壓回收乙醇和減壓干燥的條件是60～70℃，-0.08Mpa。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍的藥物，該藥物以蒼術(shù)、黃連、陳皮、法半夏、干姜、茯苓、六神曲、吳茱萸、砂仁、甘草為原料，按照一定的工藝制備而成。本發(fā)明藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，對應(yīng)激性潰瘍、幽門結(jié)扎性潰瘍、乙酸潰瘍及利血平所致潰瘍有明顯的對抗作用，能夠增加幽門結(jié)扎大鼠的胃液含量，降低胃液的酸度；降低乙酸潰瘍模型動物的酸度及潰瘍面積；提高慢性模型胃炎大鼠胃酸酸度，降低胃蛋白酶活性及游離胃黏液量；增加胃黏膜血流量；促進(jìn)胃的排空作用；體外對幽門螺桿菌有抑制作用。可以有效地治療慢性淺表性胃炎、消化性潰瘍。
文檔編號A61P1/04GK1511552SQ0215919
公開日2004年7月14日 申請日期2002年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者張紅, 張 紅 申請人:張紅, 張 紅