專利名稱：抗濫用阿片樣物質劑型的制作方法
技術領域：
本發明涉及抗濫用阿片樣物質組合物。
相關的技術背景嗎啡，一種阿片樣物質，已經成為非常有效的鎮痛化合物使用了許多年。而多年來人們也了解其成為濫用靶向的潛在性。嗎啡和其他阿片樣物質和衍生物在藥物工業中用作麻醉性鎮痛藥、安眠藥、鎮靜藥、抗腹瀉藥和鎮咳藥。最經常地，將它們用作強效鎮痛藥。公知阿片樣物質具有成癮作用。盡管存在成癮和濫用的潛在性，但阿片樣物質由于其優異、有效的鎮痛性質而被廣泛使用。所述阿片樣物質包括可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥氫嗎啡酮，和丙氧芬。過去，阿片樣物質的濫用一般局限于在非法實驗室中制造的違法藥品。藥用阿片樣物質的濫用相當有限。因此，過去藥用阿片樣物質的制造者的行為對阿片樣物質的非法濫用很少或沒有影響。
然而，目前趨勢有所改變。藥用阿片樣物質的濫用已經增多。長效釋放阿片樣物質劑型的情況中尤為確鑿。長效釋放阿片樣物質劑型減少給藥次數。所以，各種片劑必須含有數片即時釋放片劑中所含的阿片樣物質的量。由此造成含有極大增加量的阿片樣物質劑型的生產。一片長效釋放片劑可以給潛在癮君子提供比低劑量、即時釋放劑型更多的阿片樣物質。從控釋片劑給癮君子帶來比從即時釋放片劑那里更強或者更高的欣快感。由此使癮君子更加希望獲得這樣的片劑。
以往對于口服給藥的抗濫用阿片樣物質組合物的嘗試包括具有重要口服活性并且在注射給藥時具有活性的阿片樣物質，與口服不如注射有效的阿片樣物質拮抗劑聯合。這有助于預防濫用，包括粉碎和溶劑組合物隨后注射。許多處方阿片樣物質鎮痛藥物組合物是設計為口服給藥的片劑。所以具有極低口服生物利用度的阿片樣物質拮抗劑在以非腸道有效量口服攝取時沒有作用。因此，當片劑按照意愿攝取時所述的拮抗劑沒有作用，但如果片劑經非腸道濫用時卻具有大大增強的作用。
所述的阿片樣物質拮抗劑在直接進入血液時具有非常高的效應。所以，通過粉碎片劑、將其溶解，并且注射或吸入(鼻內給藥)來濫用阿片樣物質，將使拮抗劑產生其完全作用，尤其是阻斷阿片樣物質受體，阻止濫用者享受阿片樣物質效果，并且誘發阿片樣物質依賴性個體中的戒斷。
此外，過去，片劑相對低劑量，并且含有比現在使用的長效釋放片劑更低水平的阿片樣物質，而且濫用者需要更多的片劑。所以，口服濫用較為困難且不常見。隨著長效釋放阿片樣物質組合物的口服濫用的增多，應當開發使口服濫用更加困難、不為人希望且使濫用者憎惡的片劑。一篇描述解決阿片樣物質控釋的濫用問題的專利申請是Euroceltique，S.A.的PCT專利申請公報WO 01/58451。該公報討論了具有可釋放形式的阿片樣物質激動劑，和在劑型完整給藥時基本上不釋放的螯合阿片樣物質拮抗劑的耐損口服阿片樣物質激動劑制劑。由該劑型在破損后釋放出的阿片樣物質拮抗劑的量與由完整劑型釋放出的該拮抗劑的量的比例為4∶1或更高。然而，這可能有助于阻止濫用者粉碎片劑，但仍然需要抗濫用阿片樣物質制劑。本發明設計這樣的片劑。
發明概述本發明涉及在一片中含有阿片樣物質激動劑和阿片樣物質拮抗劑的控釋藥物劑型。該拮抗劑同時為即時和控釋形式。一部分的拮抗劑可以存在于激動劑的同一基質內和與激動劑分開的基質內。
本發明還涉及一種控釋藥物劑型，其中在一種基質內含有阿片樣物質激動劑并且在獨立于該阿片樣物質激動劑基質的基質和片劑的包衣內含有阿片樣物質拮抗劑。拮抗劑的單獨基質允許非依賴性釋放速率來獲得阿片樣物質激動劑和拮抗劑，而當所述片劑被攝取時包衣或即時釋放層內的拮抗劑能夠立刻釋放一些拮抗劑。拮抗劑可以非常緩慢地釋放，或者當經口服攝取片劑時可以部分含存，并且部分釋放。粉碎判決造成阿片樣物質拮抗劑的完全釋放，防止或阻礙濫用。此外，由于不是所有的阿片樣物質拮抗劑都被螯合，所以溶解該片劑也將釋放出足夠的阿片樣物質拮抗劑來阻礙非腸道濫用。然而，正常給藥應不釋放足夠拮抗劑來影響激動劑的整體性質。
優選實施方式的詳述本發明基于某些物質在經口服或非腸道濫用阿片樣物質時所不希望的原理。阿片樣物質拮抗劑無論如何給藥都可以阻斷反應，但一些在經非腸道給藥時比經口服給藥時更有效。所以，如果蓄意濫用者將任何足夠量的拮抗劑與阿片樣物質一起引入，該拮抗劑可以阻斷預期的欣快效果并可以誘發戒斷，這取決于所給的劑量。如果將所述的拮抗劑引入到藥物片劑中，一旦濫用者判斷該片劑無法產生欣快效果，并且可能誘發戒斷，濫用者可能停止濫用該片劑，因為它無助于他們達到其獲得欣快效果的目的。如果該片劑在成癮者中誘發戒斷，成癮者將回避這種片劑，因為戒斷的誘發是一種特別煩擾的事情。阿片樣物質成癮者的被誘發的戒斷本身存在癥狀包括惡心、嘔吐、冷汗、寒戰、焦慮、妄想狂、疼痛、抽筋、肌肉痙攣，和物質的其他不適癥狀。誘發戒斷的片劑是成癮者所不希望的。所以，此類片劑或其他劑型的生產將克服濫用。顯然，同時，所述的片劑必須對于攝取該片劑或其他劑型的患者來說有效產生其治療鎮痛作用。雖然在此參考“片劑”，所屬領域技術人員將認識到本發明可以等同地應用于膠囊或其他劑型。
本發明的片劑是口服給藥的鎮痛阿片樣物質藥物劑型。該劑型，以某些方式，類似于那些已經生產和應用于緩解個體中的輕度至嚴重疼痛的劑型。通常，目前上市的片劑用來緩解癌癥患者和其他經歷嚴重疼痛的患者中的疼痛。然而，本發明的片劑由于其阻止濫用的機理而不同于現有技術的片劑。所述的拮抗劑可以存在于提供低釋放速率的基質中，或者存在于當經口服攝取該片劑時非常少地或不釋放藥物的基質內。因此該拮抗劑被螯合。加入附加拮抗劑來與阿片樣物質即時釋放。附加拮抗劑可以與第一拮抗劑相同或不同。
現有技術的片劑的一個問題在于，小心溶解片劑無需粉碎(例如將片劑置于水中過夜)將可以提取出沒有拮抗劑的阿片樣物質，由此允許濫用，該問題甚至存在于含螯合拮抗劑的那些片劑中。成癮者令人驚奇地處心積慮地來設計濫用的方法。所以，應當關閉這樣的濫用途徑。
所以，本發明包括阿片樣物質激動劑和兩種不同部分的阿片樣物質拮抗劑。第一基質含有阿片樣物質拮抗劑并且或者是控釋基質，或以能夠螯合和減慢或防止拮抗劑完全釋放的方式制備。第一基質可以是微粒的形式，均勻分散在整個第二基質中，或者可以采取另一形式。第二基質一般構成片劑的主體并且含有阿片樣物質激動劑。第二基質是預期類型片劑的標準基質(或者是長效片劑的控釋，或者普通(4小時)片劑的即時釋放)。當第一基質是另一種形式時，例如，它可以形成片劑的固體核且第二基質包圍在其四周，或者可以在多層片中形成一個層。當第一基質是小顆粒的形式時，或者它形成片劑的核芯時，包衣可以用來減慢阿片樣物質拮抗劑從第一基質的釋放。在其他情況中，重要的是粉碎該片劑將釋放出第一基質中的阿片樣物質，但是無法緩慢溶解片劑(當患者攝取片劑時出現)。其他拮抗劑是以即時釋放形式提供以防止片劑被小心溶解和濫用。
如上所述，片劑包括第二劑量的阿片樣物質拮抗劑。具體而言，所述的片劑包括即時釋放形式的拮抗劑。這種拮抗劑在患者攝取該片劑時釋放。優選地，這種拮抗劑以低水平引入片劑，由此當以常規方式攝取該片劑時將不會拮抗阿片樣物質的鎮痛性質。然而，如果濫用者將該片劑緩慢溶解并將得到的上清液經非腸道給藥時，該拮抗劑將拮抗阿片樣物質并可以誘發依賴性個體的戒斷。這種處理阻止了片劑的小心溶解和濫用。即時釋放拮抗劑可以含在包衣中或者含在獨立的即時釋放基質層中。即時釋放形式中使用的拮抗劑可以是任何適度的拮抗劑，包括納絡酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮痛新、間唑辛、環唑辛、乙唑辛、N-環丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內-橋亞乙基(ethano)-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
在一個優選實施方式中，在第一基質中使用了一種不同于在第三基質或包衣中的阿片樣物質拮抗劑。具體而言，優選在第三基質或包衣中使用納絡酮。納絡酮具有非常高的口服非腸道比。當經口服給藥時納絡酮表現出極其低的生物利用度，而當經非腸道給藥時表現出高生物利用度和有效性。所以，在第三基質或包衣中含有納絡酮將允許患者使用片劑來經口服接受納絡酮。因其低生物利用度，納絡酮對患者具有很小或沒有作用。然而，濫用者緩慢溶解該片劑并將得到的溶液經非腸道給藥，納絡酮將具有完全拮抗活性。在此使用的術語“非腸道”是指包括任何阿片樣物質不是經消化道吸收的給藥。這包括，不限于，靜脈內、舌下和鼻內給藥。
在這種實施方式中，在第一基質中優選使用阿片樣物質拮抗劑而不是納絡酮。第一基質優選的拮抗劑包括納曲酮、nalmefene、烯丙左嗎啡、環唑辛，或其混合物。當經口服給藥時這些拮抗劑表現出良好的拮抗作用。因此，所述的拮抗劑將對咀嚼或粉碎片劑并經口服給藥的濫用者產生不期望的影響。或者，可以含有附加納絡酮來克服低口服生物利用度，但如果經非腸道給藥將導致意外增高的作用。
所述的第三基質應當含有足夠的拮抗劑來防止濫用。這個量可以隨片劑強度而改變，但一般地，片劑的第三基質中應當使用至少約0.2mg，優選至少約1mg。更優選至少2mg，首選至少約10mg的拮抗劑。第三基質應當含有足夠的拮抗劑來預防非腸道濫用，但不足以對口服使用者產生影響。
首先，螯合，含有本發明片劑中的拮抗劑的基質總體上防止了在正常環境下拮抗劑的釋放(例如當經口服攝取完整片劑時)。所以，所述的片劑可以負載足夠劑量的拮抗劑，盡管降低了拮抗劑的口服效價，當片劑被粉碎或咀嚼并經口服攝取，拮抗劑的劑量應足以防止欣快阿片樣效應并且還可以誘發戒斷。所以，本發明的片劑還將防止口服給藥控釋片劑的口服濫用，這種濫用變得更加普遍。對于口服濫用，濫用者咀嚼或粉碎控釋阿片樣物質片劑以將片劑轉化為即時釋放從而獲得欣快或高興。在這種情況中，如果片劑被溶解和注射，阿片樣物質拮抗劑將防止濫用者獲得欣快高潮并且還可以在阿片樣物質依賴個體中誘發戒斷，由此阻止濫用。所以本發明的片劑將預防通過以任何不同形式的片劑給藥的濫用，無論是粉碎或溶解，并且無論是吞咽、噴吸或注射。此外，這種片劑與其他抗濫用藥物或體系相容。
本發明的片劑可以與寬范圍的阿片樣物質一起使用。具體而言，本發明的片劑首選與具有高濫用潛在性的阿片樣物質一起使用。本發明所用的阿片樣物質激動劑可以是任何一般用作鎮痛劑的激動劑，包括但不限于可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥氫嗎啡酮，和丙氧芬以及它們的藥學可接受鹽。具體地，任何在口服片劑形式中成癮的阿片樣物質均是本發明的靶向。特別是，控釋羥考酮目前是濫用的靶向并因此成為本發明采用的良好候選物。然而，雖然控釋片劑目前成為一個特殊問題，但本發明的片劑可以用于即時釋放片劑以及控釋形式的片劑。
在本發明的片劑中，阿片樣物質拮抗劑含在與阿片樣物質激動劑分開的基質中。該獨立基質可以以許多不同的方式形成。一種適當的構型是均勻控釋基質并且阿片樣物質拮抗劑粉碎在其中。控釋基質配制且制粒成為極小的顆粒。這些顆粒隨后摻混在片劑的主基質中。以這種方式，拮抗劑含在構成整個片劑的組成部分的獨立控釋基質內。所述的顆粒還可以被包衣以進一步在摻混到片劑中之前螯合拮抗劑。在消化時，與(基質可以/可以不溶解)阿片樣物質激動劑一起，應溶解出阿片樣物質拮抗劑的低的、口服無效劑量。這種溶解足以釋放阿片樣物質激動劑和在少釋放或非釋放基質中含有口服有效劑量的阿片樣物質拮抗劑的顆粒。含拮抗劑顆粒隨后穿過并排出機體，僅僅釋放出少量的治療無效量的阿片樣物質拮抗劑，或者完全不釋放。
本發明片劑的片劑的另一種可能構型是將阿片樣物質拮抗劑摻混在即時釋放基質中。該基質可以隨后制粒并用非釋放包衣(例如丙烯酸聚合物)涂層。所述的顆粒隨后摻混在即時釋放或控釋阿片樣物質片劑中。該片劑進而用拮抗劑包衣。在給藥時，所述的片劑以預定速率釋放拮抗劑和阿片樣物質，但包衣顆粒不釋放拮抗劑。合適地，所述的顆粒穿過消化道并從患者中消除。以這種方式，包衣顆粒發揮賦形劑的作用并且，在正常情況下，沒有藥理學作用。任何適當的控釋或即時釋放基質可以用來螯合阿片樣物質拮抗劑，只要一起使用適當的非釋放包衣并且基質與藥物相容。
或者，利用即時釋放基質可以生成低釋放速率顆粒并用低釋放速率包衣包圍生成的顆粒，雖然本發明的說明書在一個實施方式中描述了“非釋放”基質，但在說明“非釋放”處可以發生阿片樣物質拮抗劑的某種滲漏。這是可接受的，只要釋放速率非常低(低于產生顯著藥理學作用所必需的速率)。當拮抗劑具有高口服生物利用度并且如果片劑釋放時可以影響治療作用時特別重要。所以，在此使用的“非釋放”的定義，應當包括任何在正常的口服給藥條件下減少釋放的基質，顯然。在此所述的“非釋放”基質無一用于完全包封阿片樣物質拮抗劑或其他藥物，從而防止片劑被粉碎或注射時釋放。此外，適當的非釋放包衣可以利用若干已知包衣共同形成在含阿片樣物質拮抗劑的粒狀基質上。例如，含激動劑顆粒可以被只能夠在pH小于5(或3)釋放材料的包衣覆蓋，其隨后被只能夠在pH大于5(或7或9)釋放材料的包衣覆蓋。通過這種方式，當該片劑被攝取，外包衣防止激動劑的釋放同時顆粒殘留在胃中，并且一旦該片劑穿過胃進入腸道內包衣防止材料的釋放，其中pH升高到足以溶解外包衣。所屬領域技術人員能夠配制適合本發明片劑的適當基質。
所述片劑中的拮抗劑的用量將隨著阿片樣物質激動劑的用量(即隨著片劑強度)而變化，拮抗劑的治療劑量，和給藥途徑被阻斷。在注射或鼻內給藥的情況中，只需要約0.2-0.4mg納絡酮來防止濫用。然而，由于納絡酮在口服攝取時效價降低，所以當用納絡酮作為螯合拮抗劑時需要非常大的量來防止口服濫用。因此，應當每片至少約0.1mg，優選至少1.0mg，更優選至少約5.0mg，和首選至少約20mg來防止口服濫用。可以使用少量的具有較高口服生物利用度的拮抗劑。每片中納絡酮的量將隨著片劑強度變化，因為片劑中的大量阿片樣物質可能需要較大量的拮抗劑來抗衡，而且還由于，利用更高強度的片劑，濫用者可以將片劑分為若干小劑量，并且特別希望能夠保證各劑中具有足夠的拮抗劑來預防濫用。所以，160mg的羥考酮片應當含有比10或20mg羥考酮片梗多的阿片樣物質拮抗劑。阿片樣物質阿片樣物質拮抗劑的比例可以在1∶3至2∶1之間變化，因為納絡酮用在低釋放速率基質中，或者用在非釋放基質中，允許大量的納絡酮摻混在片劑內。由此，片劑應在非釋放骨架中摻混100mg或更多納絡酮。
關于阿片樣物質拮抗劑，上面描述了納絡酮，但本發明包括使用任何適當的已知阿片樣物質拮抗劑，包括，但不限于納絡酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮痛新、間唑辛、環唑辛、乙唑辛、N-環丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內-橋亞乙基(ethano)-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)及其藥學可接受酸加成鹽。優選地，所述的拮抗劑是類似于納絡酮的一種，當經注射給藥時具有比經口服給藥更高的有效性。
在本發明的另一實施方式中，阿片樣物質拮抗劑沒有被包封且粉碎在片劑整體內，但含在片劑的中心并被控釋基質包圍。外圍的基質含有阿片樣物質激動劑。當片劑被整個吞咽時，外長基質以受控速率釋放阿片樣物質。或者，可以用附加層進一步控制阿片樣物質的釋放。例如，最外層可以釋放大劑量的阿片樣物質，來提供速效鎮痛，隨后緩慢釋放產生持續的鎮痛足以。所述的多層釋放阿片樣物質激動劑和阿片樣物質拮抗劑。例如，片劑分層來產生阿片樣物質的緩慢釋放、隨后快速大量釋放拮抗劑，此后緩慢釋放阿片樣物質且進而快速大量釋放拮抗劑。通過這種方式，阿片樣物質的緩慢釋放將首先占據受體而拮抗劑的大量釋放將無法達到充分量并且采取更快速機制，由此不影響阿片樣物質的作用。如果片劑被粉碎，大團的拮抗劑將被釋放，干擾激動劑的作用，阻止進一步濫用。
下列實施例舉例說明本發明，不以任何方式限定本發明。
實施例1制劑A10mg羥考酮HCl/20mg納絡酮HCl
方法納絡酮NR顆粒A1.混和納絡酮和微晶纖維素。
2.在流化床干燥器中將Eudragit RS 30D(30％混懸液)噴霧在粉末時。在60℃下干燥3.在流化床干燥器中將Surrelease(15％混懸液)噴霧到顆粒上。在60℃下干燥。
片劑A1.將NR層的除硬脂酸和硬脂酸鎂以外的所有賦形劑混和2.將硬脂酸和硬脂酸鎂與顆粒混和3.壓縮成片即時釋放納絡酮包衣1.溶解納絡酮HCl在Opadry粉紅混懸液(15％)中2.噴霧到片劑A溶解按照USP XXIV裝置II(漿式法)以75rpm利用0.1N HCl作為溶解介質進行溶解。浴溫設定在37.5℃。HPLC參數設定如下柱-Inertsil ODS 3.50mm×4.6mm，3μm粒度。流動相80％30mM己磺酸鈉pH 3.0+/-1，20％乙腈。注射體積是75μL。柱溫度微35℃，流速設定在1.0mL/分鐘。波長設定在225nm。運行時間為5.5分鐘。
結果和討論
實施例2制劑B10mg羥考酮HCl/10mg納絡酮HCl
方法納絡酮NR顆粒B1.混和納絡酮和磷酸二鈣。
2.在流化床干燥器中將Eudragit L30D-55(30％混懸液)噴霧在粉末時。在60℃下干燥3.在流化床干燥器中將Eudragit R30D(30％混懸液)噴霧到顆粒上。在60℃下干燥。
片劑B-NR層1.將NR層的除硬脂酸鎂以外的所有賦形劑混和2.將硬脂酸鎂與顆粒混和3.壓縮成片片劑B-IR/NR雙層1.混和IR層除硬脂酸鎂以外的所有賦形劑2.將硬脂酸鎂加入到IR混合物內3.將即時釋放層壓縮到片劑B-NR層的頂層形成雙層片劑4.在80℃下固化片劑12小時溶解通過USP XXIV裝置II(籃法)以100rpm利用刺激胃液在pH 1.2下(0.1N HCl氯化鈉)在第一個小時中沒有酶并且在2-12小時內pH6.8下用刺激腸道液作為溶解介質進行溶解。浴溫設定在37.5℃。HPLC參數設定如下柱-Inertsil ODS 3.50mm×4.6mm，3μm粒度。流動相80％30mM己磺酸鈉pH 3.0+/-1，20％乙腈。注射體積是75μL。柱溫度微35℃，流速設定在1.0mL/分鐘。波長設定在225nm。運行時間為5.5分鐘。
權利要求
1.一種抗濫用口服藥物劑型，含有含有第一阿片樣物質拮抗劑的第一基質；含有阿片樣物質激動劑的第二基質；含有第二阿片樣物質拮抗劑的包衣；其中，當完整時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個小時內釋放至少約30％的全部阿片樣物質拮抗劑。
2.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中當該片劑適合釋放時，在被粉碎時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，在第一個小時內釋放至少約75％的全部阿片樣物質拮抗劑。
3.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該第二阿片樣物質拮抗劑不同于所述的第一阿片樣物質拮抗劑。
4.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質拮抗劑相同。
5.權利要求3的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一阿片樣物質拮抗劑是納曲酮且該第二阿片樣物質拮抗劑是納絡酮。
6.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該片劑適合在第一個小時內釋放至少約50％的全部拮抗劑。
7.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一基質分散在所述的第二基質中。
8.權利要求7的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一基質被包衣以防止該第一阿片樣物質拮抗劑的釋放。
9.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質激動劑選自可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡、和丙氧芬以及它們的藥學可接受鹽。
10.權利要求9的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質激動劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
11.權利要求10的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質拮抗劑選自納絡酮或納曲酮。
12.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中所述的包衣包括附加的阿片樣物質拮抗劑。
13.權利要求1的抗濫用口服藥物劑型，其中當完整時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個小時內釋放至少約30％的全部阿片樣物質拮抗劑，并且在12小時內不超過約75％。
14.一種抗濫用口服藥物劑型含有含有第一阿片樣物質拮抗劑的第一基質；含有阿片樣物質激動劑的第二基質；含有第二阿片樣物質拮抗劑的第三基質；其中，當完整時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個小時內釋放至少約30％的全部阿片樣物質拮抗劑。
15.權利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一基質分散在該第二基質內。
16.權利要求15的抗濫用藥物劑型，其中該第一基質被包衣以防止該第一阿片樣物質拮抗劑的釋放。
17.權利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中當該片劑適合釋放時，在被粉碎時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個小時內釋放至少約75％的全部阿片樣物質拮抗劑。
18.權利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質拮抗劑相同。
19.權利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一阿片樣物質拮抗劑是納曲酮且該第二阿片樣物質拮抗劑是納絡酮。
20.權利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質激動劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
21.權利要求20的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質拮抗劑選自納絡酮或納曲酮。
22.權利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質拮抗劑。
23.權利要求14的抗濫用口服藥物劑型，其中當完整時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個小時內釋放至少約30％的全部阿片樣物質拮抗劑，并且在12小時內不超過約75％。
24.一種抗濫用口服藥物劑型含有含有第一阿片樣物質拮抗劑的第一基質；含有阿片樣物質激動劑的第二基質；含有第二阿片樣物質拮抗劑的包衣；其中，當完整時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個小時內釋放至少約0.3mg的第二阿片樣物質拮抗劑。
25.權利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中當該片劑適合釋放時，在被粉碎時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個小時內釋放至少約75％的全部阿片樣物質拮抗劑。
26.權利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質拮抗劑相同。
27.權利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質激動劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
28.權利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種的所述阿片樣物質拮抗劑選自納絡酮或納曲酮。
29.權利要求24的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質拮抗劑。
30.權利要求26的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質拮抗劑。
31.一種抗濫用口服藥物劑型含有含有第一阿片樣物質拮抗劑的第一基質；含有阿片樣物質激動劑的第二基質；含有第二阿片樣物質拮抗劑的第三基質；其中，當完整時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個小時內釋放至少約0.3mg的第二阿片樣物質拮抗劑。
32.權利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中當該片劑適合釋放時，在被粉碎時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個小時內釋放至少約75％的全部阿片樣物質拮抗劑。
33.權利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質拮抗劑相同。
34.權利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質激動劑選自可待因、二氫可待因、氫可酮、二氫嗎啡酮、羥甲左嗎喃、度冷丁、丁丙諾啡、芬太尼、芬太尼衍生物、二苯哌己酮、海洛因、曲馬多、埃托啡、二氫埃托啡、布托菲諾、美沙酮、嗎啡和丙氧芬以及它們的藥學可接受鹽。
35.權利要求34的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質激動劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
36.權利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質拮抗劑選自納絡酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮痛新、間唑辛、環唑辛、乙唑辛、N-環丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
37.權利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種所述阿片樣物質拮抗劑選自納絡酮或納曲酮。
38.權利要求31的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質拮抗劑。
39.權利要求33的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣含有附加的阿片樣物質拮抗劑。
40.一種含有阿片樣物質激動劑和阿片樣物質拮抗劑的抗濫用口服藥物劑型，其中，當完整時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1N HCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，所述的片劑適合在第一個小時內釋放至少約30％的全部阿片樣物質拮抗劑，并且在12小時內不超過約75％。
41.權利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中當完整時該片劑適合在第一個小時內釋放至少約40％的全部阿片樣物質拮抗劑，并且在12小時內不超過65％。
42.權利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中當該片劑適合釋放時，在被粉碎時，基于用USP XXIV裝置I、籃式法在100rpm下用0.1NHCl作為溶解介質在37.5℃下的溶出作用，該片劑適合在第一個小時內釋放至少約75％的全部阿片樣物質拮抗劑。
43.權利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中該片劑含有兩種阿片樣物質拮抗劑。
44.權利要求40的抗濫用口服藥物劑型，其中該阿片樣物質激動劑選自羥考酮、羥氫嗎啡酮或嗎啡。
45.權利要求43的抗濫用口服藥物劑型，其中至少一種該阿片樣物質拮抗劑選自納絡酮或納曲酮。
46.一種含有包括第一阿片樣物質拮抗劑的第一基質、包括阿片樣物質激動劑的第二基質和包括第二阿片樣物質拮抗劑的包衣的抗濫用口服藥物劑型。
47.權利要求46的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質相同。
48.權利要求46的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質拮抗劑。
49.權利要求47的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質拮抗劑。
50.權利要求48的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑選自納絡酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮痛新、間唑辛、環唑辛、乙唑辛、N-環丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
51.權利要求50的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑是納絡酮和納曲酮。
52.一種含有包括第一阿片樣物質拮抗劑的第一基質、包括阿片樣物質激動劑的第二基質和包括第二阿片樣物質拮抗劑的第三基質的抗濫用口服藥物劑型。
53.權利要求52的抗濫用口服藥物劑型，其中該第一和第二阿片樣物質相同。
54.權利要求52的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質拮抗劑。
55.權利要求53的抗濫用口服藥物劑型，其中該包衣包括兩種不同的阿片樣物質拮抗劑。
56.權利要求54的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑選自納絡酮、納曲酮、烯丙嗎啡、環丙羥丙嗎啡、烯丙左嗎啡、鎮痛新、間唑辛、環唑辛、乙唑辛、N-環丙基甲基-7，8-二氫-14-羥基去甲嗎啡，或21-環丙基z，-(1-羥基-1-甲基乙基)-6，14-內-橋亞乙基-四氫去甲蒂巴因(或diphenorphine)。
57.權利要求56的抗濫用口服藥物劑型，其中該拮抗劑是納絡酮和納曲酮。
全文摘要
本發明涉及包括阿片樣物質激動劑和一種或多種阿片樣物質拮抗劑的藥物劑型，阿片樣物質拮抗劑含在與阿片樣物質激動劑分開的基質中。阿片樣物質拮抗劑的分離基質實現了阿片樣物質和阿片樣物質拮抗劑的獨立釋放速率。當口服片劑時，拮抗劑可緩慢被釋放或完全被包含。粉碎片劑可使拮抗劑完全釋放，阻止濫用。阻止濫用拮抗劑可以是阿片樣物質拮抗劑，刺激劑，其它合適的拮抗劑，或其聯合。本發明也可變化釋放阿片樣物質和拮抗劑。
文檔編號A61K9/20GK1592609SQ02809737
公開日2005年3月9日 申請日期2002年5月10日 優先權日2001年5月11日
發明者郭懷翃, 曾婭娣, M·霍華德-斯巴克斯 申請人:恩德制藥公司