專利名稱：葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法。屬中藥制劑學領域。
背景技術：
中藥作用緩和、副作用小，臨床使用具有一定優勢，但其口感味道是影響患者、尤其是兒童患者服藥順應性的主要因素，控制中藥口感在可接受程度范圍內一直是中藥領域研究的熱點。藥物掩味原理包括兩類，即降低味蕾對苦味的敏感度和降低與味蕾接觸的藥物量，而相關的藥物掩味技術包括加入掩蔽劑法、環糊精包合法、離子交換樹脂法等。然而， 由于中藥復方成分復雜，往往難以以單一的掩味方法達到理想的掩味要求，因此目前仍有很多研究在另辟蹊徑。葛根芩連湯出自于《傷寒論》，由葛根、黃芩、黃連和炙甘草組成，為傳統經典方，該復方具有解熱、抗菌、抗病毒、解痙、抑制胃腸運動、抗缺氧、增強機體免疫功能等藥理作用， 廣泛應用于治療內、外、婦、兒科疾病，取得了明顯療效。目前該復方已制成多種制劑形式， 比如《中國藥典》2010版收載的葛根芩連片、葛根芩連丸，但市場上尚未有口感較好、適合兒童服用的劑型。

發明內容
本發明的目的在于提供一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，以改善患者、尤其是兒童患者臨床用藥的順應性，也為其它苦味或腥臭味中藥的掩味提供新的解決方案。本發明的目的是這樣實現的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，所述方法包括以下工藝步驟
步驟一、分別取葛根、黃連和黃芩三味中藥配方顆粒適量，以聚合物作為包衣材料，分別在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用；
步驟二、取適量助懸劑，與炙甘草配方顆粒混合均勻后，加入適量粘合劑濕法制成顆粒，烘箱干燥后噴入適量芳香劑乙醇溶液，待乙醇揮發后即得含有助懸劑的炙甘草顆粒；
步驟三、分別稱取葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒適量，混合均勻后分包裝即得葛根芩連湯掩味混懸顆粒；
所述包衣材料，可在PH值大于5. 5的水性環境中溶解，具體包括腸溶型聚丙烯酸樹酯、 醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種；
上述包衣材料增重百分數為包覆在顆粒表面的聚合物重量相當于包衣前中藥配方顆粒重量的10 100%。上述葛根、黃芩、黃連包衣前顆粒的粒度為5(Γ350微米，包衣后顆粒為5(Γ500微米，分散在水中顆粒較細，難以咬到，便于吞咽。發明人經過多次研究發現，胃溶型聚丙烯酸樹酯因其在PH值5以下可溶解，而經測定葛根、黃連、黃芩、甘草配方顆粒溶液PH值均為4 5. 5，因此該包衣材料在葛根、黃連、黃芩、甘草配方顆粒水溶液中可較快溶解，導致顆粒在用水沖服的過程中衣膜在2分鐘內即破裂，大部分藥物釋放出來，難以起到掩味效果。而腸溶型聚丙烯酸樹酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯(在PH值大于5. 5水性環境中溶解)則可避免此問題，且單味中藥水溶液多為偏酸性體系，選擇腸溶型聚合物(在PH值大于5. 5的水性環境中溶解)作為包衣材料，可起到良好的掩味效果。另一方面，發明人通過大量實驗發現，采用pH非依賴性聚合物乙基纖維素等作為包衣材料，盡管在一定用量水平時，也可起到良好的掩味效果，但藥物體外釋放緩慢，因此可能存在服用后影響藥物生物利用度的問題，因此不可選用此類聚合物作掩味包衣材料。上述助懸劑，包括海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、卡拉膠、魔芋膠、黃蓍膠、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠中的一種或幾種。優先選擇海藻酸鈉、 卡拉膠、魔芋膠作為助懸劑，其用量比為1:2:2。上述助懸劑的總用量為相當于炙甘草配方顆粒重量的20、0%。上述粘合劑為濃度為5(Γ95%乙醇溶液，用量為相當于助懸劑和炙甘草顆粒總重量的20 60%。上述芳香劑，包括草莓香精、水蜜桃香精、蘋果香精、哈密瓜香精等水果味香精和薄荷香精等芳香劑。上述芳香劑乙醇溶液的質量百比濃度為0.廣5%，用量為相當于助懸劑和炙甘草配方顆粒總重量的0. 5 5%。上述甜味劑為三氯蔗糖，加入后可增加甜味感受，但由于炙甘草本身有較重的甜味，因此也可不加。上述葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒用量按包衣或制粒前配方顆粒重量比為葛根8份，黃連5份，黃芩6份，炙甘草3份。上述葛根、黃連、黃芩包衣顆粒在熱水中可在40分鐘以內基本不釋放藥物，因此可在開水沖服時起到良好的掩味效果；經試驗，包衣顆粒在ΡΗ6. 8的磷酸鹽緩沖液中20秒內衣膜溶解破裂，藥物釋放較完全，因此此包衣顆粒服用到體內后不會影響藥物的生物利用度。但盡管如此，仍有少部分藥物殘留在包衣顆粒表面，可通過以下三種方案來協同解決
一是助懸劑加水溶解后形成凝膠，可隔離藥物與味蕾的接觸，減少對苦味的感受，且助懸劑在用水沖的使用過程中可起到良好的助懸效果，保證藥物溶液的均勻性和用藥劑量的準確性；
二是處方中炙甘草本身所具有的甜味可改善藥物溶液的口感，使患者易于接受，也可通過加入三氯蔗糖等其它甜味劑來加以改善之；
三是通過加入芳香劑來麻痹味蕾，降低患者對不良口感的敏感度。本發明所研究的葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑是由單味中藥配方顆粒按照葛根芩連湯組成比例配方而成的葛根芩連湯顆粒劑，由于顆粒劑可以控制粒度在較小范圍內，因此在臨床使用過程中，可將此細小顆粒分散在水中服用，由于顆粒粒徑較小，易于吞咽，這種使用方式可為患者、尤其是兒童患者用藥提供方便。為了找到一種對葛根芩連湯顆粒劑在不影響生物利用度的前提下具有良好掩味效果且工藝簡單的掩味顆粒劑制備方法，申請人經過大量研究，發現將薄膜包衣技術、凝膠掩味技術和矯味劑芳香劑三種方法合用，可對葛根芩連湯顆粒劑起到良好的掩味效果。該法也適用于其它苦味或腥臭味較重的單方或復方中藥。與現有技術相比，本發明具有如下優點
1、針對葛根、黃芩、黃連藥物溶液的PH值特點，選擇合適的腸溶型聚合物作為掩味材料，以保證在不影響藥物生物利用度的前提下，對三味中藥起到良好的掩味效果。這對于水溶液中偏酸性的中藥亦適用。2、采用炙甘草作甜味劑，或加入三氯蔗糖等甜味劑，對改善葛根芩連湯混懸顆粒劑的口感起到協同作用。3、助懸劑的使用保證了藥物混懸液的均勻性和用藥劑量的準確性，重要的是，混懸劑在水溶液中形成凝膠，可隔離藥物與味蕾接觸，對掩味起到協同作用。4、芳香劑的使用通過麻痹味蕾，降低對藥物苦味的感受，對掩味效果同樣起到協同作用。
具體實施例方式實施例1
取葛根配方顆粒200g，顆粒粒徑為20(Γ300微米，以腸溶性聚丙烯酸樹酯為包衣材料， 用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的30%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用。取黃連配方顆粒200g，顆粒粒徑為20(Γ300微米，以腸溶性聚丙烯酸樹酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的50%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用。取黃芩配方顆粒200g，顆粒粒徑為20(Γ300微米，以腸溶性聚丙烯酸樹酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的40%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用。按海藻酸鈉卡拉膠魔芋膠炙甘草配方顆粒重量比為1:2:2:5混合均勻后， 加入相當于混懸劑和炙甘草配方顆粒混合物重量50%的95%乙醇溶液，濕法制成顆粒，烘箱干燥后噴入質量百比濃度為1%草莓香精乙醇溶液，其用量為相當于混懸劑和炙甘草配方顆粒混合物重量0. 5%，待乙醇揮發后即得含有助懸劑的炙甘草顆粒。按包衣或制粒前配方顆粒的重量比為葛根8份，黃連5份，黃芩6份，甘草3份，分別稱取葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒，混合均勻后分包裝即得葛根芩連湯掩味混懸顆粒。實施例2
取葛根配方顆粒200g，顆粒粒徑為10(Γ250微米，以醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的50%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用。取黃連配方顆粒200g，顆粒粒徑為10(Γ250微米，以醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的100%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒 取黃芩配方顆粒200g，顆粒粒徑為10(Γ250微米，以醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的60%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒 按羥丙甲基纖維素羧甲基纖維素鈉明膠炙甘草配方顆粒重量比為2:2:1:5 混合均勻后，加入相當于混懸劑和炙甘草配方顆粒混合物重量60%的95%乙醇溶液，濕法制成顆粒，烘箱干燥后濃度為0. 5%薄荷香精乙醇溶液，其用量為相當于混懸劑和炙甘草配方顆粒混合物重量2%，待乙醇揮發后即得含有助懸劑的炙甘草顆粒。按包衣或制粒前配方顆粒的重量比為葛根8份，黃連5份，黃芩6份，甘草3份，分別稱取葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒適量，混合均勻后分包裝即得葛根芩連湯掩味混懸顆粒。實施例3
取葛根配方顆粒200g，顆粒粒徑為25(Γ350微米，以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的40%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用。取黃連配方顆粒200g，顆粒粒徑為25(Γ350微米，以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的40%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒 取黃芩配方顆粒200g，顆粒粒徑為25(Γ350微米，以羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯為包衣材料，用量為相當于包衣前藥物顆粒重量的25%，在流化床中進行包衣，包衣后顆粒按甲基纖維素羧甲基纖維素鈉炙甘草配方顆粒重量比為1:1:2混合均勻后， 加入相當于混懸劑和炙甘草配方顆粒混合物重量40%的95%乙醇溶液，濕法制成顆粒，烘箱干燥后濃度為洲哈密瓜香精乙醇溶液，其用量為相當于混懸劑和炙甘草配方顆粒混合物重量1%，待乙醇揮發后即得含有助懸劑的炙甘草顆粒。按包衣或制粒前配方顆粒的重量比為葛根8份，黃連5份，黃芩6份，甘草3份，分別稱取葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒適量，混合均勻后分包裝即得葛根芩連湯掩味混懸顆粒。
權利要求
1.一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于所述方法包括以下工藝步驟步驟一、分別取葛根、黃連和黃芩三味中藥配方顆粒適量，以聚合物作為包衣材料，分別在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用；步驟二、取適量助懸劑，與炙甘草配方顆粒混合均勻后，加入適量粘合劑濕法制成顆粒，烘箱干燥后噴入適量芳香劑乙醇溶液，待乙醇揮發后即得含有助懸劑的炙甘草顆粒；步驟三、分別稱取葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒適量，混合均勻后分包裝即得葛根芩連湯掩味混懸顆粒；所述包衣材料，包括腸溶型聚丙烯酸樹酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種；所述包衣材料增重百分數為包覆在顆粒表面的聚合物重量相當于包衣前中藥配方顆粒重量的10 100% ；所述助懸劑的總用量為相當于炙甘草配方顆粒重量的20、0%。
2.根據權利要求1所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于 所述助懸劑，采用海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚維酮、卡拉膠、魔芋膠、黃蓍膠、瓜爾膠、明膠、阿拉伯膠中的一種或幾種。
3.根據權利要求2所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于 所述助懸劑，采用海藻酸鈉、卡拉膠、魔芋膠和助懸劑，其用量比為海藻酸鈉卡拉膠魔芋膠和助懸劑=1:2:2。
4.根據權利要求2所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于 所述助懸劑，采用羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和明膠，其用量比為羥丙甲基纖維素 羧甲基纖維素鈉明膠=2:2:1。
5.根據權利要求2所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于 所述助懸劑，所述助懸劑，采用甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，其用量比為甲基纖維素羧甲基纖維素鈉=1:1。
6.根據權利要求廣5其中之一所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于所述芳香劑，采用草莓香精、水蜜桃香精、蘋果香精、哈密瓜香精或薄荷香精。
7.根據權利要求廣5其中之一所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于步驟二所述粘合劑溶液中溶解有甜味劑三氯蔗糖。
8.根據權利要求廣5其中之一所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于所述芳香劑乙醇溶液的質量百比濃度為0.廣5%，用量為相當于助懸劑和炙甘草配方顆粒總重量的0. 5 5%。
9.根據權利要求廣5其中之一所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，其特征在于所述葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒用量按包衣或制粒前配方顆粒重量份為葛根8份，黃連5份，黃芩6份和炙甘草3份。
10.根據權利要求廣5其中之一所述的一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法， 其特征在于所述粘合劑為濃度為50、5%乙醇溶液，用量為相當于助懸劑和炙甘草顆粒總重量的2(Γ60%。
全文摘要
本發明涉及一種葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，包括以下工藝步驟一、分別取葛根、黃連和黃芩三味中藥配方顆粒適量，以聚合物作為包衣材料，分別在流化床中進行包衣，包衣后顆粒備用；二、取適量助懸劑，與炙甘草配方顆粒混合均勻后，加入適量粘合劑濕法制成顆粒，烘箱干燥后噴入適量芳香劑乙醇溶液，待乙醇揮發后即得含有助懸劑的炙甘草顆粒；三、分別稱取葛根、黃連、黃芩三味包衣顆粒和含有助懸劑的炙甘草顆粒適量，混合均勻后分包裝即得葛根芩連湯掩味混懸顆粒；所述包衣材料，包括腸溶型聚丙烯酸樹酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯中的一種或幾種。本發明提供了葛根芩連湯掩味混懸顆粒劑的制備方法，對其它苦味或腥臭味中藥的掩味也適用。
文檔編號A61P29/00GK102309562SQ20111027939
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月20日 優先權日2011年9月20日
發明者周葉, 周嘉琳, 過科家, 陳盛君 申請人:江陰天江藥業有限公司