專利名稱：一種含孟魯司特和他汀類藥物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及一種孟魯司特和他汀類藥物的藥物組合物。
背景技術(shù)：
支氣管哮喘(簡稱哮喘)，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重威脅著公眾健康。哮喘是一種慢性氣道炎癥，是由多種炎性細(xì)胞參與的呼吸道慢性炎癥。其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成；而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細(xì)胞損傷的結(jié)果。人們已經(jīng)認(rèn)識到，只有控制氣道粘膜的炎癥，才能達(dá)到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的，現(xiàn)在的研究大多集中在氣道，認(rèn)為氣道炎癥是哮喘的主要發(fā)病機(jī)制。但實際上，哮喘病人的肺組織也有病理改變，并且不同類型的哮喘病人其病理變化不同。孟魯司特montelukasW商品名順爾寧singulair)是目前常用的是白三烯受體抑制藥，在改善肺功能、降低氣道高反應(yīng)性、抑制氣道重塑及抗肺纖維化，以及對炎癥和免疫的影響等諸多方面都發(fā)揮重要作用。它具有多種生物學(xué)作用，能競爭性地與白三烯受體結(jié)合，從而抑制白三烯，特別是LTD-4的炎性作用，有效性防止因抗原、冷空氣吸入及運動等誘發(fā)的氣道痙攣，亦可使哮喘患者接受抗原刺激后支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞減少，同時可減輕氣道平滑肌收縮，降低氣道高反應(yīng)性。孟魯司特具有抗炎及平喘的雙重作用，但其抗炎作用較糖皮質(zhì)激素弱。中國文獻(xiàn)《國外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊》2003年10月第30卷第5期，284 287公開了，孟魯司特鈉與糖皮質(zhì)激素對哮喘癥狀的控制效果和對氣道炎癥的抑制作用相仿，并且兩者有協(xié)同和替代作用。正在接受吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者，加用孟魯司特可以逐漸減少糖皮質(zhì)激素的用量。而中國文獻(xiàn)《實用臨床醫(yī)藥雜志》2006年第10卷第6期，47 49中提供了孟魯司特與吸入性糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合用藥治療哮喘的研究，研究結(jié)果表明孟魯司特聯(lián)合吸人糟皮質(zhì)激素可以有效地改善重度哮喘患者的肺功能指標(biāo)，緩解哮喘癥狀，治療哮喘。 但在在該文獻(xiàn)中所使用的孟魯司特是口服用藥。用藥量較大，使用不方便。且有少量的全身作用，對胃腸道有刺激性。《藥物不良反應(yīng)雜志》2005年7卷2期116-117公開了在臨床研究中，應(yīng)用孟魯司特有左右患者出現(xiàn)與用藥有關(guān)的頭痛、頭暈、腹痛。他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑是降低冠心病風(fēng)險的一個有效治療手段。在藥理研究中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物不僅具有良好的降血脂作用， 而且還具有抗炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定斑塊和抑制血栓形成的作用，其作用機(jī)理包括增加一氧化氮合酶(nitric oxide syn2thase, N0S)的表達(dá)，降低內(nèi)皮素-I (endothelin-1，ET-A)及活性氧中間體(reactive oxygen species, R0S)的合成；降低C反應(yīng)蛋白(C-reactive ρ rotein，CRP)的水平；抑制巨噬細(xì)胞的生長及平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)的遷移。目前常用于臨床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀，較新的還有瑞舒伐他汀和匹伐他汀。他汀類藥物療效顯著、副作用小，已成為調(diào)脂的首選藥物，而且在臨床應(yīng)用研究中，不斷發(fā)現(xiàn)其新的用途。因而尋求開發(fā)一種副作用低，成本低，療效好，能夠抑制哮喘患者氣道重構(gòu)的藥物，從根本上治愈哮喘，減輕患者的痛苦和巨額的醫(yī)療費用，具有重要意義。李麗芳等人 (《寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報》2011年05期，孟魯司特對動脈粥樣硬化大鼠白三烯的影響及意義) 探討了魯司特鈉與辛伐他汀對動脈粥樣硬化的作用。而孟魯司特鈉和他汀類藥物作為復(fù)方治療呼吸道疾病，現(xiàn)有技術(shù)中未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人在大量實驗研究的基礎(chǔ)上意外的發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉與他汀類藥物聯(lián)用時，不僅具有較強(qiáng)的平喘效果，而且其抗炎作用也顯著加強(qiáng)，該復(fù)方具有很好的協(xié)同作用。本發(fā)明的目的在于提供一種新的治療支氣管哮喘的藥物組合物，其含有有效量的如下活性成分1)孟魯司特或其藥學(xué)上可接受的鹽；和2) 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。其中孟魯司特鈉或其鹽與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑的質(zhì)量比為1 0.01-10。上述的藥物組合物中，所述的孟魯司特藥學(xué)上可接受的鹽為孟魯司特鈉。所屬的HMG-CoA還原酶抑制劑為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀中的一種或多種，優(yōu)選瑞舒伐他汀。發(fā)明人根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，將孟魯司特鈉和他汀類藥物類藥物以合適的劑量配比，將其制備開發(fā)成為方便患者服用的復(fù)方制劑。上面所述的藥物組合物，優(yōu)選孟魯司特鈉與瑞舒伐他汀重量比為1 0.1-1，最優(yōu)選的孟魯司特鈉與瑞舒伐他汀重量比為1 0.3。按照本發(fā)明所提供的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有孟魯司特或其藥學(xué)上可接受的鹽的有效量為lmg-5mg，含有3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的有效量為0. 05mg-10mg。優(yōu)選的本發(fā)明所提供的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有孟魯司特鈉的有效量為lmg-5mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為0. 5mg-5mg。進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明所提供的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有孟魯司特鈉的有效量為5mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為1. 5mg。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，給藥頻次是可以依據(jù)病情狀況、年齡等因素綜合考慮后確定的。本發(fā)明的復(fù)方制劑，口服給藥和腸道外給藥都能達(dá)到良好的效果。其中口服給藥優(yōu)選雙層片、緩釋片、分散片、口崩片、膠囊或滴丸等幾種制劑形式。上述所述的雙層片、分散片、膠囊還包含常用的輔料如淀粉、L_HPC(低取代羥丙基纖維素)、硬脂酸鎂、微晶纖維素、PVP (聚乙烯吡咯烷酮)、微粉硅膠、羧甲基淀粉鈉、叔丁基-4-羥基苯甲醚、滑石粉、維生素E、豫膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、羧甲基纖維素鈉、 羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉輔料中的一種或多種。上述所述的緩釋片和緩釋膠囊優(yōu)選了下列緩釋輔料十六醇、十八醇、HPMC-4M(羥丙基甲基纖維素-4M)、HPMC-15M(羥丙基甲基纖維素-15M)、單硬脂酸甘油酯、乙基纖維素、 丙烯酸樹脂RS100、丙烯酸樹脂RL100、聚乙烯醇或乙烯-醋酸乙烯共聚物中的一種或多種；在軟膠囊的研制開發(fā)中優(yōu)選了下列輔料維生素E、聚乙二醇400、PEG_3油酸酯(聚乙二醇-3油酸脂)、甘油、明膠、丙二醇或PEG-60異硬脂酸甘油酯(聚乙二醇-60異硬脂酸甘油酯)中的一種或多種；在滴丸的研制開發(fā)中優(yōu)選了下列輔料PEG_1500(聚乙二醇-1500)、PEG-2000 (聚乙二醇-2000)、PEG-4000 (聚乙二醇-4000)或PEG-6000 (聚乙二醇-6000)中的一種或多種。由于哮喘是一種慢性疾病，需要長期用藥。哮喘患者會對長期服藥產(chǎn)生排斥心理， 為掩蓋藥物的苦味，增加口感，發(fā)明人還將口服片劑包衣，其中包括糖包衣、薄膜包衣。包衣后大大增加了患者的依從性。腸道外給藥可以是注射劑、注射用粉針、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑、口含片。其制備方法及藥用輔料均為常用方法及其輔料。本發(fā)明藥物組合物在治療支氣管哮喘發(fā)面的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在以下幾個方面通過動物實驗數(shù)據(jù)顯示孟魯司特鈉和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑的復(fù)方具有很好的協(xié)同作用，經(jīng)過大量的動物實驗表明療效顯著，且降低了孟魯司特鈉的用量(單獨使用的常規(guī)用量孟魯司特鈉IOmg/天，本發(fā)明的藥物組合物中孟魯司特鈉的使用的常規(guī)用量為l_5mg/天，瑞舒伐他汀的使用的常規(guī)用量為0. l_5mg/天)，副作用顯著減小，增加了用藥的安全性。其次，本發(fā)明的藥物組合物起效快，比孟魯司特鈉單方作用時間長；在提高了大鼠的存活率以及延長了引喘潛伏期方面與孟魯司特鈉單方相比具有顯著性差異。動物試驗顯示本發(fā)明的藥物組合物延長引喘潛伏期與孟魯司特單方相比具有顯著性差異，與他汀類藥物相比具有極顯著差異。第三，由于在組成固定復(fù)方時，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費用，由于所用藥物劑量比單獨使用時降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此， 治療費用不僅不會增加，反而會有下降，使得治療的效益/費用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就會明顯改善。第四，本發(fā)明的藥物組合物，不僅比孟魯司特鈉單方平喘效果強(qiáng)，而且其抗炎作用與孟魯司特鈉單方相比具有顯著性差異。本發(fā)明的藥物組合物除了能夠顯著降低小鼠BALF 中的嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)外，更能夠出人意料的產(chǎn)生更好的降低BALF 巨噬細(xì)胞數(shù)的效果，從而在治療哮喘時達(dá)到更好的治療效果，為治療哮喘病開辟了一條新的方向。
具體實施例方式為了更好的理解本發(fā)明，下面通過對本發(fā)明較佳具體實施例的描述，詳細(xì)解釋說明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。實施例1片劑的制備普伐他汀Ig孟魯司特鈉IOg微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉IOg硬脂酸鎂4g8%淀職適量制備工藝普伐他汀、孟魯司特鈉和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。實施例2片劑的制備
瑞舒伐他汀IOg孟魯司特鈉Ig微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉IOg硬脂酸鎂4g8%淀粉漿適量制備工藝瑞舒伐他汀、孟魯司特鈉和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻， 加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒， 篩出干粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。實施例3片劑的制備
瑞舒伐他汀5g孟魯司特鈉5g微晶纖維素200g羧甲基淀粉鈉IOg硬脂酸鎂4g8%淀粉漿適量制備工藝瑞舒伐他汀、扎魯司特鈉和輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉混合均勻， 加入適量的淀粉漿制軟材，然過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒， 篩出干粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。實施例4雙層片劑的制備辛伐他汀3g
羥丙基甲基纖維素-4M40ga、微晶纖維素30g
6%PVP的無水乙醇溶液適量
硬酯酸鎂為制備エ藝辛伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素過80目篩，稱取 處方量的辛伐他汀和羥丙基纖維素-4M、微晶纖維素混合均勻，加入6% PVP無水乙醇溶液 適量制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
孟魯司特鈉IOg
乳糖20gb、羧甲基纖維素鈉60g
6%PVP的95%乙醇溶液 適量
硬酯酸鎂2g制備エ藝孟魯司特鈉過100目篩，羧甲基纖維素鈉、乳糖過80目篩，稱取處方量 的孟魯司特鈉和羧甲基纖維素鈉、乳糖混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒， 60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。C、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。實施例5雙層片劑的制備
孟魯司_Sg
乳糖30ga、羥丙基甲基纖維素-15M 20g
6%PVP的95%乙醇溶液 150g
山榆酸甘油酯2g制備エ藝孟魯司特鈉過100目篩，乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M過80目篩，稱取 處方量的孟魯司特鈉和乳糖、羥丙基甲基纖維素-15M混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇 溶液適量制粒，60°C干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酷。
阿托伐他汀5g
羥丙基纖維素30gb、糊精40g
6%PVP的95%乙醇溶液 1 OOg
滑石粉相制備エ藝阿托伐他汀過100目篩，羥丙基纖維素、糊精過80目篩，稱取處方量的 阿托伐他汀和羥丙基纖維素、糊精混合均勻，加入6% PVP的95%乙醇溶液適量制粒，60°C 干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的滑石粉。
C、將上述a，b兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。實施例6膠囊劑的制備a、孟魯司特鈉5g空白丸芯250g7 % PVP溶液(溶劑為90 %乙醇)200g制備工藝將孟魯司特鈉過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)(臺灣元成機(jī)械廠)，入風(fēng)壓力OAbar，入風(fēng)溫度30°C，噴槍壓力(CYL) !Bbar，霧化壓力 (CAPl) 0. 8bar,倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12%，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速145rpm，噴7% PVP 溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結(jié)束，50°C烘干，出料。b、洛伐他汀1. 5g空白丸芯90g7 % PVP溶液(溶劑為9O %乙醇)50g制備工藝將洛伐他汀過120目篩，處方量稱取，倒入下料斗中。開造粒包衣機(jī)， 入風(fēng)壓力0. 5bar，入風(fēng)溫度30°C，CYL3bar，CAPl 0. 8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度 4rpm，蠕泵6%，轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速160rpm，噴7% PVP溶液(溶劑為90%乙醇)。造粒結(jié)束，45°C烘干，出料。C、將a和b制得的小丸采用硬膠囊藥物填充機(jī)按照每兩粒膠囊中含孟魯司特鈉與洛伐他汀的重量分別為5mg和1. 5mg進(jìn)行填充，即可。實施例7他汀類藥物和孟魯司特鈉聯(lián)合使用對哮喘大鼠的藥效學(xué)實驗實驗?zāi)康睦脺y定實驗前后大鼠肺體指數(shù)，大鼠BALF細(xì)胞分類計數(shù)，觀察速發(fā)相哮喘癥狀和哮喘的潛伏期來考察孟魯司特鈉和他汀類藥物復(fù)方對卵白蛋白誘發(fā)的支氣管哮喘的抑制作用。受試藥物瑞舒伐他汀和孟魯司特鈉復(fù)方的藥物組合物組別設(shè)置空白組、模型組、孟魯司特鈉、瑞舒伐他汀組、孟魯司特鈉和瑞舒伐他汀復(fù)方A、B、C 量組、復(fù)方D組(孟魯司特鈉和阿托伐他汀復(fù)方組)、復(fù)方E組(孟魯司特鈉和辛伐他汀復(fù)方組)。灌胃給藥劑量孟魯司特鈉0. 75mg/kg,
瑞舒伐他汀 0. 225mg/kg,孟魯司特鈉和瑞舒伐他汀復(fù)方A、B、C組劑量分別為0.75mg/kg孟魯司特鈉 +0. 225mg/kg瑞舒伐他汀、0. 75mg/kg孟魯司特鈉+0. 225mg/kg瑞舒伐他汀、0. 75mg/kg孟魯司特鈉+0. 75mg/kg瑞舒伐他汀，復(fù)方D組0. 75mg/kg孟魯司特鈉+0. 0075mg/kg阿托伐他汀復(fù)方組，復(fù)方E組0. 15mg/kg孟魯司特鈉+1. 5mg/kg辛伐他汀復(fù)方組。操作步驟大鼠哮喘模型的制備96只SD大鼠，體重為200 240g，按體重隨機(jī)分為9組，每
8組10只。各組分別腹腔注射新鮮制備的5%卵白蛋白(lml/只)，正常對照組在腹腔注射生理鹽水lml，5天后強(qiáng)化一次。10天后霧化吸入卵白蛋白生理鹽水，每天一次，15min/ 次，連續(xù)35天。同時各組分別灌胃給藥，10ml/kg，連續(xù)灌胃35天，正常對照組和模型組給予生理鹽水灌胃，10ml/kg，連續(xù)灌胃35天。大鼠速發(fā)相哮喘的誘發(fā)用卵白蛋白和2%乙酰膽堿霧化攻擊，誘發(fā)哮喘，觀察各組的潛伏期和哮喘癥狀。觀察指標(biāo)引喘潛伏期，將各組大鼠分別放在密閉容器中，每次放入4只，再以卵蛋白溶液噴霧，任動物自行吸入，直至哮喘發(fā)作，記錄從霧化到出現(xiàn)呼吸困難的時間，此項檢測分別于激發(fā)階段的第5、10、15天進(jìn)行，取三次檢測的平均值即為每只大鼠的引喘潛伏期。測定體重和肺體指數(shù)，處死動物，剪開胸部皮膚，打開胸腔，剝離肺組織，稱取肺組織濕重，并計算肺體指數(shù)。計算方法如下體重差值=試驗后體重-試驗前體重；肺體指數(shù) =肺重/試驗后體重(g)X100%。試驗各組對小鼠氣道炎癥的影響處死動物，并進(jìn)行支氣管肺泡灌洗收集灌洗液 (BALF)并進(jìn)行分類計數(shù)統(tǒng)計。實驗結(jié)果與統(tǒng)計分析1.各實驗藥物組對致敏大鼠抗原攻擊后潛伏期的影響在試驗組的大鼠中，他汀類藥物和孟魯司特鈉對哮喘癥狀有顯著的協(xié)同抑制作用，大大延長了支氣管哮喘發(fā)病的潛伏期。尤其是孟魯司特鈉和瑞舒伐他汀復(fù)方組協(xié)同效果明顯更好，具體實驗結(jié)果見表1。表1孟魯司特鈉和瑞舒伐他汀復(fù)方對致敏大鼠抗原攻擊后潛伏期的影響
權(quán)利要求
1.一種治療支氣管哮喘的藥物組合物，其特征在于含有有效量如下活性成分1)孟魯司特或其藥學(xué)上可接受的鹽；和2)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于孟魯司特或其藥學(xué)上可接受的鹽與 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的質(zhì)量比為1 0.01-10。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的孟魯司特藥學(xué)上可接受的鹽為孟魯司特鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的HMG-CoA還原酶抑制劑為瑞舒伐他汀。
5.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于孟魯司特鈉與瑞舒伐他汀重量比為 1 0. 1-1。
6.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于孟魯司特鈉與瑞舒伐他汀重量比為 1 0. 3。
7.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有孟魯司特鈉的有效量為lmg-5mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為 0. 5mg_5mg0
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物制備成的藥物制劑中，每一制劑單位含有孟魯司特鈉的有效量為5mg，含有瑞舒伐他汀的有效量為1. 5mg。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物是口服制劑或腸道外給藥制劑，所述的口服制劑為雙層片、緩釋片、分散片、口崩片、膠囊、或滴丸；所述的腸道外給藥制劑為注射劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑或口含片。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物在制備治療支氣管哮喘藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明提供了一種含孟魯司特和他汀類藥物的藥物組合物，本發(fā)明公開了該藥物組合物在制備治療哮喘疾病方面的用途。具體的本發(fā)明的藥物組合物，含有孟魯司特和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑兩種藥物活性成分，其中孟魯司特與3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的質(zhì)量比為1∶0.01-10。此外，本發(fā)明的復(fù)方制劑可以制成口服給藥制劑或腸道外給藥制劑。
文檔編號A61K31/505GK102274515SQ201110255919
公開日2011年12月14日 申請日期2011年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月1日
發(fā)明者劉樹芹 申請人:劉樹芹