專利名稱：肌醇硫酸酯鋁及其制備方法和口服組合物、應用的制作方法
技術領域：
本發明肌醇硫酸酯鋁及其制備方法和口服組合物、應用涉及一種以肌醇為基本母核合成的肌醇硫酸酯鋁復合物(結構式I)及其制備方法和以肌醇硫酸酯鋁為活性成份的口服組合物，在治療消化道潰瘍藥物中的應用。
背景技術：
隨著社會的進步，人們對生活質量和健康的要求越來越高，食品要求綠色，日用品要求環保，藥品要求安全。
事實上，藥物作為外源性物質，對人體也是有害物質，我國人民對藥物有最確切的評價是藥三分毒。使用藥物的目的是為了恢復健康，但是，藥物在治病的同時也可能產生新的疾病，即藥源性疾病(Drug-induced diseases，DID)。我國1989年統計表明，藥源性疾病發生率為10％-30％。藥源性肝臟病發生率為10％左右，肝炎病人中20％是藥物所致；消化道藥源性疾病發生率高達20％-40％；急性腎功能衰竭病人約5％～20％是藥物引起；藥源性肺病約4.7％-7.3％。同時，據國家藥品不良反應監測部門統計，我國每年因藥物不良反應住院的病人達250萬，在住院病人中，每年約有19.2萬人死于藥物不良反應，僅次于心臟病、癌癥及外傷所致的死亡，占常見死亡原因的第四位，藥源性疾病的死亡人數竟是主要傳染病死亡人數的10倍，且有逐年增長的趨勢。藥源性疾病目前已經成為人們關心和研究的熱點。
消化道潰瘍(peptic ulcer，簡稱PU)是一種常見病和多發病，其發病率約占人口的10％左右。消化道疾病的治療與其他系統如心血管系統、泌尿系統、神經系統疾病的治療不同，這些系統疾病的治療藥物，無論是口服還是注射，都必須經過轉運才能到達靶部位或受體，因此，產生藥源性疾病的可能性較大；而消化道疾病的治療則可以并且最好不經過循環系統的轉運，直接作用于疾病靶部位，避免產生藥源性疾病。抗消化道潰瘍藥物的種類雖然很多，總體可歸納為三大類抗酸藥、細胞保護劑和抑制胃酸分泌藥。抑制胃酸分泌藥物，特別是70年代以后，隨著H2-受體阻斷藥和質子泵抑制劑的相繼發現，開創了消化道潰瘍治療的新時期，成為目前臨床治療消化道潰瘍使用最多、療效最顯著的一類藥物。這些藥物由于見效快，愈合率高，在消化道潰瘍的治療中發揮了巨大作用。但是，抑制胃酸分泌藥物的復發率較高(據報道一年復發率可高達80％)的問題仍未得到很好的解決。復發率高可以理解為H2-受體阻斷藥和質子泵抑制劑均是受體抑制劑，當胃酸分泌受到抑制時，促進了潰瘍的愈合；抑制一旦停止(停止服藥)，有可能出現胃酸分泌的反跳性增加，因此，新的潰瘍即會在短期內形成，造成一年復發率高達80％。同時，這些藥物通常需吸收轉運后才能產生受體抑制，產生藥源性疾病的可能性較大，如H2-受體阻斷藥西米替丁能夠通過血腦屏障、雷尼替丁對肝功能的影響比西米替丁嚴重，雖然質子泵抑制劑的副作用發生率較低，但是，即使副作用發生率低于0.01％，對患者個體而言則是100％的傷害。
Faes公司研究開發并于2000年在西班牙上市的抗消化道潰瘍藥物多司馬酯(dosmalfate)的動物藥代動力學研究證明，口服實際不吸收，可完全隨糞便排出，毒理學研究沒有發現對其他器官的副作用。該藥物的上市提示，對消化道潰瘍，人們可以完全做到應用全新的治療策略，即使用不吸收或很少吸收因此沒有或很少副作用的藥物——“綠色”藥品或安全藥品——治療。
在胃酸分泌抑制劑之前，抗酸藥物一直是治療消化道潰瘍的主要方法。抗酸藥中大多數含鋁、鎂、鉍成分。20多年前，有報道稱老年癡呆癥患者的大腦中鋁的含量比較高，這使得人們幾乎避開了一切含鋁的東西。雖然目前沒有充分證明鋁一定是無害的，但是，鋁在自然界是如此廣泛地存在，我們的生活中無時無刻不在和鋁接觸，多數科學家不相信少量的鋁會帶來危險。2002年文獻發表的對4615人進行數年追蹤調查，發現使用止汗藥和抗酸劑的人患老年癡呆癥的幾率沒有增加。因此，科學家指出，老年癡呆癥患者的大腦中的鋁，也許是老年癡呆癥的結果，而不是原因。垂死細胞往往會喪失清除毒素的能力，才使患者腦細胞中鋁積累起來。健康個體具有良好的鋁清除能力，在長期臨床實踐中，關于鋁中毒的報道極為罕見，除了腎透析患者。硫糖鋁是蔗糖硫酸酯的堿性鋁復合鹽，口服吸收5％左右；硫糖鋁自60年代臨床使用至今已經舉行了6次專題國際會議，足以說明硫糖鋁在抗潰瘍病治療中的重要地位。僅管許多國家的藥典都收載有硫糖鋁和多種含鋁抗酸藥物，但是，不吸收和很少吸收的含鋁藥物只有更多的好處。鋁加鎂和多司馬酯椐報道是不吸收的。

發明內容
本發明針對上述存在的問題提供一種肌醇硫酸酯鋁及其制備方法和口服組合物、應用。考慮到植酸鈣(肌醇磷酸酯的鈣鹽)不能為人體所吸收，植酸是對人體有益的營養品。因此，本發明合成了肌醇硫酸酯鋁，希望肌醇硫酸酯鋁也如植酸鈣一樣不能為人體所吸收，因此，將對可能存在的鋁吸受生產不必要的毒性的可能性減小到最低，但是，肌醇硫酸酯鋁復合物在口服后可以在胃內形成一層保護膜，使胃黏膜免受攻擊因子的侵害，達到預防和治療消化道潰瘍的目的。
本發明考慮到硫糖鋁和多司馬酯分別是蔗糖和地奧明的硫酸酯的堿性鋁復合鹽，這二個藥物的糖基部分的熱穩定性較差，同時，考慮到植酸鈣(肌醇磷酸酯的鈣鹽)不能為人體所吸收，植酸和肌醇是對人體有益的營養品。因此，我們以肌醇為基本母核，合成了結構與硫糖鋁和多司馬酯類似的肌醇硫酸酯鋁復合物(結構式I)，希望肌醇硫酸酯鋁也如植酸鈣一樣不能為人體所吸收，因此，將對可能存在的鋁吸受生產不必要的毒性的可能性減小到最低，但是，肌醇硫酸酯鋁復合物在口服后可以在胃內形成一層保護膜，使胃黏膜免受攻擊因子的侵害，達到預防和治療消化道潰瘍的目的。
本發明是采取以下方案實現一種結構式I所示的化合物肌醇硫酸酯鋁 肌醇硫酸酯鋁(結構式I)是通過肌醇(結構式II)與磺化劑酯化，得到肌醇六硫酸酯的鈉鹽或鉀鹽(結構式III)，然后與堿式氯化鋁形成肌醇六硫酸酯十二鋁鹽的堿式復合物(結構式I)。反應式如下
結構式III中的M為Na或K。
肌醇酯化使用的磺化劑為氯磺酸、濃硫酸和發煙硫酸；磺化劑的用量與肌醇的克分子比必須大于6∶1，酯化反應溫度為0～100℃；得到的肌醇六硫酸酯的鈉鹽或鉀鹽與堿式氯化鋁成鹽，肌醇六硫酸酯的鈉鹽或鉀鹽與堿式氯化鋁的克分子比為1∶12～14，反應溫度10～50℃。
本發明合成的肌醇硫酸酯鋁可以作為潛在的口服抗消化道潰瘍藥物。以肌醇硫酸酯鋁為活性成份的口服組合物，是指臨床患者可以通過口服的固體制劑或液體制劑，這些口服的固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑；口服的液體制劑為混懸劑及糖漿。以肌醇硫酸酯鋁為活性成份的口服組合物，活性成份肌醇硫酸酯鋁與敷料的重量配比為1∶0～0.4。敷料可選用玉米淀粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂、乳糖、滑石粉、結晶淀粉、結晶淀粉、基質水或糖漿。
肌醇硫酸酯鋁和肌醇硫酸酯鋁的口服組合物在治療胃或十二指腸潰瘍藥物中的應用。
本發明合成的肌醇硫酸酯鋁可以作為潛在的口服抗消化道潰瘍藥物是用于治療胃或十二指腸潰瘍。
該化合物通過多種大鼠藥效學篩選模型測定，肌醇硫酸酯鋁復合物(肌醇硫酸酯鋁口服組合物)對幽門結扎所致的大鼠胃黏膜損傷具有明顯的治療作用。肌醇硫酸酯鋁復合物具有升高pH值，降低胃蛋白酶活性，減少胃分泌作用。
根據初步藥效學試驗結果，肌醇硫酸酯鋁復合物對胃黏膜的保護作用確切，抗潰瘍作用與多司馬酯陽性對照比較，具有更好的預防酒精引起的潰瘍的傾向，特別是在低劑量時。
肌醇硫酸酯鋁復合物的小鼠口服急性毒性大于5000mg/kg。
藥效篩選結果分別見表1～7。
表1，對大鼠水應激引起的胃損傷的作用

$p＜0.05；#p＜0.01；※p＜0.001
表2，對大鼠乙醇引起的胃黏膜損傷的作用

$p＜0.05；#p＜0.01；※p＜0.001表3，治療大鼠乙酸潰瘍模型的作用

$p＜0.05；#p＜0.01；※p＜0.001表4，對幽門結扎大鼠胃分泌的作用(幽門結扎前1小時給藥對潰瘍的治療作用)

表5，對幽門結扎大鼠胃分泌的作用(幽門結扎前2小時給藥對潰瘍的治療作用)


表6，幽門結扎前1小時給藥對胃分泌參數的作用

基質(甲基纖維素)表7，幽門結扎前2小時給藥對胃分泌參數的作用

基質(甲基纖維素)具體實施方式
六硫酸肌醇酯鈉的制備(結構式III，M＝Na)實施例1于83mL濃硫酸和125mL發煙硫酸的混合溶液中，控制溫度在70℃以下，分次加入40g肌醇，加畢，保溫反應3小時，倒入攪拌的1200mL冰水中，加入120g氯化鈉，攪拌至有固體析出，冷凍過夜，過濾，固體加240mL蒸餾水，加熱溶解，活性炭脫色，過濾，濾液攪拌下加入400mL甲醇，冷凍，過濾，甲醇洗滌，50℃真空干燥，得171.5g，收率85.8％。
實施例230g肌醇加到500mL的吡啶500mL氯仿的混合物中，在冰水冷卻下，滴加150mL的氯磺酸，攪拌反應3小時，后處理同上，得六硫酸肌醇酯鈉或鉀，收率90％。
實施例320g肌醇和300mL濃硫酸的混合物，室溫攪拌2小時，然后加熱到80℃，攪拌反應8小時，后處理同上，得六硫酸肌醇酯鈉或鉀，收率80％。
實施例4，肌醇硫酸酯鋁(結構式I)的制備171.5g六硫酸肌醇酯鈉，溶解于8000mL水，滴加1810g 15％的堿式氯化鋁，加畢，攪拌2小時，過濾，先后用2500mL自來水，2000mL蒸餾水充分洗滌，500mL乙醇洗滌一次，80℃真空干燥，得肌醇硫酸酯鋁288g，收率94.8％。
實施例5，肌醇硫酸酯鋁(結構式I)的制備171.5g六硫酸肌醇酯鈉，溶解于8000mL水，滴加1945g 15％的堿式氯化鋁，加畢，攪拌2小時，過濾，先后用2500mL自來水，2000mL蒸餾水充分洗滌，500mL乙醇洗滌一次，80℃真空干燥，得肌醇硫酸酯鋁291g，收率95.5％。
實施例6，肌醇硫酸酯鋁(結構式I)的制備171.5g六硫酸肌醇酯鈉，溶解于8000mL水，滴加1670g 15％的堿式氯化鋁，加畢，攪拌2小時，過濾，先后用2500mL自來水，2000mL蒸餾水充分洗滌，500mL乙醇洗滌一次，80℃真空干燥，得肌醇硫酸酯鋁276g，收率90.5％。
口服片劑的組成肌醇硫酸酯鋁活性成分500mg玉米淀粉50mg羥丙基纖維素4mg硬脂酸鎂6mg口服膠囊劑的組成肌醇硫酸酯鋁活性成分500mg玉米淀粉100mg乳糖50mg滑石粉 5mg硬脂酸鎂3mg口服顆粒劑的組成
肌醇硫酸酯鋁活性成分 1000mg玉米淀粉 150mg結晶淀粉 40mg羥丙基纖維素 10mg口服液體制劑的組成肌醇硫酸酯鋁活性成分 1000mg乳糖 350mg羥丙基纖維素 29.8mg調味劑香精 0.2mL基質水或糖漿 加至20mL
權利要求
1，一種結構式I所示的化合物肌醇硫酸酯鋁
2，權利要求1所述的肌醇硫酸酯鋁(結構式I)的制備方法，其特征是通過肌醇(結構式II)與磺化劑酯化，得到肌醇六硫酸酯的鈉鹽或鉀鹽(結構式III)，然后與堿式氯化鋁形成肌醇六硫酸酯十二鋁鹽的堿式復合物(結構式I)。反應式如下 結構式III中的M為Na或K。
3，根據權利要求1所述的肌醇硫酸酯鋁的制備方法，其特征是使用的磺化劑為氯磺酸、濃硫酸和發煙硫酸；磺化劑的用量與肌醇的克分子比必須大于6∶1，酯化反應溫度為0～100℃；得到的肌醇六硫酸酯的鈉鹽或鉀鹽與堿式氯化鋁成鹽，肌醇六硫酸酯的鈉鹽或鉀鹽與堿式氯化鋁的克分子比為1∶12～14，反應溫度10～50℃。
4，權利要求1所述的肌醇硫酸酯鋁的口服組合物，其特征是以肌醇硫酸酯鋁為活性成份的口服組合物，活性成份肌醇硫酸酯鋁與敷料的重量配比為1∶0～0.4。
5，根據權利要求3所述的肌醇硫酸酯鋁的口服組合物，其特征是指臨床患者可以通過口服的固體制劑或液體制劑。
6，根據權利要求4或5所述肌醇硫酸酯鋁的口服組合物，其特征是以肌醇硫酸酯鋁為活性成份的口服組合物的固體制劑為片劑、膠囊劑或顆粒劑；液體制劑為混懸劑或糖漿。
7，根據權利要求1或4所述的肌醇硫酸酯鋁和肌醇硫酸酯鋁的口服組合物在治療胃或十二指腸潰瘍藥物中的應用。
全文摘要
本發明肌醇硫酸酯鋁及其制備方法和口服組合物、應用涉及一種以肌醇為基本母核合成的肌醇硫酸酯鋁復合物(結構式I)及其制備方法和以肌醇硫酸酯鋁為活性成分的口服組合物，在治療消化道潰瘍藥物中的應用。一種結構式I所示的化合物肌醇硫酸酯鋁,肌醇硫酸酯鋁(結構式I)的制備方法，其特征是通過肌醇(結構式II)與磺化劑酯化，得到肌醇六硫酸酯的鈉鹽或鉀鹽(結構式III)，然后與堿式氯化鋁形成肌醇六硫酸酯十二鋁鹽的堿式復合物(結構式I)。
文檔編號A61P1/00GK1733712SQ20051009400
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月25日 優先權日2005年8月25日
發明者朱崇泉, 李錦玉, 沈成榮, 曹慶先 申請人:江蘇吳中蘇藥醫藥開發有限責任公司