專利名稱：：尼美舒利緩釋組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及一種尼美舒利緩釋組合物，該組合物涉及利用適當的輔料與尼美舒利組合，延緩尼美舒利藥物的釋出，可制成一天一次的劑型。
背景技術：
：尼美舒利為非甾體抗炎藥，具有解熱和鎮痛活性。治療作用主要是其能夠通過抑制環加氧酶而抑制前列腺素的合成。但該作用還抑制胃保護性的前列腺素，從而導致胃腸不耐受性。目前臨床應用的尼美舒利片規格為100mg/片，每日服用2次，每次100mg。對于尼美舒利這類難溶性藥物，這種片劑在體內條件下容易出現釋放不穩定，并容易變化。公開號為CN1399543A的發明專利申請公開了一種含有尼美舒利的控釋組合物。其含有占組合物5-95％w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物2-95％w/w的一種或多種緩釋材料和占組合物0-90％w/w的藥用賦形劑。其組合物由雙層片劑組成，其中活性劑可以存在其中的一層或兩層。該控釋組合物能控制藥物有效成份定時定量按零級速率恒速釋藥，加工復雜，成本高。
發明內容本發明提供了一種尼美舒利緩釋組合物，其組合物緩釋效果明顯，加工方便，成本低。一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10-20g乙基纖維素0-10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量最優選的方案是一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10g乙基纖維素10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量上述組合物的制備工藝為1、按配比量稱取原輔料過80目篩混勻。2、稱取乙基纖維素適量，加乙醇溶解，配成2％乙基纖維素乙醇液。3、滴加適量2％乙基纖維素乙醇液于混勻的原輔料中，制軟材，過20目篩制顆粒。4、顆粒于60℃干燥4小時，取出整粒后測含量，灌0號膠囊。本發明組合物中，兩種不同甲氧基含量的羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素為緩釋制劑的骨架，乳糖為致孔劑，2％乙基纖維素乙醇液為粘合劑，硬脂酸鎂為潤滑劑和助流劑。本發明通過不同的緩釋材料的組合，選擇最佳的甲氧基含量的羥丙基甲基纖維素材料和乙基纖維素材料，形成的組合物藥具有良好的緩釋性能，加工方便。具體實施例方式1.按尼美舒利200g、牌號為K4M的羥丙基甲基纖維素(其甲氧基含量為19.0％-24.0％)、牌號為E50的羥丙基甲基纖維素(甲氧基含量為28.0％-30.0％)、乙基纖維素三種緩釋骨架材料按下表所示試驗量、乳糖2.5g、硬脂酸鎂1.5g稱取原輔料過80目篩混勻。2.稱取乙基纖維素適量，加乙醇溶解，配成2％乙基纖維素乙醇液。3、滴加適量2％乙基纖維素乙醇液于混勻的原輔料中，制軟材，過20目篩制顆粒。4、顆粒于60℃干燥4小時，取出整粒后測含量，灌0號膠囊。對尼美舒利緩釋組合物的緩釋骨架材料進行試驗，主要考慮如下三個因素(1)羥丙基甲基纖維素(K4M)的用量(2)羥丙基甲基纖維素(E50)的用量(3)乙基纖維素的的用量。我們以每組2小時、4小時、8小時的釋放度作為評判處方好壞的依據。按3因素，每個因素3個水平，用L933正交表進行正交試驗，結果詳見表5-1、5-2表5-1因素水平表(按1000粒計算)表5-2尼美舒利緩釋組合物正交試驗(L933)結果一覽表<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="732">NOABC(g)(g)(g)釋放度備注2小時4小時8小時12345678911112213321222323131332133281.2100.4101.462.686.1101.058.176.895.245.770.292.332.566.593.822.446.371.418.440.168.212.924.459.18.815.533.8釋藥太快釋藥太快釋藥快釋藥速度略快釋藥速度理想釋藥略慢釋藥慢釋藥慢釋藥慢</table></tables>通過正交試驗，結果表明實施例5釋放度數據最佳，最佳方案為A2B2C3，即羥丙基甲基纖維素(K4M)為40g，羥丙基甲基纖維素(E50)為10g，乙基纖維素為10g。經動物藥代試驗驗證，此組合物緩釋效果良好。對最佳方案組合物，即尼美舒利200g、羥丙基甲基纖維素(K4M)為40g，羥丙基甲基纖維素(E50)為10g，乙基纖維素為10g、乳糖2.5g、硬脂酸鎂1.5g、2％乙基纖維素乙醇液適量制成的尼美舒利緩釋膠囊進行人體生物等效性和相對生物利用度進行試驗，結果為20名男性健康志愿受試者自身交叉單次和多次口服本發明制備的尼美舒利緩釋膠囊(200mg/粒，試驗制劑)和廣東健力寶藥業有限公司生產的尼美舒利片(100mg/粒，參比制劑)后，測定血藥濃度隨時間的變化，求得單次給藥試驗制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數分別為AUC0-24AUC0-2491.90±8.14h·μg/ml和90.81±10.90h·μg/ml；AUC0-∞95.14±8.68h·μg/ml和91.65±11.06h·μg/ml；Cmax7.28±0.72μg/ml和12.19±2.02μg/ml；Tmax5.0±1.3h和3.0±1.0h；MRT9.55±0.57h和7.01±0.58h；C1/F2.12±0.21L/h和2.21±0.26L/h。多次給藥試驗制劑和參比制劑的主要藥代動力學參數為AUC101.77±8.65h·μg/ml和49.16±5.39h·μg/ml；Cmax7.86±0.86μg/ml和8.33±1.06μg/ml；Cmin1.34±0.48μg/ml和1.14±0.27μg/ml；Cav4.24±0.36μg/ml和4.10±0.45μg/ml；Tmax4.9±1.5h和3.1±0.9h。單次給藥后，由AUC0-24估算的試驗制劑的相對生物利用度為102.3％±12.9％；Cmax明顯降低，Tmax顯著延遲，MRT數值延長，表明試驗制劑具有緩釋特征。多次給藥后，由AUC估算的緩釋制劑的相對生物利用度為104.3％±11.3％；緩釋制劑的Cmax、Cmin和Cav與普通片相近，Tmax顯著延遲，兩制劑的波動系數分別為DF(％)1.54±0.12和1.77±0.31。試驗制劑的參比制劑的AUC(劑量校正后)、和Cmin、Cav、Cmax對數轉換后，經方差分析表明無顯著性差異；經雙單側t檢驗顯示兩種制劑生物等效。上述試驗結構表明一日一次服用緩釋膠囊不差于一日兩次服用普通片的臨床效果。權利要求1.一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10-20g乙基纖維素0-10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量。2.根據權利要求1所述的尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g甲氧基含量為19.0％-24.0％的羥丙基甲基纖維素40g甲氧基含量為28.0％-30.0％的羥丙基甲基纖維素10g乙基纖維素10g乳糖2.5g硬脂酸鎂1.5g2％乙基纖維素乙醇液適量。全文摘要本發明公開了一種尼美舒利緩釋組合物，以1000粒計，主要由以下重量配比的原料組成尼美舒利200g、甲氧基含量為19.0％－24.0％的羥丙基甲基纖維素40g、甲氧基含量為28.0％－30.0％的羥丙基甲基纖維素10－20g、乙基纖維素0－10g、乳糖2.5g、硬脂酸鎂1.5g、2％乙基纖維素乙醇液適量。本發明利用適當的輔料與尼美舒利組合，延緩尼美舒利藥物的釋出，具有良好的緩釋效果，可制成一天一次的劑型。文檔編號A61K9/52GK1723883SQ20051005084公開日2006年1月25日申請日期2005年7月22日優先權日2005年7月22日發明者湯小東,湯旭東申請人:海南康力元藥業有限公司,海口康力元制藥有限公司