專利名稱：控制輸送滴眼液的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種注射裝置，其被配置為將滴眼液輸送到眼睛的角膜，其中，該裝置可包括底座和針。該裝置的底座可被配置為接觸眼睛的一部分，而該針可被連接到該底座并被配置為將滴眼液輸送到角膜。另外，本發(fā)明涉及一種注射裝置，其被配置為將滴眼液輸送到眼睛的角膜，其中，該裝置可包括具有至少一個(gè)定位構(gòu)件的底座、針和針保持構(gòu)件。至少一個(gè)定位構(gòu)件可被配置為接觸眼睛的一部分。該針可連接到該底座并被配置為插入到角膜中以將滴眼液輸送到角膜。該針保持構(gòu)件可連接到該底座，并且該針被設(shè)置在該針保持構(gòu)件內(nèi)。該針保持構(gòu)件還可被配置為相對(duì)于該底座移動(dòng)該針以將該針插入到角膜內(nèi)。本發(fā)明還涉及一種將滴眼液輸送到眼睛的角膜的方法。滴眼液的輸送可通過(guò)定位注射裝置從而使得該裝置的底座接觸眼睛的一部分來(lái)實(shí)現(xiàn)。然后，將連接到底座的針插入到角膜中，滴眼液可通過(guò)針的內(nèi)部輸送到角膜。清楚的是，上述概述和下述詳細(xì)說(shuō)明都僅僅是示例性的而非對(duì)本發(fā)明做出限制。


圖1示出了所公開的注射裝置的一示例性實(shí)施例；圖2示出了所公開的注射裝置的另一個(gè)示例性實(shí)施例；圖3示出了所公開的注射裝置的其他示例性實(shí)施例；圖4示出了所公開的注射裝置的又一個(gè)示例性實(shí)施例，其中用虛線表示內(nèi)部組件；圖5示出了圖4的其中帶有擠壓式球狀元件的注射裝置；圖6示出了圖4的帶有未被驅(qū)動(dòng)的柱塞組件的注射裝置的橫截面視圖；圖7示出了圖4的帶有已被驅(qū)動(dòng)的柱塞組件的注射裝置的橫截面視圖；圖8是圖4所示的注射裝置的俯視透視圖；圖9顯示出單個(gè)患者的、核心蛋白聚糖液滴對(duì)角膜粘滯性(historesis)的影響；圖10顯示出多個(gè)患者的、核心蛋白聚糖液滴對(duì)角膜粘滯性的影響；和圖11顯示出多個(gè)患者的、核心蛋白聚糖液滴對(duì)角膜粘滯性的影響。
具體實(shí)施例方式為了更容易地理解本發(fā)明，首先定義一些術(shù)語(yǔ)。其他定義在整個(gè)實(shí)施例的描述過(guò)程中進(jìn)行闡述。1.定義“屈光外科手術(shù)”包括但不限于放射狀角膜切開術(shù)(RK)、屈光性角膜切削術(shù)(PRK)、LASIK (激光輔助原位角膜磨鑲術(shù))、Ep1-LASIK、IntraLASIK、激光角膜熱成形術(shù)(LTK)和傳導(dǎo)性角膜成形術(shù)?！胺€(wěn)定”包括在通過(guò)Reichert眼科協(xié)會(huì)制造的角膜響應(yīng)分析儀進(jìn)行測(cè)量時(shí)增加剛性。該儀器給出叫做角膜阻力因子(CFR)的角膜剛性定量測(cè)量以及角膜粘滯現(xiàn)象(CH)的定量測(cè)量?！胺€(wěn)定”還意味著借助于有所增加的分子間相互作用減小一個(gè)膠原纖維相對(duì)于另一個(gè)膠原纖維運(yùn)動(dòng)的能力。“交聯(lián)”包括在兩個(gè)或多個(gè)膠原纖維之間形成直接和間接結(jié)合。直接結(jié)合包括在一個(gè)膠原纖維中的氨基酸和另一個(gè)原纖維中的氨基酸之間的共價(jià)鍵形成。舉例來(lái)說(shuō)，酶類中的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶族在游離胺基(例如，賴氨酸上的)和谷氨酰胺的Y-甲酰胺組(carboxamide group)之間催化形成共價(jià)鍵。因此,轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶本身不是結(jié)合的一部分。間接結(jié)合包括一個(gè)或多個(gè)蛋白質(zhì)用作各膠原纖維之間的中間連接。例如，核心蛋白聚糖是馬蹄狀蛋白聚糖，其結(jié)合到人類角膜的膠原纖維上，形成附接到原纖維中的兩個(gè)相鄰膠原蛋白分子或者相鄰原纖維上的二合配位體，有助于穩(wěn)定原纖維并且定位原纖維形成。Scott, JE, Biochemistry,第 35 卷,第 8795 頁(yè)(1996)?！敖宦?lián)膠原纖維的蛋白質(zhì)”包括在兩個(gè)或多個(gè)膠原纖維之間形成直接或間接交聯(lián)的蛋白質(zhì)。這些實(shí)施例包括核心蛋白聚糖和轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶。在某些實(shí)施例中，交聯(lián)膠原蛋白纖維的蛋白質(zhì)不是諸如賴氨酰氧化酶或者脯氨酰氧化酶的羥化酶。“轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶”包括任何一種具有酶學(xué)委員會(huì)(EC)編號(hào)EC2.3.2.13的單個(gè)轉(zhuǎn)移酶。人類轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶蛋白質(zhì)的實(shí)施例包括通過(guò)下列REFSEQ號(hào)標(biāo)識(shí)的蛋白質(zhì):NP_000350 ；NP_004604 ；NP_003236 ；NP_003232 ；NP_004236 ；NP_945345 ;和 NP_443187。除了人類轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶之外，由非人類資源制備的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶包括在本發(fā)明的應(yīng)用內(nèi)。非人類資源的實(shí)施例包括但不限于靈長(zhǎng)類動(dòng)物、奶牛、豬、羊、豚鼠、家鼠和老鼠。因此，在一個(gè)實(shí)施例中，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶是由動(dòng)物源制備的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶溶液(例如Sigma目錄編號(hào)T-5398的豚鼠肝臟)。然而，在其它實(shí)施例中，轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶來(lái)自重組體源，并且舉例來(lái)說(shuō)可以是人類轉(zhuǎn)谷氨酸胺酶(例如可由 CA 92121 圣地亞哥的 681Cornerstone Court East, Suite 103 的 Axxora公司或者由美國(guó)麻省康科德的 34Junction Square Drive, Fitzgerald Industries Intl公司的分公司，Research Diagnostics股份有限公司獲得的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶)。“核心蛋白聚糖”包括任何一種本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)名稱可知的蛋白質(zhì)，只要該核心蛋白聚糖用作附接到原纖維中的兩個(gè)相鄰膠原蛋白分子或者相鄰原纖維之間的二合配位體。因此，“核心蛋白聚糖”包括核心的核心蛋白聚糖蛋白質(zhì)(core decorinprotein)。尤其是，核心蛋白聚糖蛋白質(zhì)包括那些通過(guò)REFSEQ編號(hào)NM_001920.3記載的人類核心蛋白聚糖基因的各種可選轉(zhuǎn)錄本中的任何一個(gè)進(jìn)行編碼的蛋白質(zhì)?？偟膩?lái)說(shuō)，人類核心蛋白聚糖蛋白質(zhì)是大小為359的氨基酸，并且其氨基酸序列記載為REFSEQ編號(hào)NP_001911。各種突變及其對(duì)核心蛋白聚糖與膠原蛋白之間的相互作用的影響已經(jīng)例如被Nareyeck等人在歐洲期刊J.Biochem.,第271卷,第3389-98頁(yè)(2004)進(jìn)行記載,并且結(jié)合膠原蛋白的那些突變物同樣在術(shù)語(yǔ)“核心蛋白聚糖”的范圍內(nèi)，正如核心蛋白聚糖變體被稱為179等位變體一樣(參見De Cosmo等人的，N印hron，第92卷，第72-76頁(yè)(2002))。用在所公開方法中的核心蛋白聚糖可源于各種動(dòng)物源，并且可重組生成或者通過(guò)組織提存形成。因此，不僅是人類核心蛋白聚糖，而且包括但不限于靈長(zhǎng)類動(dòng)物、奶牛、豬、羊、豚鼠、家鼠和老鼠的其他物種的核心蛋白聚糖都可用在所公開的方法中?？杀挥糜谒_的方法中的人類核心蛋白聚糖的實(shí)施例為可從Gala Biotech (目前叫做Catalant)購(gòu)買的重組體人類核心蛋白聚糖。可以使用核心蛋白聚糖的糖基化形式或者非糖基化形式。正如這里所用的，術(shù)語(yǔ)“治療”及其類似表達(dá)指的是努力獲得所需的藥理和/或生理療效。治療可將成分或者產(chǎn)品用于已知具有某種疾病的患者。治療還可作為預(yù)防策略的一部分將成分或者產(chǎn)品用于患者以抑制與已知的、與初步治療有關(guān)的病癥或疾病的發(fā)展。在外科手術(shù)中，預(yù)防治療是任何一種用于患者的治療方法，該患者計(jì)劃接受手術(shù)以便改進(jìn)該外科手術(shù)結(jié)果或者減少與外科手術(shù)有關(guān)的不合需要的副作用。預(yù)防治療的實(shí)例為在移植器官或者組織之前將免疫抑制劑用于患者。正如這里所用的，“治療”涵蓋哺乳動(dòng)物，尤其是人類中某種病癥或疾病的任何一種治療，包括:(a)抑制該病癥或疾病，例如制止其發(fā)展jP(b)減少、減輕或者改善該病癥或疾病，舉例來(lái)說(shuō)，例如造成該病癥或疾病回退。

在此可交換使用的術(shù)語(yǔ)“個(gè)人”、“受治療者”、“宿主”和“患者”指的是哺乳動(dòng)物，其包括但不限于，鼠科動(dòng)物、猿類動(dòng)物、人類、貓科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、馬科動(dòng)物、?？苿?dòng)物、豬類動(dòng)物、綿羊類動(dòng)物、山羊類動(dòng)物、哺乳動(dòng)物類家畜、哺乳動(dòng)物類運(yùn)動(dòng)型動(dòng)物和哺乳動(dòng)物類寵物。I1.注射裝置本發(fā)明涉及一種用來(lái)將滴眼液輸送到眼睛角膜的裝置I。該裝置I可包括底座、針保持構(gòu)件和針，其中，裝置I被配置為調(diào)整針在基質(zhì)內(nèi)的插入深度。底座2a、2b可包括至少一個(gè)接觸眼睛的定位構(gòu)件4a、4b。該定位構(gòu)件4a、4b可被配置為接觸眼睛的環(huán)繞角膜中心區(qū)域的那些部分。舉例來(lái)說(shuō)，定位構(gòu)件4a、4b可被配置為以這種方法接觸角膜以便于使針3插入到角膜緣(即，對(duì)于LASIK患者，該角膜緣近似位于瓣邊緣和眼睛視覺(jué)路徑之間)。如圖1所示，定位構(gòu)件4a可以是按預(yù)定量彎曲以允許針3刺入的柔性柱形元件，該元件可被固定附接到用作針保持構(gòu)件的、底座2a上部的更具剛性的部件上。在某些實(shí)施例中，定位構(gòu)件可4a包括波紋管(bellow)。針3可以是顯微針，其具有適合于向基質(zhì)輸送滴眼液的規(guī)格和長(zhǎng)度。上皮大約有50μπι厚，而基質(zhì)大約有350-450μπι厚。因此，在某些實(shí)施例中，針3可具有能使針3刺入角膜組織大約50-450微米(μ m)的長(zhǎng)度。在某些實(shí)施例中，注射裝置I可被配置為調(diào)整針3使其插入基質(zhì)中大約250 μ m (大致一半)的深度。繼激光手術(shù)之后，基質(zhì)床或經(jīng)由激光切除上皮或者微型角膜刀切割上皮瓣而露出。因此，在某些實(shí)施例中，可能需要小于50 μ m的針刺入度并因而設(shè)計(jì)。針的一個(gè)示例性規(guī)格是32規(guī)格的針，不過(guò)各種規(guī)格的針都可使用。
該注射裝置I包括一個(gè)或多個(gè)針3。在某些應(yīng)用中，可能需要將滴眼液注射到角膜中多于一個(gè)的位置。在這種情況下，該注射裝置I可被配置為以多于一種方式進(jìn)行定位(通過(guò)底座2a、2b相對(duì)于眼睛的平移或樞轉(zhuǎn))從而便于將針3插入到多個(gè)位置。底座2a、2b可與定位構(gòu)件4a、4b —起轉(zhuǎn)動(dòng)或者獨(dú)立于其而轉(zhuǎn)動(dòng)。在某些實(shí)施例中，注射裝置I可包括多個(gè)用于在多個(gè)位置進(jìn)行注射的針3。在某些情況下，可以同時(shí)制造多個(gè)注射裝置。除了在多個(gè)位置注射外，該注射裝置I被配置為在多個(gè)深度進(jìn)行注射。在某些實(shí)施例中，可通過(guò)多個(gè)針3同時(shí)在多個(gè)深度進(jìn)行注射。另外，在某些實(shí)施例中，注射裝置I可包括針穿刺限制元件6a、6b。例如，正如圖3所示，針可包括作為止擋件的穿刺限制元件6a，其位于針3的底部或者沿針3的軸設(shè)置以防止針3的刺入超過(guò)止擋件6a。該止擋件6a可為任何合適的形狀，例如球狀(如圖3所示)或者盤狀。在其它實(shí)施例中，其他注射部件的結(jié)構(gòu)可限制針刺入度。例如，在圖1所示的實(shí)施例中，該定位構(gòu)件4a彎曲的量可以確定以及限制針刺入度。該注射裝置I還可包括例如通過(guò)導(dǎo)管8流體連接到針3的容器7。雖然容器7在圖中顯示為與底座2a、2b分開的注射器形式，但是各種備選的容器實(shí)施例也是可能的。例如，在某些實(shí)施例中， 容器7可以是擠壓瓶或者吹充密封(blow-fill sealed)的聚氨酯瓶。這種容器7可與底座2a、2b分開或者與其一體成型，并且可使用任何合適的手段例如導(dǎo)管
8,而與針3流體連通。在某些實(shí)施例中，底座2a、2b可包括用溶液預(yù)先填充和/或可再次填充的腔室。在某些實(shí)施例中，針保持構(gòu)件5a可為銜鐵或類似物的形式。例如，在圖3中，顯示出包括針保持構(gòu)件5a的實(shí)施例,該針保持構(gòu)件相對(duì)于底座2b樞轉(zhuǎn)以便于將針3插入到角膜中。可驅(qū)動(dòng)針保持構(gòu)件的其他結(jié)構(gòu)也是可以預(yù)想到的。在某些實(shí)施例中，注射裝置I可包括一個(gè)或多個(gè)剛性定位構(gòu)件4a、4b。在某些實(shí)施例中，注射裝置I可包括例如如圖1中所示的圓柱形定位構(gòu)件4a，其中該圓柱形定位構(gòu)件4a是剛性的。在此類實(shí)施例中，該針保持構(gòu)件5a可以是可驅(qū)動(dòng)的。在其它實(shí)施例中，該注射裝置I包括若干定位構(gòu)件4b，如圖3所示。圖3所示的實(shí)施例可包括任何合適數(shù)量的定位構(gòu)件4b。例如，如圖3所示，有三腳架形式的三個(gè)定位構(gòu)件4b (備注:一個(gè)定位構(gòu)件4b從底座2b的背側(cè)伸出，因此未圖示于圖3中)。在某些實(shí)施例中，容器7可具有不能輕易認(rèn)作注射器的結(jié)構(gòu)以消除患者對(duì)針的擔(dān)心。另外，引發(fā)溶液從容器7輸送到眼睛的手段(裝置)是難以覺(jué)察的。例如，容器7可具有位于容器一側(cè)的小手指拉桿來(lái)引發(fā)溶液的注射。注射裝置I可包括手柄9a、9b、9c，用來(lái)夾持底座2a、2b同時(shí)將定位構(gòu)件4a、4b保持在眼睛上。該手柄9a、9b、9c具有任何合適的形狀。雖然在附圖中圖示了大體圓柱形的手柄9a、9b、9c，但也可以預(yù)想到其他形狀，例如平面、波狀、杯柄型等等。在某些實(shí)施例中，注射裝置I可包括多于一個(gè)附接到或者可附接到底座2a、2b上的手柄。
該手柄9a、9b、9c可位于各種位置。例如,如圖2所示,手柄9a、9b、9c可靠近連接到容器7的導(dǎo)管8設(shè)置。在其它實(shí)施例中，手柄9a、9b、9c可在導(dǎo)管8的對(duì)面設(shè)置(見圖3)。在又一個(gè)實(shí)施例中，手柄9a、9b、9c可與導(dǎo)管8成預(yù)定角度(例如大約120-170度)地設(shè)置，以免手柄9a、9b、9c或者導(dǎo)管8與患者的鼻梁接觸。在某些實(shí)施例中，手柄9a、9b、9c可從底座2a、2b拆下。例如，如圖2所示，手柄9b可擰入到底座2a。底座2a可包括多個(gè)孔10，這些孔用于容納螺紋手柄％，從而允許根據(jù)用戶偏好定制。另外，該注射裝置I可包括和/或被配置為容納同樣根據(jù)用戶偏好的不同形狀的手柄。此外，該手柄形狀和/或布局在某些實(shí)施例中是非常靈活的。在其它實(shí)施例中，該手柄形狀和/或布局是左右特定的。左右特定性可以是就向左眼或右眼施予滴眼液而論的。可替換地或者另外地，左右特定性可考慮用戶用其左手或右手握住注射裝置I的偏好?？稍谝呀?jīng)告知患者需要手術(shù)或者告知手術(shù)是該患者的選擇之后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)中的任一時(shí)間點(diǎn)開始與外科手術(shù)相關(guān)聯(lián)的強(qiáng)化角膜的方法。例如，考慮LASIK的患者可在其LASIK預(yù)篩檢查時(shí)接受強(qiáng)化治療?？商鎿Q地，可在預(yù)篩檢查和手術(shù)之間的時(shí)間進(jìn)行強(qiáng)化治療?？偟膩?lái)說(shuō)，強(qiáng)化治療在手術(shù)前一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行，不過(guò)在某些情況下，時(shí)間段可在大約手術(shù)前一個(gè)月以上。例如，可能的是，強(qiáng)化治療可在5，6，7，8乃至更多周之前進(jìn)行。然而，通常情況下，強(qiáng)化治療在角膜手術(shù)前大約一到兩個(gè)星期進(jìn)行。往往在手術(shù)前進(jìn)行強(qiáng)化治療時(shí)，強(qiáng)化治療可在手術(shù)前大約10天進(jìn)行，不過(guò)可以在角膜手術(shù)前大約9天、大約8天、大約7天、大約6天、大約5天、大約4天、大約3天、大約2天或者大約I天進(jìn)行。還可能的是在角膜手術(shù)的同一天治療角膜。在其它實(shí)施例中，在外科手術(shù)期間進(jìn)行強(qiáng)化治療。這些實(shí)施例不包括其他時(shí)間的治療，例如在外科手術(shù)之前和/或之后的治療。在強(qiáng)化治療出現(xiàn)在外科手術(shù)期間時(shí)改變所用滴眼液的量在所公開實(shí)施例的范圍內(nèi)。施予的溶液量至少部分取決于所用溶液中的藥劑的濃度以及特定藥劑的效力和正治療的疾病的嚴(yán)重程度。施予的量還取決于是否隨著時(shí)間過(guò)去或者在角膜的不同位置進(jìn)行多次注射。在單個(gè)手術(shù)期間，要施予的溶液量選擇留給專業(yè)人員進(jìn)行酌情處理。藥劑的一個(gè)示例性劑量為每個(gè)注射位置7μ L到15 μ L之間，不過(guò)每個(gè)注射位置小于7 μ L或者多于15 μ L也是可以施予的。另一個(gè)示例性實(shí)施例圖示于圖4-8中。如圖4-8所示,注射裝置I包括大體變平的手柄9d，該手柄可如圖所示地基本豎直定向，并可被配置為用兩個(gè)手指(例如拇指和其它指)夾持。手柄9d具有兩個(gè)平行面或者具有相對(duì)的凹面,例如形成輪廓而與用戶的手指相配合。再如圖4-8所示的，注射裝置I可包括一個(gè)或多個(gè)定位構(gòu)件4c，其被配置為通過(guò)針3將裝置I設(shè)置在待穿刺表面上。底座2c可包括凸緣11a。該裝置I可包括兩件式柱塞組件。該柱塞組件的第一柱塞件12可包括針保持構(gòu)件5b并且可相對(duì)于底座2c移向或者遠(yuǎn)離待穿刺表面。第一柱塞件12可包括其中容納待注射溶液的空腔14。優(yōu)選由不銹鋼制成的管子可模制到空腔14內(nèi)以形成輸送裝置I的套筒。另外，該注射裝置I可包括第二柱塞件13，其被配置為可伸縮地插入到第一柱塞件12的空腔14內(nèi)以便將溶液從第一柱塞件12中排出，或者可伸縮地從 空腔14退出以通過(guò)針3將材料和/或液體收回到空腔14內(nèi)。第一柱塞件12還可包括進(jìn)/出口 15，流體可通過(guò)其引入空腔14或者從空腔14排出。
如圖5所示，注射裝置I可包括可移動(dòng)的擠壓球形元件16，用來(lái)通過(guò)進(jìn)/出口 15將材料引入空腔14或者從空腔14排出。另外，該注射裝置I可包括用于進(jìn)/出口 15的插塞17,如圖6所示。此外，該注射裝置I可包括分別位于第一柱塞件和/或第二柱塞件上的凸緣lib、11c，其可與底座2c上的凸緣Ila —起實(shí)現(xiàn)柱塞件12，13相對(duì)于底座2c以及彼此之間的驅(qū)動(dòng)。另外，如圖4-8所示，注射裝置I可被配置為偏離裝置I的中心線進(jìn)行注射。如圖所示，針3、第一柱塞件12和第二柱塞件13可偏心設(shè)置，例如用來(lái)避免在患者的視線范圍內(nèi)直接注射到角膜中。另外，該注射裝置I可包括位于第二柱塞件13的凸緣Ilc上的指示標(biāo)記18。這些指示標(biāo)記18的有利之處在于它們提供第二柱塞件13的凸緣Ilc位于所需位置的更清楚的指示。當(dāng)?shù)诙?3的凸緣Ilc轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí),指示標(biāo)記18能夠標(biāo)識(shí)出向患者施予不同滴眼液劑量的不同的填充和給藥量位置。當(dāng)其中一個(gè)指示標(biāo)記18與進(jìn)/出口 15對(duì)齊時(shí)，第二柱塞件13的凸緣Ilc可向前移動(dòng)以提供與對(duì)齊的指示標(biāo)記有關(guān)的劑量。這些指示標(biāo)記18另外可包括箭頭標(biāo)記。用戶可將箭頭與進(jìn)/出口 15對(duì)齊，移除插塞17，隨后完全縮回凸緣11c。而后，用戶向前移動(dòng)第二柱塞件13以清除空氣并且將插塞17安裝到進(jìn)/出口 15上。在操作期間，當(dāng)凸緣Ilc已經(jīng)完全縮回并且插塞17已經(jīng)安裝到進(jìn)/出口 15上之后，可提供劑量。專業(yè)人員可轉(zhuǎn)動(dòng)凸緣Ilc以將其中一個(gè)指示標(biāo)記18與進(jìn)/出口 15對(duì)齊。在箭頭標(biāo)記被用作凸緣完全縮回的指示的情況下，位于箭頭標(biāo)記附近的指示標(biāo)記可對(duì)應(yīng)于要施予的第一劑量。在注射裝置的操作期間，每個(gè)指示標(biāo)記18可對(duì)應(yīng)于要提供的不同劑量。專業(yè)人員可在向前移動(dòng)第二柱塞件13以輸送相應(yīng)劑量之前，通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)凸緣Ilc以及將指示標(biāo)記18與進(jìn)/出口 15對(duì)齊來(lái)施予追加劑量。

已經(jīng)大體描述了所公開的裝置和方法。在提供數(shù)值范圍的情況下，清楚的是，介于該范圍的上下限之間的各中間值和所述范圍內(nèi)的任一其他所述值或中間值，到下限單位的十分之一(除非上下文明顯指除)，，均包括在本發(fā)明內(nèi)。這些更小的范圍的上下限可獨(dú)立地歸入更小的范圍，并且也以在所述范圍內(nèi)所有明確排除的限值為條件而包括在本發(fā)明內(nèi)。在所述范圍包括一個(gè)或兩個(gè)限值的情況下，排除這些已包括的一個(gè)或兩個(gè)限值的范圍也包括在本發(fā)明內(nèi)。工業(yè)實(shí)用性所公開的注射裝置可適用于將滴眼液施予到患者的眼睛。尤其是，該注射裝置可被配置為將滴眼液輸送到眼睛前部(即前面)。所公開的注射裝置可被用來(lái)將滴眼液施予到基質(zhì)的表面下區(qū)域。此類注射的示例性應(yīng)用包括通過(guò)施予可改善角膜結(jié)構(gòu)完整性的藥劑(例如增加其剛性)對(duì)“眼睛前部”疾病的治療和/或預(yù)防，這些疾病例如近視、遠(yuǎn)視、散光、角膜突出和圓錐形角膜。此類應(yīng)用可包括穩(wěn)定角膜、矯正屈光不正和改善無(wú)輔助(裸眼)的視覺(jué)靈敏度。例如，示例性治療可與諸如LASIK、PRK、RK等的屈光外科手術(shù)及其他外科屈光手術(shù)一起進(jìn)行。另外，示例性治療可包括諸如角膜矯正術(shù)和角膜復(fù)原等的非屈光外科手術(shù)或與之相關(guān)聯(lián)。另外，所公開的裝置可被用來(lái)向角膜施予藥劑以便使角膜更有延展性和/或柔韌性(例如角膜?；?。該程序可在穩(wěn)定程序之前、與手術(shù)治療無(wú)關(guān)地進(jìn)行。
所示的用于增加角膜結(jié)構(gòu)剛性的可能藥劑包括帶有交聯(lián)膠原纖維的蛋白質(zhì)的成分。示例性成分可包括攜帶藥物可接受載體的此類蛋白質(zhì)。例如，核心蛋白聚糖通過(guò)將兩個(gè)不同原纖維中的每一個(gè)相結(jié)合從而在其間形成橋接來(lái)交聯(lián)膠原纖維。另一種這類蛋白質(zhì)為轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶，其通過(guò)在一個(gè)膠原纖維中的氨基酸和第二膠原纖維中的氨基酸之間催化共價(jià)鍵的形成來(lái)交聯(lián)這些膠原纖維。所公開的注射裝置可被用來(lái)注射包括核心蛋白聚糖或者轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的成分。在一個(gè)示例性實(shí)施例中，此類藥劑可通過(guò)所公開的注射裝置施予到進(jìn)行屈光外科手術(shù)的角膜。該治療可在手術(shù)之前、期間和/或之后開始。示例性屈光外科手術(shù)包括但不限于放射狀角膜切開術(shù)(RK)、屈光性角膜切削術(shù)(PRK)、LASIK (激光原位角膜磨鑲術(shù))、Ep1-LASIK, IntraLASIK、激光角膜熱成形術(shù)(LTK)和傳導(dǎo)性角膜成形術(shù)。所公開的注射裝置可在治療角膜突出的那些方法中使用，包括向基質(zhì)施予包含與膠原纖維和藥物可接受載體交聯(lián)的蛋白質(zhì)的成分。這種治療可以是預(yù)防性的、與外科手術(shù)同時(shí)發(fā)生的、術(shù)后的，或者可包括在一個(gè)或多個(gè)那些時(shí)間點(diǎn)期間多次施藥。雖然角膜突出可以衍生接下來(lái)的屈光外科手術(shù)(如LASIK)，但其還可以在眼睛中衍生出無(wú)需進(jìn)行外科手術(shù)。所公開的注射裝置可在治療圓錐形角膜的那些方法中使用，包括向患有圓錐形角膜的患者的眼睛施予包含與膠原纖維和藥物可接受載體交聯(lián)的蛋白質(zhì)的成分。實(shí)例=LAS IK患者的角膜粘滯性的比較:表面核心蛋白聚糖液滴(SuperficialDecorin Eve Drops)與針注射的核心蛋白聚糖。測(cè)試顯示,與僅僅向基質(zhì)床施予包含核心蛋白聚糖的液滴相比，向基質(zhì)表面下區(qū)域針注射核心蛋白聚糖產(chǎn)生很大改進(jìn)。下面的數(shù)據(jù)圖示出表面下注射與表面液滴相比的優(yōu)勢(shì)。在墨西哥，Angeles醫(yī)院醫(yī)務(wù)部(MD)的Gabriel Carpio進(jìn)行的試點(diǎn)研究中，核心蛋白聚糖應(yīng)用在后LASIK的角膜的生物力學(xué)特性上的效果是以五人組近視LASIK患者進(jìn)行計(jì)算的。在LASIK手術(shù)期間，向基質(zhì)床施加兩滴核心蛋白聚糖溶液并且在手術(shù)瓣后部施加一滴。在每個(gè)患者中，雙眼都進(jìn)行LASIK，但只有一只眼睛接受核心蛋白聚糖治療(已治療的眼睛)。另一只眼睛沒(méi)有接受核心蛋白聚糖治療并作為對(duì)照(未治療的眼睛)。使用Reichert眼反應(yīng)分析儀(ORA)測(cè)量角膜的生物力學(xué)完整性。圖9和10顯示出從五個(gè)月的后續(xù)期治療開始已治療的眼睛和未治療的眼睛之間的角膜粘滯性(CH)差異。圖9顯示出單個(gè)患者的、核心蛋白聚糖液滴對(duì)于角膜粘滯性的影響。圖9呈現(xiàn)出具有-6.250D和-6.000S的單個(gè)患者的數(shù)據(jù)。X軸顯示出進(jìn)行測(cè)量的時(shí)間周期，即基準(zhǔn)線和手術(shù)后的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)。Y軸顯示出作為基準(zhǔn)角膜粘滯性的百分比的結(jié)果。在其結(jié)果顯示在圖9中的患者中，在后LASIK手術(shù)的每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，已治療眼睛的角膜粘滯性超過(guò)未治療的眼睛。圖10顯示出多個(gè)患者的、核心蛋白聚糖液滴對(duì)角膜粘滯性的影響。圖10對(duì)研究中的所有五個(gè)近視患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分組。圖10中的分組數(shù)據(jù)顯示，與未治療的眼睛相比，已治療的眼睛的角膜粘滯性在所有時(shí)間點(diǎn)的改進(jìn)。雖然這些改進(jìn)是顯著的，但是可以使用可選的輸送方法獲得更好的療效。在臨床試點(diǎn)研究中，外科手術(shù)期間通過(guò)注射向LASIK患者施予核心蛋白聚糖滴眼液。對(duì)側(cè)的已治療的眼睛作為對(duì)照。圖11顯示出多個(gè)患者的、核心蛋白聚糖液注射對(duì)角膜粘滯性的影響。接下來(lái)，圖11中的結(jié)果顯示出接受核心蛋白聚糖注射到基質(zhì)(而不僅僅是沉積在基質(zhì)表面和瓣下側(cè)的液滴)的LASIK眼睛中的角膜粘滯性增加。對(duì)于圖11中所示的患者，核心蛋白聚糖注射繼LASIK手術(shù)之后提供明顯的角膜結(jié)構(gòu)強(qiáng)化并且可以減少回退和擴(kuò)張的發(fā)病率。此外值得注意的是，平均來(lái)說(shuō)在手術(shù)后兩個(gè)月內(nèi)治療的眼睛中的角膜粘滯性實(shí)際上高于手術(shù)前(即處于“基準(zhǔn)線”)。雖然與接受核心蛋白聚糖液滴的患者中觀察到的結(jié)果相比，希望利用核心蛋白聚糖注射實(shí)現(xiàn)角膜粘滯性的改善，但是角膜粘滯性改善到超出基準(zhǔn)線的水平是意想不到的。因?yàn)轱@然可將角膜的完整性/剛性改善到高于自然出現(xiàn)在患者中的某一點(diǎn)，所以存在超過(guò)退化的角膜強(qiáng)度的恢復(fù)地使用核心蛋白聚糖注射的可能性。舉例來(lái)說(shuō)，視覺(jué)失真會(huì)帶來(lái)身體上的明顯體力負(fù)擔(dān)，例如在運(yùn)動(dòng)及其他活動(dòng)期間，這些活動(dòng)對(duì)身體提出高體力需求但仍需要高水平的視覺(jué)靈敏度，舉例來(lái)說(shuō)，進(jìn)行高沖擊運(yùn)動(dòng)、駕駛戰(zhàn)斗機(jī)或者駕駛賽車。足球運(yùn)動(dòng)員(例如接球員)或者棒球運(yùn)動(dòng)員(例如外場(chǎng)手)即便當(dāng)在追趕球的同時(shí)隨著其頭部彈起必須看著球?？赡艿氖牵谶@種情況下通過(guò)注射核心蛋白聚糖來(lái)改善角膜剛性進(jìn)而提高運(yùn)動(dòng)員的視力，這種方式可在跑動(dòng)、跳躍和落地時(shí)承受的負(fù)荷下使角膜形狀的臨時(shí)變形更小。類似地，戰(zhàn)斗機(jī)飛行員和賽車駕駛員都受到高萬(wàn)有引力(地球引力或者僅僅是“G”引力)，以及由于顛簸或者起伏路面帶來(lái)的彈跳力/振動(dòng)力。這些力可以導(dǎo)致角膜形狀的臨時(shí)變形以及視力下降。因此，利用核心蛋白聚糖注射改善角膜剛性可增加高活動(dòng)相關(guān)負(fù)載下的視覺(jué)靈敏度。另外，在一些實(shí)施例中 ，所公開的注射裝置可被用來(lái)注射其他種類的藥劑，例如抗生素、消炎劑、抗過(guò)敏劑、抗組胺劑或者希望輸送到基質(zhì)的表面下區(qū)域的任何其他滴眼液。雖然在此所示與所述的實(shí)施例被配置為包括將溶液注射到眼睛的應(yīng)用場(chǎng)合，但是可被配置為在身體中或身體上任何地方注射的實(shí)施例是可預(yù)見的。例如，所公開設(shè)備的特征，例如針插入深度調(diào)整裝置、各種手柄構(gòu)造和特征、柱塞驅(qū)動(dòng)構(gòu)造等都可適用于用在身體的除眼睛之外的其他地方的注射器。類似地，根據(jù)注射的目標(biāo)區(qū)域使用各種支撐結(jié)構(gòu)或者定位構(gòu)件構(gòu)造。示例性的非眼科應(yīng)用可包括但不限于，胰島素注射、抗生素注射、皮膚炎癥的抗炎注射、抗過(guò)敏注射、抗病毒藥劑注射等。其他的可能應(yīng)用可包括手術(shù)和非手術(shù)換膚(例如整形/整容手術(shù)),例如膠原蛋白上皮注射、Botox等。根據(jù)待治療的身體面積和注射的藥劑種類可適當(dāng)?shù)剡x擇空腔的體積、針的尺寸、注射的深度及其他所公開的注射裝置的其他各個(gè)參數(shù)。此外，所公開的裝置可被用來(lái)從眼睛或者身體的其他部分吸出液體。可能的應(yīng)用可包括各種用途的樣品收集。例如，所公開的裝置可被用來(lái)提取組織樣品、各種測(cè)試(例如葡萄糖測(cè)試)的血液樣品及其他流體樣品等等。根據(jù)所需的應(yīng)用可以確定針的尺寸。例如，配置為收集組織樣品的實(shí)施例可具有比僅僅用來(lái)流體收集的實(shí)施例更大的內(nèi)徑。必須指出，正如這里和所附權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一”和“該”包括多個(gè)所指對(duì)象，除非上下文另有明確指示。因此，例如提到“受體多肽(subject polypeptide)”包括多個(gè)此類多肽，提到“藥劑”包括提到一種或多種藥劑及本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的等同物
坐寸ο除非另外限定，這里所用的所有技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)均具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的相同的含義。在此提到的所有出版物，包括專利、專利申請(qǐng)和公開文本的全部?jī)?nèi)容均通過(guò)援引而并入本文中，以便公開并描述與所引用的公開文本有關(guān)的方法和/或材料。在此論述的公開文本僅僅提供在本申請(qǐng)?zhí)峤蝗罩暗墓_內(nèi)容。在此沒(méi)有什么被看做承認(rèn)本發(fā)明不能根據(jù)在先發(fā)明被賦予比這種公開更早的日期。此外，提供的
公開日可能不同于需要獨(dú)立證實(shí)的實(shí)際
公開日。雖然已經(jīng)參考特定實(shí)施例描述了當(dāng)前公開的裝置和方法，但是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以理解，在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可進(jìn)行各種變換和等同物替換。另外，可進(jìn)行多種改型以使特定的情形、材料、物質(zhì)成分、工藝、工序或者步驟適應(yīng)本發(fā)明的目標(biāo)、本質(zhì)和范圍。考慮在此公開的發(fā)明的說(shuō)明書和實(shí)際應(yīng)用，本發(fā)明的其它實(shí)施例對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。 意味著本說(shuō)明書和實(shí)施例被認(rèn)為是僅僅為示例性的。
權(quán)利要求
1.一種注射裝置，所述注射裝置被配置為向眼睛的角膜輸送滴眼液，包括: 底座，該底座被配置為接觸眼睛的一部分；和 針，該針被連接到該底座并且被配置為將滴眼液輸送到角膜。
2.如權(quán)利要求1所述的注射裝置，其中，該底座還包括至少一個(gè)被配置為接觸眼睛的定位構(gòu)件。
3.如權(quán)利要求2所述的注射裝置，其中，所述至少一個(gè)定位構(gòu)件包括多個(gè)各被配置為接觸眼睛的定位構(gòu)件。
4.如權(quán)利要求1所述的注射裝置，還包括被配置為由用戶握持以保持該底座與眼睛接觸的手柄。
5.如權(quán)利要求1所述的注射裝置，還包括連接到該底座的針保持構(gòu)件，其中，該針被設(shè)在該針保持構(gòu)件中，并且該針保持構(gòu)件被配置為相對(duì)于該底座平移或樞轉(zhuǎn)以將該針插入到角膜中。
6.如權(quán)利要求1所述的注射裝置，還包括設(shè)在該針上的穿刺限制元件，該穿刺限制元件被配置為調(diào)整該針在角膜內(nèi)的插入深度。
7.如權(quán)利要求1所述的注射裝置，還包括通過(guò)導(dǎo)管而流體連接到該針的容器，其中，該容器被配置為容納滴眼液以及將滴眼液通過(guò)該針輸送到角膜。
8.—種被配置為向眼睛的角膜輸送滴眼液的注射裝置，包括: 底座，該底座包括至少一個(gè)被配置為接觸眼睛的一部分的定位構(gòu)件； 針，該針被連接到該底 座并且被配置為插入到角膜中以將滴眼液輸送到角膜；和 連接到該底座的針保持構(gòu)件，其中，該針被設(shè)在該針保持構(gòu)件中，并且該針保持構(gòu)件被配置為使針相對(duì)于該底座平移以將該針插入到角膜中。
9.如權(quán)利要求8所述的注射裝置，其中，所述至少一個(gè)定位構(gòu)件包括多個(gè)各被配置為接觸眼睛的定位構(gòu)件。
10.如權(quán)利要求8所述的注射裝置，其中，所述至少一個(gè)定位構(gòu)件包括三個(gè)從該底座的底部延伸并且被配置為在角膜上方支撐底座的定位構(gòu)件，其中每個(gè)定位構(gòu)件被配置為接觸眼睛。
11.如權(quán)利要求10所述的注射裝置，其中，該針保持構(gòu)件在一點(diǎn)連接到該底座，該針保持構(gòu)件被配置為繞該點(diǎn)樞轉(zhuǎn)以將該針插入到角膜中。
12.如權(quán)利要求10所述的注射裝置，還包括形成在該底座內(nèi)并且被配置為容納滴眼液的空腔，其中，該針與該空腔處于流體連通以將滴眼液輸送到角膜。
13.如權(quán)利要求8所述的注射裝置，還包括設(shè)在該針上的穿刺限制元件，該穿刺限制元件被配置為調(diào)整該針在角膜內(nèi)的插入深度。
14.一種將滴眼液輸送到眼睛的角膜的方法，該方法包括: 將注射裝置的底座定位成與眼睛的一部分接觸； 將連接到該底座的針插入到角膜中；以及 將滴眼液通過(guò)該針的內(nèi)部輸送到角膜中。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，輸送還包括將抗生素或者消炎劑輸送到角膜。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，輸送還包括輸送包括核心蛋白聚糖或者轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的成分。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括使設(shè)在該針上的穿刺限制元件接觸角膜的表面以限制針在眼睛的基質(zhì)內(nèi)的插入深度。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，還包括: 使該針與角膜對(duì)齊，該針被設(shè)在針保持構(gòu)件內(nèi)；以及 通過(guò)繞該底座上的樞轉(zhuǎn)點(diǎn)轉(zhuǎn)動(dòng)該針保持構(gòu)件而將該針插入到角膜中。
19.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，輸送還包括通過(guò)導(dǎo)管從連接到該針的容器輸送滴眼液，滴眼液從該容器通過(guò)該導(dǎo)管流動(dòng)并流入到該針中。
20.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，定位還包括保持一連接到該底座的手柄，從而使得設(shè)在該底座的底 部的多個(gè)定位構(gòu)件接觸眼睛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用來(lái)將滴眼液輸送到眼睛角膜的注射裝置。該裝置可包括被配置為接觸眼睛的一部分的底座和連接到該底座的針，其中該針可將滴眼液輸送到角膜。
文檔編號(hào)A61M5/32GK103200983SQ201180038120
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2011年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者B·H·德伍爾森, D·哈里斯, M·盧特雷爾, G·卡皮奧 申請(qǐng)人:歐幾里得系統(tǒng)公司